Герцептин 150 мг №1 лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий

По 150 мг лиофилизата для концентрата для раствора для инфузий во флаконе №1 в картонной коробке.

Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий по 150 мг или по 440 мг.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой лиофилизат от белого до бледно-желтого цвета. Восстановленный раствор – прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость бесцветного или бледно-желтого цвета. Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную или почти бесцветную жидкость.

Механизм действия

Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное каппа-антитело, класса IgG ₁ , полученное из клеток яичников китайского хомяка, содержащее мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора эпидермального 2 фактора роста человека (HER2).

Протоонкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок с молекулярной массой 185 кДа, что структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперекспрессия HER2 наблюдается в 15-20% всех случаев первичного рака молочной железы. Общая частота HER2-положительного метастатического рака желудка, наблюдавшаяся во время скрининга для исследования BO18255, составляет 15% по результатам положительных анализов IHC3+ или IHC2+/FISH+ или 22,1% при использовании более широкого определения, согласно которому положительных результатов IHC3+ или FISH для определения положительного статуса HER2 Амплификация гена HER2 приводит к росту экспрессии белка HER2 на поверхности этих клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает мощную активацию рецептора HER2.

Исследования с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживания без признаков заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2.

Исследования на животных и опытах in vitro показали, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба предпочтительно направлена ​​на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе фармакокинетического популяционного анализа модели с использованием объединенных данных 1582 пациентов, получавших Герцептин внутривенно (18 исследований I, II и III фазы). Профиль «концентрация-время» трастузумаба характеризовался двухкомпонентной моделью с параллельным линейным и нелинейным выводом из центрального компартмента. Из-за нелинейного характера выведения общий клиренс увеличивается с уменьшением концентрации. Линейный клиренс составлял 0,127 л/сут при раке молочной железы (метастатический рак молочной железы/рак молочной железы на ранних стадиях) и 0,176 л/сут при метастатическом раке желудка. Максимальная скорость вывода (V _max) при нелинейном выводе составляла 8,81 мг/сут, а константа Михаэлиса-Ментен (Km) равнялась 8,92 мг/л. Объем центрального компартмента – 2,62 л для пациентов с раком молочной железы и 3,63 л для пациентов с метастатическим раком желудка.

В таблицах 1 и 2 приведены прогнозируемые в популяции ФК экспозиции (с указанием от 5 до

95 перцентилов) и значение ФК параметров при клинически значимых концентрациях препарата (C _max и C _min ) для пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка, получавших лечение по одобренным схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недели.

Таблица 1

Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в цикле 1 (с медианой 5 – 95 перцентилов) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Таблица 2

Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в равновесном состоянии (с медианой 5 – 95 перцентилов) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Вывод

Период выведения трастузумаба оценивали после внутривенного и подкожного введения, используя соответствующие популяционные модели ФК. Результаты этих исследований показывают, что по крайней мере у 95% пациентов через 7 месяцев после получения последней дозы концентрация трастузумаба в сыворотке крови составляла <1 мкг/мл (около 3% прогнозируемой в популяции C _min ,ss, или около 97% вымывания).

Высвобожденные антигены в кровотоке

Рак молочной железы: измеренные концентрации циркулирующего внеклеточного домена рецепторов HER2 (высвобожденного антигена) наблюдаются в сыворотке крови 64% пациентов с раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2 (до 1880 нг/мл; медиана значение – 11 нг/мл). Более вероятно, что минимальная концентрация трастузумаба меньше у пациентов с более высоким исходным уровнем освобожденных антигенов. При еженедельном введении препарата у большинства пациентов с повышенными уровнями высвобожденных антигенов целевая сывороточная концентрация трастузумаба достигала недели 6. Не наблюдалось значимой взаимосвязи между исходным уровнем высвобожденного антигена и клиническим ответом на лечение.

Данные относительно уровня высвобожденного антигена у пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения отсутствуют.

