Флудара порошок 50 мг, 5 шт.

№5: по 5 флаконів у картонній коробці.

Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат білого кольору.

Препарат Флудара® містить флударабіну фосфат, водорозчинний фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну, 9-β-D-арабінофуранозиладеніну (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозиндезаміназою.

Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2Ф-ара-А, який поглинається клітинами та потім усередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату, 2Ф-ара-АТФ. Було показано, що цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ- та ε-ДНК-примазу і ДНК-лігазу, інгібуючи таким чином синтез ДНК. Крім того, відбувається часткове інгібування РНК-полімерази ІІ та, як наслідок, зниження синтезу білка.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2Ф-ара-АТФ усе ще залишаються нез’ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК та синтез білка сприяє інгібуванню росту клітин та інгібування синтезу ДНК є домінуючим фактором у цьому процесі. Крім того, дослідженняin vitro продемонстрували, що дія 2Ф-ара-А на ХЛЛ лімфоцити спричиняє масштабну фрагментацію ДНК та збільшує частку загиблих через апоптоз клітин.

У ІІІ фазі дослідження, яке здійснювалося із залученням пацієнтів з раніше не лікованим В-клітинним хронічним лімфолейкозом, у якому порівнювалося лікування препаратом Флудара® з лікуванням хлорамбуцилом (40 мг/м2 кожні 4 тижні) у 195 та 199 пацієнтів відповідно, було отримано такий результат: статистично значно більший загальний показник реакції на лікування (ефективності терапії) і показник повної відповіді на лікування після здійснення терапії першого ряду препаратом Флудара® порівняно з лікуванням хлорамбуцилом (61,1 %vs. 37,6 % та 14,9 %vs. 3,4 % відповідно); статистично значно довша тривалість відповіді на лікування (19vs. 12,2 міс.) і час до прогресування захворювання (17vs. 13,2 міс.) у пацієнтів з групи, де здійснювалося лікування препаратом Флудара®.

Медіана виживання пацієнтів в обох групах становила 56,1 місяця для групи, де застосовували препарат Флудара®, та 55,1 місяця для групи, де застосовували хлорамбуцил; незначна різниця також була продемонстрована щодо загального стану пацієнтів. Відсоток пацієнтів, які повідомляли про розвиток токсичних реакцій, був порівнювальним у пацієнтів, яких лікували препаратом Флудара® (89,7 %), та пацієнтів, яких лікували із застосуванням хлорамбуцилу (89,9 %). У той час як різниця у загальному відсотку гематологічної токсичності не була значною між двома групами, у значно більшого відсотка пацієнтів, яким застосовували препарат Флудара®, виникла токсичність лейкоцитів (p=0,0054) та лімфоцитів (p=0,024), ніж у пацієнтів з групи, де застосовували хлорамбуцил. Процент пацієнтів, у яких виникли такі побічні реакції як нудота, блювання та діарея, був значно нижчим у групі, де застосовували препарат Флудара® (p<0,0001, p<0,0001 та p=0,0489 відповідно), ніж у групі, де застосовували хлорамбуцил. Повідомлялися також про значно менший відсоток токсичного ураження печінки (p=0,0487) у пацієнтів з групи, де застосовували препарат Флудара®, порівняно з групою, де застосовували хлорамбуцил.

У пацієнтів, які з самого початку добре реагували на лікування препаратом Флудара®, існує імовірність повторної гарної реакції на монотерапію препаратом Флудара®.

У рандомізованому дослідженні препарату Флудара® порівняно з циклофосфамідом, адріаміцином та преднізоном (ЦАП) із залученням 208 пацієнтів із ХЛЛ у стадії В або С за Binet у підгрупі зі 103 пацієнтів, яким раніше здійснювали лікування, були отримані такі результати: загальний показник реакції на лікування (ефективності терапії) і показник повної відповіді на лікування був вищим при застосуванні препарату Флудара® порівняно з ЦАП (45 %vs. 26 % та 13 %vs. 6 % відповідно); тривалість відповіді на лікування та загальний показник виживання були подібними при застосуванні препарату Флудара® та ЦАП. У межах передбаченого періоду лікування, що становив 6 місяців, кількість летальних випадків становила 9 (Флудара®)vs. 4 (ЦАП).

Відповідно до аналізу отриманих результатів (post-hoc), у якому були використані тільки дані за 6 місяців після початку лікування, виявлено різницю між кривими виживання у групі із застосуванням препарату Флудара® та групі із застосуванням ЦАП на користь групи із застосуванням ЦАП − у підгрупі пацієнтів зі стадією С за Binet, які попередньо отримували лікування.

