Етопозид 20 мг/мл 5 мл N1 концентрат для приготування розчину для інфузій

5 мл розчину у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:

При випуску:трохи в’язкий прозорий розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору.

На термін придатності:трохи в’язкий прозорий розчин світло-жовтого кольору.

Етопозид є напівсинтетичним похідним подофілотоксину. Він чинить цитотоксичну дію шляхом інгібування топоізомерази II (ферменту, що розрізає ДНК) та інгібує синтез ДНК на стадії транскрипції, реплікації та репарації.

У результаті утворюються однониткові і двониткові розриви у ДНК. Цитотоксична дія залежить від концентрації і тривалості експозиції етопозиду.

Препарат блокує мітоз, спричиняючи загибель клітин у S-фазі і ранній G2-фазі клітинного циклу. На відміну від інших відомих подофілотоксинів, він не спричиняє накопичення клітин у стадії метафази.

Після внутрішньовенного введення максимальна концентрація етопозиду в плазмі крові та площа під кривою «концентрація/час» (AUC) свідчать про значну інтеріндивідуальну варіабельність.

Зв’язування з білками плазми крові становить 99 %.

Об’єм розподілу становить 0,36 л/кг. Значний розподіл спостерігається у тканинах печінки, нирок, селезінки, міокарда і кишечнику. Препарат погано проникає у спинномозкову рідину.

Період напіввиведення з плазми крові становить 8,1 години. Етопозид виділяється (приблизно 52 %) із сечею у незміненому вигляді. У разі ниркової недостатності кліренс етопозиду корелює із кліренсом креатиніну.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Похідні подофілотоксину. Код АТХ L01C B01.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику етопозиду

При застосуванні разом із пероральним етопозидом високих доз циклоспорину, що призводили до виникнення концентрацій вище 2000 нг/мл, відмічалось 80 % збільшення експозиції (AUC) етопозиду із 38 % зниженням загального кліренсу етопозиду, порівняно з монотерапією етопозидом.

Супутнє лікування цисплатином спричиняє зниження загального кліренсу етопозиду.

Одночасне застосування з фенітоїном пов’язується з підвищенням кліренсу етопозиду та зниженням ефективності. Інші ензиміндукуючі протиепілептичні препарати також можуть бути пов’язані з підвищенням кліренсу етопозиду та зниженням ефективності.

Оскільки етопозид фосфат перетворюється in vivo на етопозид шляхом фосфорилювання, слід бути обережними при введенні етопозиду фосфату з препаратами, які, як відомо, інгібують активність фосфатази, оскільки така комбінація може зменшити ефективність етопозиду фосфату.

Зв’язування з білками плазми in vitro становить 97 %. Фенілбутазон, саліцилат натрію та ацетилсаліцилова кислота можуть заміщати етопозид у процесі зв’язування з білками плазми.

Вплив етопозиду на фармакокінетику інших препаратів

Одночасне застосування протиепілептичних препаратів і етопозиду може призвести до зниження контролю за нападами через фармакокінетичну взаємодію між препаратами.

Одночасне застосування варфарину та етопозиду може призвести до підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Рекомендується проводити ретельний моніторинг МНС.

Фармакодинамічні взаємодії

При використанні вакцини проти жовтої гарячки підвищується ризик розвитку летальної системної інфекції. Застосування живих вакцин протипоказане пацієнтам з імуносупресією.

При попередньому або одночасному застосуванні інших препаратів, які чинять подібну до етопозиду мієлосупресивну дію, може спостерігатись адитивний або синергічний ефект.

У доклінічних дослідженнях спостерігалася перехресна резистентність між антрациклінами та етопозидом.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

діюча речовина: етопозид;

1 мл розчину містить етопозиду 20 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80, кислота лимонна безводна, етанол безводний,
макрогол 400.

Дослідження з вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводились. Етопозид може спричинити побічні реакції, які впливають на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами, такі як втомлюваність, сонливість, нудота, блювання, кіркова сліпота, реакції гіперчутливості з гіпотонією. Пацієнтам з такими побічними реакціями слід радити уникати керування автотранспортом та роботи з механізмами.

Жінки репродуктивного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати відповідні контрацептивні засоби для уникнення вагітності у період лікування етопозидом. Встановлено, що етопозид має тератогенний ефект у тварин. Враховуючи мутагенний потенціал етопозиду, пацієнти як чоловічої, так і жіночої статі в період лікування препаратом і впродовж 6 місяців після закінчення лікування повинні користуватись ефективними засобами контрацепції. Пацієнтам, які бажають мати дітей після проходження лікування, рекомендується отримати медико-генетичну консультацію.

