Герцептин 150 мг №1 ліофілізат для концентрату для розчину для інфузій

По 150 мг ліофілізату для концентрату для розчину для інфузій у флаконі №1 у картонній коробці.

Ліофілізат для концентрату для розчину для інфузій по 150 мг або по 440 мг.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою ліофілізат від білого до блідо-жовтого кольору. Відновлений розчин – прозора або злегка опалесціююча рідина безбарвного або блідо-жовтого кольору. Розчинник являє собою прозору безбарвну або майже безбарвну рідину.

Механізм дії

Трастузумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне каппа-антитіло, класу IgG₁, отримане з клітин яєчників китайського хом'яка, яке містить мишачі гіперваріабельні ділянки варіабельної частини. Антитіло специфічно зв’язується з позаклітинним доменом рецептора 2 епідермального фактора росту людини (HER2).

Протоонкоген HER2 (або c-erbB2) кодує трансмембранний рецептороподібний одноланцюговий білок з молекулярною масою 185 кДа, що структурно подібний до рецептора епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 спостерігається в 15 – 20 % усіх випадків первинного раку молочної залози. Загальна частота HER2-позитивного метастатичного раку шлунка, що спостерігалася під час скринінгу для дослідження BO18255, становить 15% за результатами позитивних аналізів IHC3+ або IHC2+/FISH+ або 22,1% при використанні більш широкого визначення, згідно з яким позитивних результатів IHC3+ або FISH+ достатньо для визначення позитивного статусу HER2. Ампліфікація гена HER2 призводить до зростання експресії білка HER2 на поверхні цих клітин пухлини, що в свою чергу викликає потужну активацію рецептора HER2.

Дослідження за участю пацієнток з раком молочної залози показали, що у хворих з пухлинною гіперекспресією HER2 тривалість виживання без ознак захворювання менша, ніж у хворих без пухлинної гіперекспресії HER2.

Дослідження на тваринах та дослідах в умовах in vitro показали, що трастузумаб інгібує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2. Трастузумаб є медіатором антитілозалежної клітинної цитотоксичності. In vіtro антитілозалежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2.

Фармакокінетику трастузумабу оцінювали у ході фармакокінетичного популяційного аналізу моделі з використанням об’єднаних даних 1582 пацієнтів, які отримували Герцептин^® внутрішньовенно (18 досліджень І, ІІ та ІІІ фази). Профіль «концентрація-час» трастузумабу характеризувався двокомпонентною моделлю з паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центрального компартмента. Через нелінійний характер виведення загальний кліренс збільшується зі зменшенням концентрації. Лінійний кліренс становив 0,127 л/добу при раку молочної залози (метастатичний рак молочної залози/рак молочної залози на ранніх стадіях) і 0,176 л/добу при метастатичному раку шлунка. Максимальна швидкість виведення (V_max) при нелінійному виведенні становила 8,81 мг/добу, а константа Міхаеліса-Ментен (Km) дорівнювала 8,92 мг/л. Об’єм центрального компартмента – 2,62 л для пацієнтів з раком молочної залози та 3,63 л для пацієнтів з метастатичним раком шлунка.

У таблицях 1 і 2 наведено прогнозовані у популяції ФК експозиції (із зазначенням від 5-го до

95-го перцентилів) та значення ФК параметрів при клінічно значущих концентраціях препарату (C_max та C_min) для пацієнтів з раком молочної залози та метастатичним раком шлунка, які отримували лікування за схваленими схемами 1 раз на тиждень та 1 раз на 3 тижні.

Таблиця 1

Прогнозовані у популяції значення ФК експозиції у циклі 1 (з медіаною 5 – 95 перцентилів) для внутрішньовенних схем лікування пацієнтів з раком молочної залози та метастатичним раком шлунка

Таблиця 2

Прогнозовані у популяції значення ФК експозиції у рівноважному стані (з медіаною 5 – 95 перцентилів) для внутрішньовенних схем лікування пацієнтів з раком молочної залози та метастатичним раком шлунка

Виведення

Період виведення трастузумабу оцінювали після внутрішньовенного та підшкірного введення, використовуючи відповідні популяційні ФК моделі. Результати цих досліджень демонструють, що принаймні у 95% пацієнтів через 7 місяців після отримання останньої дози концентрація трастузумабу у сироватці крові становила <1 мкг/мл (приблизно 3% від прогнозованої у популяції C_min,ss, або близько 97% вимивання).