Фармакокінетичні параметри флударабіну (2Ф-ара-А) у плазмі та сечі

Фармакокінетика флударабіну (2Ф-ара-А) вивчалася після внутрішньовенного введення шляхом швидкої болюсної ін’єкції, короткотривалої інфузії та подальшої безперервної інфузії, а також після перорального застосування флударабіну фосфату (Флудара®, 2Ф-ара-АМФ).

Не встановлено будь-якої чіткої кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-А та ефективністю лікування пацієнтів, хворих на рак, однак розвиток нейтропенії та зміни гематокриту вказують на залежне від дози пригнічення гемопоезу через цитотоксичність флударабіну фосфату.

· Розподіл та метаболізм

2Ф-ара-АМФ є водорозчинними проліками флударабіну (2Ф-ара-А), які швидко та кількісно дефосфорилюються в організмі людини до нуклеозиду флударабіну (2Ф-ара-А).

Інший метаболіт, 2Ф-ара-гіпоксантин, який є основним метаболітом речовини у собак, спостерігався у людей лише у незначних кількостях.

Після здійснення інфузії одноразової дози 2Ф-ара-АМФ, що становила 25 мг на м2, ХЛЛ пацієнтам протягом 30 хв середнє значення максимальної концентрації 2Ф-ара-А у плазмі становило 3,5-3,7 мкМ наприкінці інфузії. Відповідні рівні 2Ф-ара-А після п’ятої дози продемонстрували помірну кумуляцію з середнім значенням максимальних рівнів 4,4-4,8 мкМ наприкінці інфузії. Протягом лікування за п'ятиденною схемою найнижчі рівні 2Ф-ара-А у плазмі крові збільшуються приблизно вдвічі. Накопичення 2Ф-ара-А через кілька циклів лікування не відбувається. Постмаксимальні рівні знижуються упродовж трьох фармакокінетичних фаз з початковим періодом напіввиведення, що становить приблизно 5 хвилин, проміжним періодом напіввиведення – 1-2 години та кінцевим періодом напіввиведення – приблизно 20 годин.

Порівняння фармакокінетичних даних 2Ф-ара-А, одержаних під час різних досліджень, дало можливість визначити середню швидкість загального кліренсу з плазми, що становить 79±40 мл/хв/м2 (2,2±1,2 мл/хв/кг) та середнє значення об’єму розподілу, що становить 83±55 л/м2 (2,4±1,6 л/кг).

Дані показують високу індивідуальну варіабельність. Після внутрішньовенного та перорального застосування флударабіну фосфату рівень 2Ф-ара-А у плазмі та площі під кривими залежності рівня у плазмі від часу збільшуються лінійно разом із дозою, тоді як періоди напіввиведення, кліренс із плазми та об’єми розподілу залишаються постійними незалежно від дози, що свідчить про лінійний характер залежності від дози.

Після перорального застосування флударабіну фосфату максимальні рівні 2Ф-ара-А у плазмі досягають приблизно 20-30 % від відповідних внутрішньовенних рівнів наприкінці інфузії та зберігаються протягом 1-2 годин після застосування. Середня системна доступність 2Ф-ара-А знаходиться у межах від 50 % до 60 % після одноразової та повторних доз та є подібною після застосування розчину чи таблетки з негайним вивільненням. Після перорального застосування 2Ф-ара-АМФ під час вживання їжі спостерігалося незначне збільшення (<10 %) системної доступності (AUC), незначне зниження максимальних рівнів 2Ф-ара-А у плазмі (Сmax) та затримка у досягненні Сmax; кінцеві періоди напіввиведення не змінилися.

· Виведення з організму

Виведення 2Ф-ара-А з організму відбувається переважно шляхом ниркової екскреції.

40-60 % введеної внутрішньовенно дози виводиться разом із сечею. Результати досліджень співвідношення маси у лабораторних тварин за допомогою 3Н-2Ф-ара-АМФ вказують на повне виведення радіоактивно мічених речовин із сечею.

· Особливості у деяких пацієнтів

В осіб із порушенням функції нирок знижений загальний кліренс в організмі, що свідчить про необхідність зменшення дози. Результати досліджень білків плазми людини in vitro не виявили виразної тенденції зв'язування 2Ф-ара-А з білками.