Особые группы пациентов

Подробные исследования фармакокинетики не проводились с участием пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек или печени. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что нарушение функции почек не влияет на распределение трастузумаба.

Такие факторы как возраст пациента и уровень креатинина в сыворотке крови не влияли на фармакологическое распределение трастузумаба.

Остальные антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код ATX L01X C03.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Специальные исследования взаимодействий препарата Герцептин с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, применявшимися в клинических условиях одновременно с препаратом Герцептин  не наблюдалось.

В исследованиях, в которых Герцептин  применяли в терапевтических дозах в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, изменений в фармакокинетике этих препаратов или трастузумаба не отмечалось.

Концентрации паклитаксела и доксорубицина (а также их основных метаболитов 6-α-гидрокси-паклитаксела [POH] и доксорубицинола [DOL]) в присутствии трастузумаба оставались неизменными. Однако трастузумаб может повышать общую экспозицию одного метаболита доксорубицина – 7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинона (D7D). Биодоступность D7D и клиническое влияние повышенного уровня этого метаболита неизвестны. Изменения концентрации трастузумаба в присутствии паклитаксела и доксорубицина не наблюдались.

Результаты исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами, в котором оценивали фармакокинетику капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без, свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например 5-ФУ) капецитабина не изменялась при сопутствующем применении цисплатина. . Однако при применении в комбинации с трастузумабом были отмечены более высокие концентрации капецитабина и более длительный период полувыведения. Данные также свидетельствуют о том, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при сопутствующем применении капецитабина или капецитабина с трастузумабом.

Препарат Герцептин не совместим с 5% раствором глюкозы из-за возможной агрегации белка.

Препарат Герцептин нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Герцептин совместим с поливинилхлоридными, полиэтиленовыми и полипропиленовыми инфузионными пакетами.

действующее вещество: trastuzumab;

1 однодозовый флакон с лиофилизатором содержит трастузумабу 150 мг; 1 многодозовый флакон с лиофилизатором содержит трастузумабу 440 мг;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит трастузумаба 21 мг;

другие составляющие: L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.

растворитель : бактериостатическая вода для инъекций 20 мл, содержащая 1,1% бензилового спирта и воду для инъекций.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились. Неизвестно, влияет ли препарат Герцептин  на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Учитывая фармакологическую активность и побочные реакции, зарегистрированные сегодня, это маловероятно.

Пациентам, у которых развились инфузионные реакции, следует посоветовать не садиться за руль и не работать с другими механизмами, пока симптомы окончательно не пройдут.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Герцептин®и в течение 7 месяцев после окончания лечения этим препаратом (см. раздел «фармакокинетика»).

Беременность

Герцептин® не следует применять во время беременности, если только потенциальные преимущества терапии для беременной не превышают возможного риска для плода.

В период послерегистрационного применения препарата Герцептин®были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода(например гипоплазия почек)и/или их функций, сопровождавшиеся олігогідрамніоном и иногда ассоциировались с летальным гипоплазией легких плода, если женщина получала препарат Герцептин® в период беременности.

Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает лечение препаратом Герцептин® или если пациентка беременеет во время лечения препаратом Герцептин® или в течение 7 месяцев после применения последней дозы препарата, показан тщательный многопрофильный медицинский мониторинг.

Неизвестно, может ли препарат Герцептин® повлиять на репродуктивность при применении беременным.

Кормление грудью

В исследованиях на лактирующих яванских макаках при применении препаратуГерцептин® в дозах, которые в 25 раз превышали недельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела), было показано, что трастузумаб секретируется в молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке крови новорожденных обезьян не ассоциировалось с каким-либо негативным влиянием на их рост или развитие от рождения до возраста 1 месяц. Неизвестно, попадает ли трастузумаб в грудное молоко человека. Однако поскольку ІgG человека секретируются в грудное молоко, а возможное вредное действие на ребенка неизвестно, во время лечения препаратом Герцептин®нельзя кормить грудью.