Вивільнені антигени у кровотоці

Рак молочної залози: вимірювані концентрації циркулюючого позаклітинного домену рецепторів HER2 (вивільненого антигену) спостерігаються у сироватці крові 64% пацієнтів з раком молочної залози та гіперекспресією HER2 (до 1880 нг/мл; медіана значення – 11 нг/мл). Більш вірогідно, що мінімальна концентрація трастузумабу менша у пацієнтів з більш високим вихідним рівнем вивільнених антигенів. При щотижневому введенні препарату у більшості пацієнтів з підвищеними рівнями вивільнених антигенів цільова сироваткова концентрація трастузумабу досягала до тижня 6. Не спостерігалося значущого взаємозв’язку між вихідним рівнем вивільненого антигену та клінічною відповіддю на лікування.

Дані щодо рівнів вивільненого антигену у пацієнтів з раком шлунка або гастроезофагеального з'єднання відсутні.

Особливі групи пацієнтів

Детальні дослідження фармакокінетики не проводилися за участю пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що порушення функції нирок не впливає на розподіл трастузумабу.

Такі фактори, як вік пацієнта та рівень креатиніну у сироватці крові, не впливали на фармакологічний розподіл трастузумабу.

Інші антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C03.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємодії

Спеціальні дослідження взаємодій препарату Герцептин^® з іншими лікарськими засобами у людини не проводилися. Клінічно значущих взаємодій із лікарськими засобами, що застосовувалися у клінічних умовах одночасно з препаратом Герцептин^®, не спостерігалося.

У дослідженнях, в яких Герцептин^® застосовували у терапевтичних дозах у комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом, змін у фармакокінетиці цих препаратів або трастузумабу не відзначалося.

Концентрації паклітакселу та доксорубіцину (а також їх основних метаболітів 6-α-гідроксил-паклітакселу [POH] та доксорубіцинолу [DOL]) у присутності трастузумабу залишалися незміненими. Однак трастузумаб може підвищувати загальну експозицію одного метаболіту доксорубіцину – 7-дезокси-13-дигідро-доксорубіцинону (D7D). Біодоступність D7D та клінічний вплив підвищеного рівня цього метаболіту невідомі. Зміни концентрації трастузумабу у присутності паклітакселу та доксорубіцину не спостерігалися.

Результати піддослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами, в якому оцінювали фармакокінетику капецитабіну та цисплатину при застосуванні з трастузумабом або без, свідчать про те, що експозиція біологічно активних метаболітів (наприклад 5-ФУ) капецитабіну не змінювалася при супутньому застосуванні цисплатину або цисплатину у комбінації з трастузумабом. Однак при застосуванні у комбінації з трастузумабом було відзначено вищі концентрації капецитабіну та більш тривалий період його напіввиведення. Дані також свідчать, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при супутньому застосуванні капецитабіну або капецитабіну із трастузумабом.

діюча речовина: trastuzumab;

1 однодозовий флакон з ліофілізатом містить трастузумабу 150 мг; 1 багатодозовий флакон з ліофілізатом містить трастузумабу 440 мг;

1 мл приготовленого (відновленого) розчину містить трастузумабу 21 мг;

допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлориду моногідрат, L-гістидин, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20.

розчинник: бактеріостатична вода для ін´єкцій 20 мл, що містить 1,1% бензилового спирту та воду для ін´єкцій.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилися. Невідомо, чи впливає препарат Герцептин^® на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. З огляду на фармакологічну активність та побічні реакції, зареєстровані на сьогодні, це малоймовірно.

Пацієнтам, у яких розвинулись інфузійні реакції, слід порадити не сідати за кермо та не працювати з іншими механізмами, поки симптоми остаточно не минуть.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Герцептин^® і протягом 7 місяців після закінчення лікування цим препаратом (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вагітність

Герцептин^® не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки потенційні переваги терапії для вагітної не перевищують можливого ризику для плода.

В період післяреєстраційного застосування препарату Герцептин^® були зареєстровані випадки порушення розвитку нирок плода (наприклад гіпоплазія нирок) та/або їх функцій, що супроводжувалися олігогідрамніоном та іноді асоціювалися з летальною гіпоплазією легень плода, якщо жінка одержувала препарат Герцептин^® в період вагітності.