Фармакокінетичні параметри флударабіну трифосфату у клітині

2Ф-ара-А активно транспортується у лейкозні клітини, де він рефосфорилюється до монофосфату, а після цього – до ди- та трифосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ є головним внутрішньоклітинним метаболітом та єдиним метаболітом, що, як відомо, має цитотоксичну активність. Максимальний рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних лімфоцитах ХЛЛ пацієнтів спостерігався у середньому через 4 години та значно відрізнявся при середній піковій концентрації, що становила приблизно 20 мкМ. Рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних клітинах був завжди значно вищим, ніж максимальний рівень 2Ф-ара-А у плазмі, що вказує на кумуляцію у цільових ділянках. При інкубації лейкозних лімфоцитівin vitro спостерігався лінійний взаємозв’язок між позаклітинною дією 2Ф-ара-А (внаслідок концентрації 2Ф-ара-А та тривалості інкубації) та внутрішньоклітинним збагаченням 2Ф-ара-АТФ. Виведення 2Ф-ара-АТФ із клітин-мішеней відбувається із середнім часом напіввиведення, що становить 15 і 23 години.

Доклінічні дані з безпеки.

• Системна токсичність

При здійсненні досліджень гострої токсичності застосування одноразових доз флударабіну фосфату, які вдвічі перевищували терапевтичну дозу, призводило до появи симптомів тяжкої інтоксикації або летальних випадків. Як і очікувалося при застосуванні цитотоксичної сполуки, застосування даного препарату негативно впливає на кістковий мозок, лімфоїдні органи, слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, нирки та статеві залози чоловіків. Побічні реакції тяжкого ступеня у пацієнтів спостерігалися при застосуванні дози, що наближалася до рекомендованої терапевтичної дози (фактор 3-4) та включали в себе тяжку нейротоксичність, у деяких випадках з летальним наслідком (див. розділ «Передозування»).

Дослідження системної токсичності після багаторазового застосування флударабіну фосфату також продемонстрували очікувані реакції зі швидкою проліферацією тканин при застосуванні дози, що перевищувала порогову дозу. Тяжкість морфологічних проявів посилювалася з рівнями дози та тривалістю застосування, і зміни, які спостерігалися, загалом розглядалися як оборотні. Наявний досвід терапевтичного застосування препарату Флудара® вказує на подібний токсикологічний профіль у людей, хоча у них спостерігалися додаткові небажані реакції, такі як нейротоксичність (див. розділ «Побічні реакції»).

• Ембріотоксичність

Результати досліджень ембріотоксичності при внутрішньовенному введенні тваринам показали ембріолетальну та тератогенну дію флударабіну фосфату, яка проявлялася у мальформаціях скелету, втраті маси плода та післяімплантаційній загибелі зародка (викидень). Зважаючи на невелику межу безпеки між тератогенними дозами у тварин та терапевтичною дозою у людей, а також відповідно до аналогії з іншими антиметаболітами, які, як вважається, перешкоджають процесу диференціації, терапевтичне застосування препарату Флудара® пов’язується з релевантним ризиком тератогенних ефектів у людей (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

• Генотоксична дія, онкогенність

Було виявлено, що флударабіну фосфат призводить до ДНК-ушкодження у дослідженні сестринського хроматичного обміну, спричиняє хромосомні аберації у цитогенетичному дослідженніin vitro та призводить до збільшення числа мікроядер у мікроядерному тестіinvivo на мишах, але він виявився негативним у ході досліджень мутації генів, а також у домінантному тесті летальності у мишей-самців. Таким чином, мутагенна дія була продемонстрована у соматичних клітинах, але не виявлена у статевих клітинах.

Відома активність флударабіну фосфату на ДНК-рівні та результати досліджень на мутагенність лежать в основі підозри онкогенності препарату. Жодних досліджень на тваринах, які б безпосередньо були спрямовані на визначення онкогенності препарату, не здійснювалося, оскільки підозру щодо більшого ризику виникнення інших пухлин внаслідок терапії препаратом Флудара® можна верифікувати (перевірити) винятково шляхом епідеміологічних даних.

• Місцева переносимість

Відповідно до результатів, отриманих у ході досліджень на тваринах з внутрішньовенним введенням флударабіну фосфату, жодного значного подразнення у місці введення препарату не очікується. Навіть у разі невідповідного введення жодних релевантних місцевих подразнень після паравенозного, внутрішньоартеріального та внутрішньом’язового застосування водного розчину, що містив 7,5 мг флударабіну фосфату/мл, не спостерігалось.

Подібність природи уражень, що спостерігалися у шлунково-кишковому тракті після внутрішньовенного або внутрішньошлункового застосування у ході досліджень на тваринах, підтримує припущення, що ентерит, спричинений флударабіном фосфатом, є системним ефектом.