Фертильность

Было проведено исследование влияния нарепродуктивність в яванских макак при применении препаратуГерцептин® в дозах, которые в 25 раз превышали недельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела). Наблюдалась трансплацентарна передача трастузумабу течение раннего (20 – 50 дни гестации) и позднего (120 – 150 дни гестации) периода развития плода. Однако не наблюдалось признаков вреда для плода или признаков нарушения фертильности.

Безопасность и эффективность применения препарата Герцептин детям и подросткам (возрастом < 18 лет) не изучались.

Рак молочной железы

Перед началом применения препарата Герцептин необходимо доказать наличие у пациентов гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли – либо с помощью иммуногистохимического анализа (окраска должна оцениваться на 3+), либо с помощью методов молекулярной биологии (обнаружение амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in ] или хромогенной гибридизации in situ [CISH]).

Метастазирующий рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 :

• в виде монотерапии, если пациенты уже получили одну или несколько схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, если пациенты еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы пациентам в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонположительным рецепторным статусом, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания.

Отсутствуют данные о пациентах с раком молочной железы, получавших адъювантную терапию препаратом Герцептин на ранней стадии заболевания.

Рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (ранние стадии) :

• после проведения хирургического вмешательства; завершение химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и, если это применимо, лучевой терапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, в состав которой входит доцетаксел и карбоплатин;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герцептин как адъювантной терапии для лечения местнораспространенного (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей, диаметр которых >2 см.

Метастатический рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения

Препарат Герцептин в комбинации с капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-положительной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Препарат Герцептин ^® следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2 , т.е. или с уровнем экспрессии 3+ по результатам валидированного ИГХ-анализа.

Установлена гиперчувствительность к трастузумабу, белкам клеток яичников китайского хомяка или любых других компонентов препарата или растворителя.

Нельзя одновременно применять Герцептин®и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы или как адювантную терапию. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение препарата Герцептин®и антрациклинов следует проводить с осторожностью и только пациентам, которые ранее не получали химиотерапию

Одышка в покое, обусловленная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями.

Несовместимость.

Препарат Герцептин®не совместим с 5% раствором глюкозы из-за возможной агрегации белка.

Препарат Герцептин®нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Герцептин®совместим с поливинилхлоридными, полиэтиленовыми и полипропиленовыми инфузионными пакетами.

Лечение препаратом Герцептин должно начинаться под наблюдением врача с опытом лечения онкологических больных.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин является обязательным (см. раздел «Показания»).

Препарат Герцептин следует вводить только внутривенно капельно. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Во избежание ошибок при применении препарата важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится Герцептин (трастузумаб), а не Кадсила (трастузумаба эмтанзин).

Ниже приведены начальные и поддерживающие дозы, рекомендованные при монотерапии и применении препарата в комбинации с химиотерапией.

Метастатический рак молочной железы – однонедельная схема

Монотерапия

Погрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.

Поддерживающие дозы: 2 мг/кг массы тела в неделю. Если погрузочная доза переносилась хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

В случае комбинированной терапии препарат Герцептин вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. Паклитаксел или доцетаксел вводят на следующий день после первой инфузии препарата Герцептин. В дальнейшем паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами сразу после введения поддерживающей дозы препарата Герцептин если его предварительное введение хорошо переносилось. Дозы паклитаксела или доцетаксела указаны в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Применение в сочетании с ингибиторами ароматазы

В случае комбинированной терапии препарат Герцептин вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. В базовом исследовании препарат Герцептин и анастрозол применяли в день 1. Ограничений относительно времени введения при сопутствующем применении препаратов не было. Дозы анастрозола указаны в его инструкции по медицинскому применению. Если пациентка получает тамоксифен, его прием следует прекратить не менее чем за день до начала комбинированной терапии.