Жінок, які завагітніли, слід проінформувати про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна отримує лікування препаратом Герцептин^® або якщо пацієнтка вагітніє під час лікування препаратом Герцептин^® або протягом 7 місяців після застосування останньої дози препарату, показаний ретельний багатопрофільний медичний моніторинг.

Невідомо, чи може препарат Герцептин^® вплинути на репродуктивність при застосуванні вагітним.

Годування груддю

У дослідженні на лактуючих яванських макаках при застосуванні препарату Герцептин^® у дозах, які до 25 разів перевищували тижневу підтримувальну дозу для людини (2 мг/кг маси тіла), було продемонстровано, що трастузумаб секретується в молоко. Наявність трастузумабу в сироватці крові новонароджених мавп не асоціювалася з будь-яким негативним впливом на їх ріст чи розвиток від народження до віку 1 місяць. Невідомо, чи потрапляє трастузумаб у грудне молоко людини. Однак оскільки ІgG людини секретуються в грудне молоко, а можлива шкідлива дія на дитину невідома, під час лікування препаратом Герцептин^® не можна годувати груддю.

Фертильність

Було проведено дослідження впливу на репродуктивність у яванських макак при застосуванні препарату Герцептин^® у дозах, які до 25 разів перевищували тижневу підтримувальну дозу для людини (2 мг/кг маси тіла). Спостерігалася трансплацентарна передача трастузумабу протягом раннього (20 – 50 дні гестації) і пізнього (120 – 150 дні гестації) періоду розвитку плода. Однак не спостерігалося ознак шкоди для плода або ознак порушення фертильності.

Безпека і ефективність застосування препарату Герцептин^® дітям та підліткам (віком < 18 років) не вивчалися.

Рак молочної залози

Перед початком застосування препарату Герцептин^® необхідно довести наявність у пацієнтів гіперекспресії HER2 у тканині пухлини – або за допомогою імуногістохімічного аналізу (забарвлення має оцінюватися на 3+), або за допомогою методів молекулярної біології (виявлення ампліфікації гена HER2 за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ [FISH] або хромогенної гібридизації in situ [CISH]).

Метастазуючий рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

• у вигляді монотерапії, якщо пацієнти вже одержали одну або кілька схем хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання;
• у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, якщо пацієнти ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання;
• у комбінації з інгібітором ароматази пацієнтам у постменопаузі з метастатичним раком молочної залози з гормонпозитивним рецепторним статусом, які ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання.

Відсутні дані щодо пацієнтів з раком молочної залози, які отримували ад´ювантну терапію препаратом Герцептин^® на ранній стадії захворювання.

Рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 (ранні стадії):

• після проведення хірургічного втручання; завершення хіміотерапії (неоад´ювантної чи ад´ювантної) та, якщо це може бути застосовано, променевої терапії;
• у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад´ювантної хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом;
• у комбінації з ад´ювантною хіміотерапією, до складу якої входить доцетаксел і карбоплатин;
• у комбінації із неоад´ювантною хіміотерапію із подальшим застосуванням препарату Герцептин^® як ад´ювантної терапії для лікування місцевопоширеного (в тому числі запального) раку молочної залози або пухлин, діаметр яких >2 см.

Метастатичний рак шлунка або рак гастроезофагеального з'єднання

Препарат Герцептин^® у комбінації з капецитабіном чи внутрішньовенним 5-фторурацилом і цисплатином показаний для лікування пацієнтів з HER2-позитивною метастатичною аденокарциномою шлунка чи гастроезофагеального з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання. Препарат Герцептин^® слід застосовувати лише пацієнтам з метастатичним раком шлунка із пухлинною гіперекспресією HER2, тобто із рівнем експресії 2+, визначеним за методом імуногістохімічного аналізу (ІГХ), та позитивним результатом аналізу за методом FISH або за методом гібридизації зі сріблом in situ (SISH), або з рівнем експресії 3+ за результатами валідованого ІГХ-аналізу.

Встановлена гіперчутливість до трастузумабу, білків клітин яєчників китайського хом'яка або будь-яких інших компонентів препарату чи розчинника.