Протипухлинні засоби. Аналоги пурину.

Код ATC L01B B05.

У ході клінічних досліджень при застосуванні препарату Флудара® разом із пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) спостерігався неприйнятно високий відсоток летальної легеневої токсичності. Зважаючи на це, не рекомендується застосовувати препарат Флудара® у комбінації з пентостатином.

Терапевтична ефективність препарату Флудара® може зменшуватися при застосуванні дипіридамолу та інших інгібіторів поглинання аденозину.

Результати клінічних досліджень та експериментів in vitro продемонстрували, що застосування препарату Флудара® у комбінації з цитарабіном може збільшити внутрішньоклітинну концентрацію та внутрішньоклітинну експозицію Ara-CTP (активного метаболіту цитарабіну) у лейкозних клітинах. Впливу на концентрацію Ara-C у плазмі та швидкість елімінації Ara-CТР не відзначалось.

діюча речовина :fludarabine phosphate;

1 флакон містить флударабіну фосфату 50 мг;

допоміжні речовини: манітол, натрію гідроксид.

Препарат Флудара® може знижувати здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами, оскільки при його застосуванні спостерігалися такі побічні явища як втома, слабкість, порушення зору, сплутаність свідомості, тривожне збудження та судоми.

Репродуктивна функція

Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.

Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 місяців після його припинення (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність

Дані доклінічних досліджень, які здійснювалися на щурах, продемонстрували проходження флударабіну фосфату та/або метаболітів через плацентарний бар’єр.

Результати досліджень ембріотоксичності при внутрішньовенному застосуванні щурам та кролям вказують на ембріолетальну та тератогенну дію препарату при застосуванні рекомендованих терапевтичних доз (див. розділ«Фармакологічні властивості»).

Наявна дуже обмежена кількість даних щодо застосування препарату Флудара® вагітним у І триместрі вагітності.

Препарат Флудара® не слід застосовувати у період вагітності без вагомих підстав для такого лікування (наприклад ситуації, що становлять загрозу для життя, відсутність альтернативної безпечнішої терапії без зниження терапевтичного ефекту, відсутність можливості обійтися без лікування). Препарат Флудара® може негативно впливати на плід. Лікар може розглядати питання про можливість застосування даного препарату тільки у разі, якщо очікувана користь від такого лікування перевищує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає даний препарат або його метаболіти у грудне молоко у жінок.

Однак дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або його метаболіти проникають із материнської крові в молоко.

Через можливість виникнення серйозних побічних реакцій у новонароджених, які перебувають на грудному годуванні, даний препарат протипоказаний для застосування жінкам, які годують груддю.

Безпека та ефективність застосування препарату Флудара® дітям не встановлені. Таким чином, препарат Флудара® не слід застосовувати дітям.

Лікування В-клітинного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) у пацієнтів із достатнім резервом кісткового мозку.

Терапію першого ряду препаратом Флудара® слід здійснювати тільки у пацієнтів з прогресуючим захворюванням, стадії III/IV за Rai (стадія С за Binet), або стадії І/ІІ за Rai (стадія А/В за Binet), при яких пацієнт має симптоми, пов’язані із захворюванням, або ознаки прогресуючого захворювання.

• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого з компонентів препарату.
• Ниркова недостатність із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв.
• Декомпенсована гемолітична анемія.

Дорослі.

Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м2 площі поверхні тіла, і вводити внутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Вміст 1 флакона необхідно розчиняти у 2 мл води для ін’єкцій. 1 мл отриманого розчину містить 25 мг флударабіну фосфату (див. також «Спосіб застосування»).

Необхідну дозу розчину (розрахована відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набрати у шприц. Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводити у 10 мл 0,9 % натрію хлориду (9 мг/мл).

Альтернативно для інфузій необхідну дозу набрану у шприц, можна розводити у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (9 мг/мл) та вводити протягом приблизно 30 хв.

Тривалість лікування залежить від переносимості препарату та ефективності лікування.

Пацієнтам з ХЛЛ препарат Флудара слід застосовувати до досягнення максимальної відповіді на лікування (повна або часткова ремісія, яка зазвичай досягається через 6 циклів) та після цього слід припинити застосування препарату.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

При застосуванні Флудари® пацієнтам з нирковою недостатністю дозу препарату слід коригувати. Якщо кліренс креатиніну перебуває у межах 30-70 мл/хв, дозу препарату слід зменшити до 50 % і для оцінки токсичності необхідно здійснювати ретельний моніторинг гематологічних показників (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування препаратом Флудара® протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Немає жодних даних щодо застосування препарату Флудара® пацієнтам з порушенням функції печінки, тому слід з обережністю застосовувати препарат цій групі пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

Оскільки дані щодо застосування препарату Флудара® пацієнтам літнього віку (> 75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати препарат цій категорії пацієнтів.