Метастатический рак молочной железы – применение один раз в 3 недели

В качестве альтернативы еженедельному применению при монотерапии, а также при комбинации препарата Герцептин с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы рекомендуется введение препарата 1 раз в 3 недели.

Погрузочная доза: 8 мг/кг массы тела, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг/кг массы тела; далее поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Препарат вводят в виде инфузии в течение 90 минут. Если нагрузочная доза хорошо переносилась, препарат можно вводить в виде 30-минутной внутривенной инфузии.

Ранние стадии рака молочной железы

При нижеследующих схемах препарат Герцептин применяют до возникновения рецидива болезни или в течение 52 недель.

Еженедельное введение

При еженедельном применении исходная доза составляет 4 мг/кг массы тела; в дальнейшем вводят по 2 мг/кг массы тела еженедельно.

Применение 1 раз в 3 недели

Погрузочная доза: 8 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела; Первую поддерживающую дозу вводят через 3 недели после начальной дозы.

Если препарат Герцептин после комбинации с химиотерапией продолжают применять в качестве монотерапии, препарат вводят по 6 мг/кг массы тела с 3-недельными интервалами.

Метастатический рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения – применение один раз в 3 недели.

Погрузочная доза: 8 мг/кг массы тела; Через 3 недели препарат вводят в дозе 6 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела, повторяя введение препарата с 3-недельными интервалами. Препарат вводят в виде инфузии в течение 90 минут. Если нагрузочная доза хорошо переносилась, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Продолжительность лечения

Пациентам с метастатическим раком молочной железы, пациентам с метастатическим раком желудка или раком гастроэзофагеального соединения следует получать лечение препаратом Герцептин ^до прогрессирования заболевания или возникновения неуправляемой токсичности. У пациенток с ранними стадиями рака молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год либо до рецидива заболевания, либо до возникновения неуправляемой токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше. Лечение ранних стадий рака молочной железы не рекомендуется проводить больше 1 года.

Пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составлял 7 дней или менее, необходимо как можно скорее (не дожидаясь следующего планового цикла) ввести препарат в стандартной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозировки: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю; 3-недельная схема дозировки: 6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед). Последующие поддерживающие дозы препарата Герцептин следует вводить в соответствии с установленным графиком введения каждую неделю или каждые 3 недели.

Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии (еженедельная схема дозировки: 4 мг/кг массы тела 1 раз в неделю; 3-недельная схема дозировки: 8 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели) как можно скорее. Последующие поддерживающие дозы препарата Герцептин (2 мг/кг массы тела при еженедельном применении, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз в 3 недели) следует вводить на 7 или 21 день позже в соответствии с установленным графиком каждую неделю или каждые 3 недели. 

Коррекция дозы

При возникновении инфузионной реакции (ИР) следует уменьшить скорость инфузии препарата Герцептин для в/в введения или прекратить инфузию и наблюдать за состоянием пациента до исчезновения всех симптомов, которые наблюдались (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение препаратом Герцептин при условии внимательного контроля за осложнениями, возникшими вследствие нейтропении. При этом следует соблюдать особые указания по уменьшению дозы или отсрочке химиотерапии.

Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снижается на 10 или более процентных пунктов от первоначального значения или снижается до менее 50%, терапию препаратом Герцептин ^{следует} временно прекратить и провести повторное исследование ФВЛЖ в течение примерно 3 недель. Если ФВЛЖ за это время не улучшается или еще ухудшается или если развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует тщательно обдумать вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин ^, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риска. Таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и продолжать мониторинг.

Особенности применения

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды для инъекции как консервант (поставляется с препаратом во флаконе дозировкой 440 мг), может вызывать токсические реакции у новорожденных и детей в возрасте до 3 лет. При назначении препарата Герцептин®пациентам с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно разводить исключительно водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только разовую дозу. Неиспользованные остатки препарата следует уничтожить.