Вагітність

Недостатньо даних щодо застосування етопозиду вагітним. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Етопозид може завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітним. Етопозид не слід застосовувати у період вагітності, за виключенням випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування етопозидом. Жінкам репродуктивного віку необхідно уникати вагітності. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективну контрацепцію у період лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії. Якщо цей препарат застосовують під час вагітності або якщо під час застосування препарату настала вагітність, жінку слід проінформувати про можливий ризик для плода.

Годування груддю

Етопозид екскретується у грудне молоко. Існує потенційна можливість виникнення серйозних небажаних реакцій, спричинених етопозидом, у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні.

Необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення застосування етопозиду, зважаючи на користь від грудного вигодовування для дитини і користь від терапії для жінки.

Фертильність

Оскільки етопозид здатен знижувати фертильність у чоловіків, може бути розглянуте питання про консервування сперми з метою використання її для запліднення в подальшому.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям вивчені недостатньо. Застосування етопозиду дітям не рекомендується.

· Дрібноклітинний рак легенів.

· Несеміномна карцинома яєчка.

· Гострий мієломоноцитарний і мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ, підтипи M4 або M5 за класифікацією FAB), у складі комбінованої терапії у разі неефективності індукційної терапії.

· Паліативна терапія недрібноклітинного раку легенів, реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна, індукційна терапія неходжкінської лімфоми і гострого мієлоцитарного лейкозу, а також індукційна і реіндукційна терапія хоріокарцином.

· Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату.

· Тяжкі порушення функції печінки.

· Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 15 мг/хв).

· Виражене порушення функції кісткового мозку (кількість лейкоцитів < 2000/мм3 (2×109/л) або тромбоцитів < 75000/мм3 (75 × 109/л)).

· Етопозид не можна вводити внутрішньоартеріально або внутрішньопорожнинно (у плевральну, черевну або інші порожнини).

· Гострі інфекції. Застосування живих вакцин пацієнтам з імуносупресією.

Дорослі

Безпосередньо перед застосуванням Етопозид слід розводити 250 мл 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози до кінцевої концентрації від 0,2 до 0,4 мг/мл. З метою уникнення утворення осаду концентрація розчину для інфузій повинна бути не більше 0,4 мг/мл етопозиду.

Розчин етопозиду слід вводити внутрішньовенно повільно протягом 30-60 хвилин.

Етопозид не слід вводити внутрішньоплеврально або внутрішньоочеревинно.

Необхідно вжити заходів для запобігання екстравазації.

Звичайна доза етопозиду становить 60-120 мг/м2 поверхні тіла на добу внутрішньовенно протягом 5 днів поспіль відповідно до терапевтичних схем лікування захворювань.

Доза етопозиду встановлюється індивідуально, залежно від клінічної та гематологічної відповіді, а також переносимості препарату пацієнтом. Оскільки етопозид пригнічує функцію кісткового мозку, інтервали між курсами повинні бути не менше ніж 21 день. Розпочинати наступний курс терапії етопозидом можна лише після нормалізації кількості формених елементів крові.

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку (віком >65 років) корекція дози не потрібна (крім корекції за функцією нирок).

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Пацієнтам із порушеннями функції нирок необхідно проводити коригування початкової дози залежно від кліренсу креатиніну.

Для пацієнтів, які перебувають на діалізі, можливо, буде потрібне подальше зменшення дози, оскільки кліренс етопозиду у цих пацієнтів знижується. Подальше дозування при помірному порушенні функції нирок повинно базуватися на переносимості пацієнтом та клінічному ефекті. Оскільки етопозид та його метаболіти не діалізуються, його можна вводити до і після гемодіалізу.

Особливості застосування

Етопозид слід застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. У всіх випадках, коли розглядається застосування етопозиду для хіміотерапії, лікар повинен оцінити необхідність і користь препарату проти ризику побічних реакцій. Більшість таких побічних реакцій є оборотними, якщо вони виявляються на ранніх стадіях. Якщо виникають серйозні реакції, слід зменшити дозу препарату або припинити його застосування. Відповідні коригувальні заходи слід проводити відповідно до клінічного висновку лікаря. Відновлення терапії етопозидом необхідно здійснювати з обережністю, а також з належним урахуванням подальшої потреби в препараті та увагою до можливих рецидивів токсичності.