У пацієнтів віком від 65 років слід вимірювати кліренс креатиніну (див. розділ «Особливості застосування» підрозділ «Пацієнти з порушенням функції нирок»).

Спосіб застосування

Призначає лікарський засіб Флудара® кваліфікований лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Рекомендується застосовувати препарат Флудара® лише внутрішньовенно.

Про жодні випадки, які б призвели до тяжких місцевих побічних реакцій при застосуванні препарату Флудара паравенозно, не повідомлялося, однак необхідно запобігати випадкового паравенозного введення препарату. 

Розчинення

Препарат Флудара® необхідно підготувати для парентерального застосування шляхом асептичного додавання стерильної води для ін’єкцій. Після розчинення у 2 мл стерильної води для ін’єкцій порошок повинен повністю розчинитися за 15 секунд або швидше. 1 мл готового розчину містить 25 мг флударабіну фосфату, 25 мг манітолу, а також натрію гідроксид (для регулювання рН до 7,7). Значення рН для готового препарату може коливатися від 7,2 до 8,2.

Розведення

Необхідну дозу (розраховувати відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирати у шприц.

Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводити у 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (9 мг/мл). Альтернативно для інфузії необхідну дозу можна розвести у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (9 мг/мл) та вводити протягом приблизно 30 хв.

У ході клінічних досліджень препарат розводили в 100 мл або 125 мл 5 % розчину декстрози або 0,9 % натрію хлориду (9 мг/мл).

З мікробіологічної точки зору, препарат слід використовувати одразу ж після розведення. Якщо препарат не використовується негайно після розведення, відповідальність за умови та час зберігання препарату перед його застосуванням несе користувач. Час зберігання розведеного препарату не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °С або 8 годин при кімнатній температурі.

Перевірка перед застосуванням

Отриманий розчин повинен бути прозорим та безбарвним. Слід візуально перевірити розчин перед застосуванням.

Застосовувати тільки розчин, який є прозорим та безбарвним і не містить чужорідні частки.

Не застосовувати препарат Флудара®, якщо контейнер пошкоджений.

З огляду на досвід застосування препарату Флудара®, найпоширенішими побічними реакціями є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію, кашель, гарячку, втомлюваність, слабкість, нудота, блювання та діарея. Іншими побічними реакціями, про які часто повідомляється, є застуда, набряки, нездужання, периферична невропатія, порушення зору, анорексія, мукозит, стоматит та висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували препаратом Флудара®, траплялися випадки серйозних опортуністичних інфекцій. Повідомлялося про летальні наслідки розвитку серйозних побічних реакцій.

Побічні реакції наведені нижче у таблиці 1 відповідно до уражених органів та систем за класифікацією MedDRA (MedDRA СОК). Їх частота базується на даних клінічних випробувань незалежно від причинного зв’язку із застосуванням препарату Флудара®. Поодинокі побічні реакції були встановлені головним чином на підставі досвіду постмаркетингового застосування.

Таблиця 1

Для назви конкретного побічного явища наводиться найбільш відповідний MedDRAтермін. Синоніми або пов’язані стани не наводяться, але їх слід також брати до уваги. Наведення терміну побічного явища, пов’язаного із застосуванням препарату, базується на MedDRA, версія 12.0.

У межах кожної групи побічні реакції наведені у порядку зменшення їх ступеня тяжкості.

Застосування великих доз препарату Флудара® супроводжувалися неoборотним токсичним ураженням центральної нервової системи, що спричиняло уповільнену сліпоту, кому та летельний наслідок. Великі дози препарату можуть також призводити до появи тяжкої тромбоцитопенії та нейтропенії, обумовлених ураженням кісткового мозку.

Специфічний антидот при передозуванні препарату Флудара® невідомий. Лікування полягає у припиненні застосування препарату та здійсненні підтримуючої терапії.

Зберігати при температурі не вище 30 º С у недоступному для дітей місці. 

Препарат Флудара містить флударабіну фосфат, водорозчинний фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу отарабину, 9-β-D-арабінофуранозиладеніна (ара-А), який відносно стійкий до дезамінування аденозиндезаміназою.