Не можна одночасно застосовувати Герцептин^® і антрацикліни для лікування метастатичного раку молочної залози або як ад´ювантну терапію. У схемі неоад’ювантного лікування одночасне застосування препарату Герцептин^® і антрациклінів слід проводити з обережністю і тільки пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію

Задишка у спокої, зумовлена метастазами в легенях або супутніми захворюваннями.

Лікування препаратом Герцептин має починатися під наглядом лікаря з досвідом лікування онкологічних хворих.

Тестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин є обов'язковим (див. розділ «Показання»).

Препарат Герцептин слід вводити тільки внутрішньовенно крапельно. Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна!

Щоб уникнути помилок при застосуванні препарату, важливо перевірити етикетки флаконів, щоб переконатися, що готується і вводиться Герцептин(трастузумаб), а не Кадсила (трастузумаба емтанзин).

Нижче наведено початкові та підтримуючі дози, рекомендовані при монотерапії та застосуванні препарату в комбінації з хіміотерапією.

Метастатичний рак молочної залози – однотижнева схема

Монотерапія

Навантажувальна доза: 4 мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії.

Підтримуючі дози: 2 мг/кг маси тіла на тиждень. Якщо навантажувальна доза переносилася добре, то препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Комбінована терапія з паклітакселом або доцетакселом

У разі комбінованої терапії препарат Герцептин вводять у тих же дозах, що й при монотерапії. Паклітаксел або доцетаксел вводять наступного дня після першої інфузії препарату Герцептин. У подальшому паклітаксел або доцетаксел можна вводити з 3-тижневими інтервалами відразу після введення підтримуючої дози препарату Герцептин. інструкції з медичного застосування цих лікарських засобів.

Застосування у поєднанні з інгібіторами ароматази

У разі комбінованої терапії препарат Герцептин вводять у тих же дозах, що і при монотерапії. вказані в його інструкції з медичного застосування. Якщо пацієнтка отримує тамоксифен, його прийом слід припинити не менше ніж за день до початку комбінованої терапії.

Метастатичний рак молочної залози – застосування один раз на 3 тижні

В якості альтернативи щотижневому застосуванню при монотерапії, а також при комбінації препарату Герцептин з паклітакселом, доцетакселом або інгібітором ароматази рекомендується введення препарату 1 раз на 3 тижні.

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла, через 3 тижні ввести препарат у дозі 6 мг/кг маси тіла; далі підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла кожні 3 тижні. Препарат вводять у вигляді інфузії протягом 90 хвилин. Якщо навантажувальна доза добре переносилася, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Ранні стадії раку молочної залози

При нижченаведених схемах препарат Герцептин застосовують до виникнення рецидиву хвороби або протягом 52 тижнів.

Тижневий вступ

При щотижневому застосуванні вихідна доза становить 4 мг/кг маси тіла; надалі вводять по 2 мг/кг маси тіла щотижня.

Застосування 1 раз на 3 тижні

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла.

Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла; Першу підтримуючу дозу вводять через 3 тижні після початкової дози.

Якщо препарат Герцептин після комбінації з хіміотерапією продовжують застосовувати як монотерапію, препарат вводять по 6 мг/кг маси тіла з 3-тижневими інтервалами.

Метастатичний рак шлунка або рак гастроезофагеальної сполуки – застосування один раз на 3 тижні.

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси тіла; Через 3 тижні препарат вводять у дозі 6 мг/кг маси тіла.

Підтримуюча доза: 6 мг/кг маси тіла, повторюючи введення препарату з 3-тижневими інтервалами. Препарат вводять у вигляді інфузії протягом 90 хвилин. Якщо навантажувальна доза добре переносилася, підтримуючу дозу можна вводити 30-хвилинної інфузії.

Тривалість лікування

Пацієнтам з метастатичним раком молочної залози, пацієнтам з метастатичним раком шлунка або раком гастроезофагеальної сполуки слід отримувати лікування препаратом Герцептин до прогресування захворювання або виникнення некерованої токсичності. У пацієнток із ранніми стадіями раку молочної залози тривалість лікування повинна становити 1 рік або до рецидиву захворювання, або до виникнення некерованої токсичності, залежно від того, що станеться раніше. Лікування ранніх стадій раку молочної залози не рекомендується проводити більше 1 року.