Стерильная вода для инъекций, используемая для разведения содержимого однодозового флакона 150 мг, не содержит бензилового спирта.

Инфузионные реакции

Серьезные инфузионные побочные реакции, а именно типичные симптомы такие как одышка, артериальная гипотензия, тошнота, лихорадка, бронхоспазм, тахикардия, пониженное насыщение кислородом, крапивница и высыпания редко отмечались у пациентов в период применения препарата Герцептин®. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций и иметь отсроченное начало. С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций можно применять премедикацию.

Пациентов следует наблюдать относительно инфузионных реакций. Прерывание инфузии может помочь контролировать такие симптомы. Инфузию можно восстановить, когда симптомы уменьшатся. Для лечения этих симптомов можно применять анальгетические / жаропонижающие средства, такие как петидин или парацетамол, или антигистаминное средство, такое как дифенгидрамин. Реакции тяжелой степени успешно лечили с помощью симптоматической терапии, в частности применение кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов. Редко такие реакции ассоциировались с потенциально летальными клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышен у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким пациентам противопоказано применять препарат Герцептин®(см. раздел "противопоказания"). Инфузионные реакции иногда трудно отличить от реакций гиперчувствительности.

Кардиотоксичность

В период применения препарата Герцептин®наблюдается повышенный рискразвития застойной сердечной недостаточности II – IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или бессимптомной сердечной дисфункции. Такие явления наблюдались во время применения препарата Герцептин®как монотерапии или в комбинации с таксанами после лечения антрациклином (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть средней или тяжелой степени и приводить к смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (например пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, диастолической дисфункцией, пациентов пожилого возраста).

Нельзя одновременно применять Герцептин®и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы или как адювантную терапию. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение препарата Герцептин®и антрациклинов следует проводить с осторожностью и только пациентам, которые ранее не получали химиотерапию (см. раздел «противопоказания»). Максимальная кумулятивная доза при лечении низкими дозами антрациклинов не должна превышать 180 мг/м2(доксорубицин) или 360 мг/м2(эпирубицин). Если пациенты получали одновременно низкие дозы антрациклинов и препарат Герцептин®как неоадювантну терапию, применять дополнительную цитотоксическую химиотерапию после хирургического вмешательства не нужно. Клинический опыт проведения неоадювантної терапии пациентов старше 65 лет ограничен.

Большинство симптоматических побочных реакций со стороны сердца возникали в первые 18 месяцев, независимо от схемы лечения. Рост кумулятивной частоты после 3 лет не отмечался. В большинстве случаев состояние функции левого желудочка улучшалось после прекращения терапии препаратом Герцептин®и/или начала применения кардиологического препарата.

Симуляции популяционной фармакокинетического модели указывают на то, что трастузумаб может оставаться в кровообращении в течение 7 месяцев после прекращения лечения препаратом Герцептин®при его внутривенном или подкожном введении (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов, получающих антрациклины после прекращения лечения препаратомГерцептин® возможно, повышается риск развития кардиотоксичности.

Если возможно, следует избегать терапии на основе антрациклина в течение 7 месяцев после прекращения применения препарата Герцептин®.

Все пациенты перед началом лечения препаратомГерцептин®, особенно те, которые ранее получали антрациклины, должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA). Мониторинг с целью раннего выявления пациентов, у которых развилась сердечная дисфункция, следует проводить с помощью кардиологического обследования на исходном уровне, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препаратуГерцептин®. У пациентов, получающих химиотерапию с применением антрациклинов, рекомендуется проводить дальнейший мониторинг и повторять его ежегодно до 5 лет после последнего введения препарата Герцептин®или дольше, если наблюдается постоянное уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ).

Если ФВЛШ снижается на 10 процентных пунктов от начального значения или снижается до менее 50%, терапию препаратомГерцептин®следует прекратить и провести повторное исследование ФВЛШ в течение примерно 3 недель. Если ФВЛШ за это время не улучшается или еще ухудшается или если развивается клинически значимая сердечная недостаточность, применение препарата Герцептин®следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риски. При возникновении у пациента бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения функции левого желудочка, даже при отсутствии симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прекращения терапии препаратомГерцептин®, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риски. Таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и продолжать мониторинг.