Пропущені дози

Якщо пропуск у плановому введенні трастузумабу становив 7 днів або менше, необхідно якнайшвидше (не чекаючи наступного планового циклу) ввести препарат у стандартній підтримуючій дозі (тижнева схема дозування: 2 мг/кг маси тіла 1 раз на тиждень; 3- тижнева схема дозування: 6 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні). Наступні підтримуючі дози Герцептину слід вводити відповідно до встановленого графіка введення щотижня або кожні 3 тижні.

Якщо перерва у введенні препарату склала більше 7 днів, необхідно знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії (тижнева схема дозування: 4 мг/кг маси тіла 1 раз на тиждень; 3-тижнева схема дозування: 8 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні) якнайшвидше. Наступні підтримуючі дози препарату Герцептин (2 мг/кг маси тіла при щотижневому застосуванні, 6 мг/кг маси тіла при введенні 1 раз на 3 тижні) слід вводити на 7 або 21 день пізніше відповідно до встановленого графіка щотижня чи кожні 3 тижні.

Корекція дози

При виникненні інфузійної реакції (ІР) слід зменшити швидкість інфузії препарату Герцептин для внутрішньовенного введення або припинити інфузію і спостерігати за станом пацієнта до зникнення всіх симптомів, які спостерігалися (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях дозу препарату Герцептин не знижували. У період виникнення оборотної мієлосупресії, викликаної хіміотерапією, хворі можуть продовжувати лікування препаратом Герцептин за умови уважного контролю над ускладненнями, що виникли внаслідок нейтропенії. При цьому слід дотримуватись особливих вказівок щодо зменшення дози або відстрочення хіміотерапії.

Якщо фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) знижується на 10 або більше відсоткових пунктів від первісного значення або знижується до менше 50%, терапію препаратом Герцептин слід тимчасово припинити і провести повторне дослідження ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо ФВЛЗ за цей час не покращується або ще погіршується або якщо розвивається симптоматична серцева недостатність (ЗСН), слід ретельно обміркувати питання про припинення лікування препаратом Герцептин, якщо тільки користь від його застосування для конкретного пацієнта не перевищує ризику. Таких пацієнтів слід направити на обстеження до кардіолога та продовжувати моніторинг.

Особливості щодо застосування

Набільш серйозні та/або часто помічені побічні реакції в період лікування препаратом Герцептин^® – це кардіотоксичність, інфузійні реакції, гематотоксичність (особливо нейтропенія), інфекції та побічні реакції з боку легень.

Серцева недостатність класу II–IV за NYHA – це побічна реакція, що часто виникає на фоні застосування препарату Герцептин^® і в деяких випадках може призводити до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

За оцінками, у 49–54 % (метастазуючий рак молочної залози) та 18–54% (рак молочної залози на ранніх стадіях) пацієнтів виникають інфузійні реакції будь-якого типу при застосуванні препарату Герцептин^®. Однак більшість цих інфузійних побічних реакцій є легкого або середнього ступеня тяжкості (за шкалою загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку [NCI-CTC]) та виникають переважно на початку лікування, зокрема під час перших трьох інфузій, при подальшому застосуванні їх частота зменшується. До таких реакцій належать озноб, лихоманка, нудота, кропив’янка, висипання, задишка, бронхоспазм, тахікардія та артеріальна гіпотензія (див. розділ «Особливості застосування»).

Серйозні анафілактичні реакції, що вимагають негайного додаткового втручання, виникають дуже рідко і зазвичай під час першої чи другої інфузії препарату Герцептин^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Лейкопенія, фебрильна нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія спостерігаються дуже часто. До частих побічних реакцій належить нейтропенія. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома.

Серйозні побічні реакції з боку легенів в період лікування препаратом Герцептин^® виникають рідко, але інколи мають летальний наслідок. До цих явищ належать легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легенів та дихальна недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Для опису частоти побічних реакцій використовуються категорії відповідно до термінології MedDRA: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥ 1/100 до < 1/10), непоширені (≥1/1000 до < 1/100), рідко поширені (≥1/10000 до < 1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними).

Нижче зазначено небажані ефекти та побічні явища, про які повідомлялося при внутрішньовенному застосуванні препарату Герцептин^® як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією в базових клінічних дослідженнях та під час післяреєстраційного спостереження.

Наведена інформація щодо частоти відображає максимальний відсоток небажаних ефектів, які спостерігатися в базових клінічних дослідженнях.

Інфекції та інвазії: дуже поширені – інфекція (24 %), назофарингіт (17%); поширені – цистит, оперізуючий лишай, грип, фарингіт, шкірні інфекції, синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, бешиха, запалення підшкірної клітковини, інфекції сечовидільних шляхів, сепсис, нейтропенічний сепсис; частота невідома – менінгіт, бронхіт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточненої етіології (в тому числі кісти та поліпи): частота невідома – прогресуюча злоякісна неоплазія, прогресуюча неоплазія.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені – нейтропенія (47 %), анемія (28 %), *фебрильна нейтропенія (23 %), тромбоцитопенія (16 %), лейкопенія (15 %); частота невідома – гіпопротромбінемія, лейкемія, імунна тромбоцитопенія.

У рідкісних випадках під час постмаркетингового застосування препарату спостерігалася імунна тромбоцитопенія тяжкого ступеня з кровотечею, яка може виникнути протягом кількох годин після інфузії.

З боку імунної системи: поширені – гіперчутливість; частота невідома – анафілактичні реакції, анафілактичний шок.

З боку обміну речовин та харчування: дуже поширені – анорексія (46 %), втрата маси тіла (23 %), знижений апетит (20 %), збільшення маси тіла (15 %); частота невідома – гіперкаліємія.

Психічні розлади: дуже поширені – безсоння (11%); поширені – депресія, тривожність, порушення мислення; частота невідома – млявість, паранеопластична мозочкова дегенерація.

З боку нервової системи: дуже поширені – парестезія (50 %), головний біль (25 %), запаморочення (21 %), дисгевзія (19 %), гіпестезія (11 %), ^$тремор; поширені – порушення смакових відчуттів, підвищений тонус м’язів, периферична нейропатія, запаморочення, сонливість, атаксія; рідко поширені – парез; частота невідома – набряк мозку, млявість, кома, церебрально-васкулярні порушення.

З боку органів зору: дуже поширені – кон’юнктивіт (38 %), посилене сльозовиділення (21 %); поширені – сухість очей; частота невідома – набряк диска зорового нерва, крововиливи у сітківку, мадароз.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: непоширені – глухота.

Кардіальні порушення*: дуже поширені – зниження фракції викиду (11 %), ^$тріпотіння передсердь, ^$нерегулярне серцебиття, ^$відчуття серцебиття; поширені – ^$надшлуночкова тахіаритмія, застійна серцева недостатність, кардіоміопатія; непоширені – перикардіальний випіт; частота невідома – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм галопу, тахікардія.

Судинні розлади: дуже поширені – припливи крові (17 %), лімфедема (11 %); поширені – ^$артеріальна гіпотензія, ^$артеріальна гіпертензія, вазодилатація.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – носова кровотеча (18 %), ринорея (18 %), кашель (16 %), ротоглотковий біль (15 %), задишка (14 %), ^$свистяче дихання; поширені – бронхіальна астма, розлади з боку легень, плевральний випіт, пневмонія; непоширені – пневмоніт; частота невідома – інтерстиційна хвороба легень, в тому числі легеневі інфільтрати, фіброз легень, дихальна недостатність, зупинка дихання, гострий набряк легень, гострий респіраторний дистрес, бронхоспазм, набряк гортані, ортопное, задишка при навантаженні, гикавка, гострий респіраторний дистрес-синдром, респіраторний дистрес-синдром, зниження насиченості киснем, гіпоксія, дихання Чейна – Стокса.

Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені – нудота (78 %), діарея (50 %), блювання (50 %), стоматит (40 %), запор (27 %), біль у животі (20 %), диспепсія (14 %), ^$набряк губи; поширені – сухість у роті, геморой; непоширені – панкреатит; частота невідома – гастрит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: поширені – гепатоцелюлярні порушення, гепатит, чутливість печінки при пальпації; рідко поширені – жовтяниця; частота невідома – печінкова недостатність.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – алопеція (94 %), долонно-підошовна дизестезія (26 %), висипання (24 %), еритема (23 %), порушення з боку нігтів (17 %), токсичний вплив на нігті (11 %), ^$набряк обличчя; поширені – акне, дерматит, сухість шкіри, підшкірні крововиливи, гіпергідроз, макулопапульозний висип, свербіж, ламкість нігтьових пластинок (оніхоклазія); непоширені – кропив’янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк, оніхорексіс, синдром Стівенса – Джонсона.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – міалгія (35 %), артралгія (28 %), ^$ригідність м’язів; поширені – артрит, біль у спині, біль у кістках, спазми м'язів, біль у шиї, біль у кінцівках, кістково-м’язовий біль.