Безопасность обновления или удлинения лечения препаратомГерцептин®пациентов, у которых развилась кардиотоксичность, проспективно не изучалась. В случае развития симптоматической сердечной недостаточности во время терапии препаратомГерцептин®лечить ее следует стандартными средствами, которые применяют для терапии сердечной недостаточности. Состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность или бессимптомная сердечная дисфункция в базовых исследованиях, улучшилось при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов ангиотензиновых рецепторов и бета-блокаторов.

Адъювантное и неоадъювантное лечение

Пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, которая требует лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе или в настоящее время (II–IV функциональный класс по классификации NYHA), другими кардиомиопатиями, аритмией, которая требует лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (разрешалось включать в исследование пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии) и гемодинамически значимым перикардіальним экссудатом не включали в клинические исследования адъювантной терапии рака молочной железы препаратомГерцептин®.

У пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных явлений со стороны сердца при применении препарата Герцептин®после химиотерапии, содержащей антрациклин, по сравнению с таковой при применении схем терапии доцетакселом или карбоплатином, не включали антрациклин. Частота таких явлений была выше при одновременном применении препарата Герцептин® с таксанами, чем при их последовательном применении. Независимо от схемы, которая применялась, большинство симптоматических явлений со стороны сердца наблюдались в течение первых 18 месяцев.

Факторами риска развития явлений со стороны сердца пожилой возраст (> 50 лет), низкий начальный уровень и снижение ФВЛШ (< 55 %), снижена ФВЛШ до или после начала применения паклитаксела, препаратуГерцептин® и предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин®после завершения адъювантной химиотерапии, риск сердечной дисфункции был ассоциирован с высшей кумулятивной дозой антрациклина, который применялся до начала лечения препаратомГерцептин® и высоким индексом массы тела (ИМТ > 25 кг/м2).

Реакции со стороны легких

Побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин®в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»); иногда эти явления имели летальные последствия и могли возникать как проявление инфузионной реакции и имели отсроченный начало. Кроме того, отмечались случаи інтерстиційного заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предварительное или сопутствующее применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. У пациентов с одышкой в покое, обусловленной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, существует риск легочных реакций, поэтому таким пациентам не следует получать лечение препаратом Герцептин®.

Наиболее серьезные и/или часто замечены побочные реакции в период лечения препаратом Герцептин®– это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Сердечная недостаточность класуии-IV заNYHA-это побочная реакция, которая часто возникает на фоне применения препарата Герцептин®и в некоторых случаях может приводить к летальному исходу (см. раздел «особенности применения»).

По оценкам, у 49-54% (метастазирующий рак молочной железы) и 18-54% (рак молочной железы на ранних стадиях)пациентов возникают инфузионные реакции любого типа при применении препарата Герцептин®. Однако большинство этих инфузионных побочных реакций легкой или средней степени тяжести (по шкале общих критериев токсичности Национального института рака [NCI-CTC]) и возникают преимущественно в начале лечения, в частности во время первых трех инфузий, при дальнейшем применении их частота уменьшается. К таким реакциям относятся озноб, лихорадка, тошнота, крапивница, сыпь, одышка, бронхоспазм, тахикардия и артериальная гипотензия (см. раздел «Особенности применения»).

Серьезные анафилактические реакции требуют немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко и обычно во время первой или второй інфузіїпрепарату Герцептин®(см. раздел «Особенности применения»).

Лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения наблюдаются очень часто. К частым физическим реакциям относится нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна.

Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения препаратом Герцептин®возникают редко, но иногда имеют летальный исход. К этим явлениям относятся легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Для описания частоты побочных реакций используются категоріївідповідно к терминологии MedDRA: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥ 1/100 до < 1/10), нераспространенные (≥1/1000 до < 1/100), редко распространенные (≥1/10000 до < 1/1000), очень редко распространенные (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Ниже указаны нежелательные эффекты и побочные явления, о которых сообщалось при внутривенном применении препарата Герцептин®в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и во время послерегистрационного наблюдения.

Приведена информация относительно частоты отражает максимальный процент нежелательных эффектов, которые наблюдаться в базовых клинических исследованиях.

Инфекции и инвазии: очень распространенные – инфекция(24 %), назофарингит (17%); распространенные – цистит, опоясывающий лишай, грипп, фарингит, кожные инфекции, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, рожа, воспаление подкожной клетчатки, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, нейтропенічний сепсис; частота неизвестна – менингит, бронхит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненной этиологии (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна–прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень распространены–нейтропения(47 %), анемия(28 %), *фебрильная нейтропения(23 %), тромбоцитопения(16 %), лейкопения(15 %); частота неизвестна–гипопротромбинемия, лейкемия, иммунная тромбоцитопения.

В редких случаях во время постмаркетингового применения препарата наблюдалась иммунная тромбоцитопения тяжелой степени с кровотечением, которое может возникнуть в течение нескольких часов после инфузии.

Со стороны иммунной системы: распространенные-гиперчувствительность; частота неизвестна-анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: очень распространенные–анорексия (46 %), потеря массы тела (23 %), сниженный аппетит (20 %), увеличение массы тела (15 %); частота неизвестна–гиперкалиемия, синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень распространены-бессонница (11%); распространены–депрессия, тревожность, нарушение мышления; частота неизвестна–вялость, паранеопластическая мозжечковая дегенерация.

Со стороны нервной системы: очень распространенные–парестезия (50 %), головную боль (25 %), головокружение (21 %), дисгевзия (19 %), гипестезия (11 %), $тремор; распространенные – нарушения вкусовых ощущений, повышенный тонус мышц, периферическая нейропатия, головокружение, сонливость, атаксия; редко распространенные – парез; частота неизвестна –отек мозга, летаргия, кома, церебрально-васкулярные нарушения.

Со стороны органов зрения: очень распространены –конъюнктивит (38 %), усиленное слезоотделение (21 %); распространены–сухость глаз; частота неизвестна– отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нераспространенные-глухота.

Кардиальные нарушения*: очень распространены-снижение фракции выброса (11 %), $трепетание предсердий, $нерегулярное сердцебиение, $ощущение сердцебиения; распространенные –$наджелудочковая тахиаритмия, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия; нераспространенные –перикардиальный выпот; частота неизвестна –кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.

Сосудистые расстройства: очень распространены-приливы крови (17%), лимфедема (11%); распространены–$артериальная гипотензия, $артериальная гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень распространенные –носовое кровотечение (18 %), ринорея(18 %), кашель (16 %), ротоглотковий боль(15 %), одышка (14 %), $свистящее дыхание; распространенные–бронхиальная астма, расстройства со стороны легких, плевральный выпот, пневмония; нераспространенные– пневмонит; частота неизвестна–інтерстиційна болезнь легких, в том числе легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистресс, бронхоспазм, отек гортани, ортопноэ, одышка при нагрузке, икота, острый респираторный дистресс-синдром, респираторный дистресс-синдром, снижение насыщенности кислородом, гипоксия, дыхание Чейна – Стокса.