З боку нирок та сечовидільної системи: поширені – порушення з боку нирок; частота невідома – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність, дизурія.

З боку репродуктивної системи та молочної залози: поширені – мастит, мастодинія.

Загальні розлади та розлади в місці введення: дуже поширені – інфузійні реакції (74 %), втомлюваність (53 %), астенія (51 %), грипоподібні симптоми (23 %), запалення слизових оболонок (23 %), периферичний набряк (17 %), озноб (15 %), біль (12 %), лихоманка (12 %) біль у грудній клітці (11 %); поширені – набряк, нездужання.

^$ Зазначена частота є сумою частоти декількох термінів. Дані щодо відсотка окремих небажаних явищ відсутні.

Імуногенність

В дослідженні неоад’ювантної/ад’ювантної терапії (BO22227) антитіла до трастузумабу були виявлені у 10,1 % (30/296) пацієнтів із середнім періодом спостереження більше 70 місяців (антитіла, індуковані лікуванням, а також антитіла, які виникали у вищих титрах у результаті лікування). Нейтралізуючі антитіла були виявлені у зразках, взятих після вихідного рівня, у 2 із 30 пацієнтів, які отримували Герцептин^®. Клінічна значущість утворення цих антитіл невідома. Однак негативного впливу цих антитіл проти трастузумабу на фармакокінетику, ефективність (визначену повною патологічною відповіддю [pCR]) та безпеку (визначена за частотою інфузійних реакцій) трастузумабу немає.

*Довготривале кардіологічне спостереження при ранніх стадіях раку молочної залози

Після медіани спостереження 8 років частота хронічної серцевої недостатності тяжкого ступеня (ІІІ та IV класу за класифікацією NYHA) після 1 року лікування препаратом Герцептин^® у ході дослідження BO16348 становила 0,8%, а частота симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка легкого ступеня становила 4,6%.

Оборотність хронічної серцевої недостатності тяжкого ступеня (що визначалася як результат щонайменше двох послідовних вимірювань ФВЛШ на рівні ≥50% після виникнення кардіальної дисфункції) спостерігалася у 71,4% пацієнтів з ХСН. Зворотність симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка легкого ступеня була продемонстрована у 79,5% пацієнтів з даною патологією. Приблизно 17% явищ, пов’язаних із серцевою недостатністю, виникали після завершення лікування препаратом Герцептин^®.

В ході аналізу сукупних даних двох досліджень NSAPB B-31 і NCCTG N9831 з медіаною спостереження 8,1 року частота виникнення серцевої дисфункції, що визначалася за ФВЛШ, у групі AC→PH (доксорубіцин плюс циклофосфамід з подальшим застосуванням паклітакселу з трастузумабом) залишалася незміненою у порівнянні з аналізом, проведеним при медіані спостереження 2,0 року у групі AC→PH: зниження ФВЛШ на ≥10% до рівня нижче 50% спостерігалося у 18,5% AC→PH пацієнтів. Про оборотність дисфункції лівого шлуночка повідомляли у 64,5% пацієнтів групи AC→PH, які мали симптоматичну ХСН та не мали симптомів під час останнього спостереження, та у 90,3% пацієнтів, у яких спостерігалося повне або часткове відновлення ФВЛШ.

У клінічних дослідженнях випадків передозування препарату не було. Одноразові дози більше 10 мг/кг маси тіла не вивчалися.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Препарат Герцептин^® не сумісний з 5 % розчином глюкози через можливу агрегацію білка.

Препарат Герцептин^® не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими препаратами.

Розчин препарату Герцептин^® сумісний з полівінілхлоридними, поліетиленовими та поліпропіленовими інфузійними пакетами.

Герцептин 150 мг №1 ліофілізат для концентрату для розчину для інфузій відноситься до групи антинеопластичних засобів з імуномодулюючими властивостями. Цей медикамент зараховується до моноклональних антитіл.