Желудочно-кишечные расстройства: очень распространенные –тошнота (78 %), диарея (50 %), рвота(50 %), стоматит (40 %), запор (27 %), боль в животе(20 %), диспепсия (14 %), $отек губы; распространенные–сухость во рту, геморрой; нераспространенные–панкреатит; частота неизвестна–гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: распространенные –гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, чувствительность печени при пальпации; редко распространенные – желтуха; частота неизвестна–печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень распространены –алопеция (94 %), ладонно-подошвенная дизестезія (26 %), сыпь (24 %), эритема (23 %), нарушения со стороны ногтей (17 %), токсическое воздействие на ногти (11 %), $отек лица; распространенные–акне, дерматит, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, ломкость ногтевых пластинок (оніхоклазія); нераспространенные –крапивница; частота неизвестна–ангионевротический отек, оніхорексіс, синдром Стивенса – Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень распространены-миалгия (35%), артралгия (28%), $ригидность мышц; распространены–артрит, боль в спине, Боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, Боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: распространенные-нарушения со стороны почек; частота неизвестна-мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: распространенные-мастит, мастодиния.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: дужепоширені –инфузионные реакции (74 %), утомляемость (53 %), астения (51 %), гриппоподобные симптомы (23 %), воспаление слизистых оболочек (23 %), периферический отек (17 %), озноб (15 %), боль (12 %), лихорадка (12 %) боль в грудной клетке (11 %); распространенные–отек, недомогание.

$ Указанная частота является суммой частоты нескольких сроков. Данные относительно процента отдельных нежелательных явлений отсутствуют.

Иммуногенность

В исследовании неоадъювантной/адъювантной терапии (BO22227) антитела к трастузумабу были обнаружены у 10, 1 % (30/296) пациентов со средним периодом наблюдения более 70 месяцев (антитела, индуцированные лечением, а также антитела, которые возникали в высоких титрах в результате лечения). Нейтрализующие антитела были обнаружены в образцах, взятых после исходного уровня, у 2 из 30 пациентов, получавших Герцептин®. Клиническая значимость образования этих антител неизвестна. Однако негативного влияния этих антител против трастузумаба на фармакокинетику, эффективность (определенную полным патологическим ответом [pCR]) и безопасность (определенная по частоте инфузионных реакций) трастузумаба нет.

* Длительное кардиологическое наблюдение при ранних стадиях рака молочной железы

После медианы наблюдения 8 лет частота хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (III таIV класса по классификации NYHA) после 1 года лечения препаратом Герцептин®в ходе исследования BO16348 составила 0, 8%, а частота симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени составила 4, 6%.

Оборачиваемость хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (которая определялась как результат по меньшей мере двух последовательных измерений ФВЛШ на уровне ≥50% после возникновения кардиальной дисфункции) наблюдалась у 71, 4% пациентов с ХСН. Возвратность симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени была продемонстрирована в 79, 5% пациентов с данной патологией. Примерно 17% явлений, связанных с сердечной недостаточностью, возникали после завершения лечения препаратом Герцептин®.

В ходе анализа совокупных данных двух исследований NSAPB B-31 и NCCTG N9831 с медианой наблюдения 8, 1 года частота возникновения сердечной дисфункции, определялась по ФВЛШ, в группе AC→PH (доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим применением паклитаксела с трастузумабом) оставалась неизменной в сравнении с анализом, проведенным при медиане наблюдения 2, 0 года в группе AC→PH: снижение ФВЛШ на ≥10% до уровня ниже 50% наблюдалось у 18, 5% AC→PH пациентов. О обратимость дисфункции левого желудочка сообщали в 64, 5% пациентов группы AC→PH, которые имели симптоматическую ХСН и не имели симптомов во время последнего наблюдения, и в 90, 3% пациентов, у которых наблюдалось полное или частичное восстановление ФВЛШ.

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Разовые дозы более 10 мг/кг массы тела не изучались.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат Герцептин^® не совместим с 5% раствором глюкозы из-за возможной агрегации белка.

Препарат Герцептин^® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Герцептин^® совместим с поливинилхлоридными, полиэтиленовыми и полипропиленовыми инфузионными пакетами.

Герцептин 150 мг №1 лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий относится к группе антинеопластических средств с иммуномодулирующими свойствами. Причисляется этот медикамент к моноклональным антителам.