Мієлосупресія

Дозолімітуюча супресія кісткового мозку є найбільш значимим токсичним ефектом, пов’язаним із терапією етопозидом. Зафіксовано випадки летальної мієлосупресії при застосуванні етопозиду. Пацієнтів, які проходять терапію препаратом етопозид, необхідно регулярно та ретельно перевіряти на наявність мієлосупресії як під час, так і після терапії. На початку терапії етопозидом, а також перед кожним наступним введенням слід проводити аналіз складу периферичної крові: кількість тромбоцитів; гемоглобін; кількість лейкоцитів; диференційний підрахунок клітин крові. Якщо перед початком терапії етопозидом проводилася променева терапія або хіміотерапія, необхідно зробити адекватну перерву, щоб кістковий мозок відновився. Етопозид не слід застосовувати пацієнтам із кількістю нейтрофілів < 1500/мм3 або з кількістю тромбоцитів < 100000/мм3, якщо це зниження не зумовлене злоякісним утворенням.

Після введення початкової дози необхідно провести корекцію наступних доз, якщо кількість нейтрофілів < 500/мм3 впродовж 5 і більше днів або зниження пов’язане з гарячкою чи інфекцією, якщо кількість тромбоцитів < 25000/мм3, якщо виникають будь-які ознаки токсичності ІІІ або ІV ступеня, а також якщо швидкість ниркового кліренсу < 50 мл/хв.

Тяжка мієлосупресія може призвести до інфекції або кровотечі. Бактеріальні інфекції необхідно лікувати до початку терапії етопозидом.

Вторинний лейкоз

Зафіксовано випадки виникнення гострого лейкозу (з мієлодиспластичним синдромом або без) у пацієнтів, схеми хіміотерапії яких містили етопозид. Кумулятивний ризик або фактори, що сприяють розвитку вторинної лейкемії, дотепер невідомі. Роль схем застосування і кумулятивних доз етопозиду була зазначена, але не визначена чітко.

У деяких випадках при вторинному лейкозі у пацієнтів, які отримували епіподофілотоксини, спостерігалася хромосомна аномалія 11q23. Ця аномалія також спостерігалася у пацієнтів із вторинним лейкозом після застосування схем хіміотерапії, що не включали епіподофілотоксини, та при випадках лейкозу, що розвивавсяde novo. Іншим фактором, пов’язаним із вторинним лейкозом у пацієнтів, які отримували терапію епіподофілотоксинами, був короткий латентний період із середньою медіаною часу розвитку лейкозу приблизно 32 місяці.

Гіперчутливість

Лікарі повинні враховувати можливість виникнення анафілактичних реакцій при застосуванні етопозиду, які проявляються ознобом, гарячкою, тахікардією, бронхоспазмом, задишкою та артеріальною гіпотензією, що може мати летальні наслідки. Лікування симптоматичне. Необхідно негайно припинити інфузію етопозиду, ввести вазопресорні препарати, кортикостероїди, антигістамінні препарати або плазмозамінники (за вибором лікаря).

Артеріальна гіпотензія

Етопозид слід вводити шляхом повільної внутрішньовенної інфузії (зазвичай впродовж 30-60 хвилин), оскільки швидке внутрішньовенне введення може спричинити артеріальну гіпотензію.

Реакції в місці інфузії

При введенні етопозиду можуть виникати реакції в місці інфузії. Враховуючи можливість екстравазації, рекомендується уважно спостерігати за місцем інфузії з метою виявлення можливої інфільтрації.

Низький сироватковий альбумін

Низький рівень альбуміну в сироватці крові пов’язується з підвищеною експозицією етопозиду. Тому пацієнти з низьким рівнем альбуміну в сироватці крові можуть мати підвищений ризик розвитку токсичності, пов’язаної з етопозидом.

Порушення функції нирок

Пацієнтам із помірним (CrCl = 15-50 мл/хв) порушенням функції нирок, які проходять гемодіаліз, етопозид слід застосовувати у зниженій дозі. Слід вимірювати гематологічні параметри і коригувати дозу в наступних циклах, виходячи з гематологічної токсичності і клінічного ефекту в пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок.

Порушення функції печінки

Необхідно проводити регулярний моніторинг функції печінки пацієнтам із порушеннями функції печінки через ризик кумуляції.

Синдром лізису пухлини

Зафіксовано синдром лізису пухлини (іноді з летальним наслідком) після застосування етопозиду у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Для виявлення ранніх ознак синдрому лізису пухлини необхідний ретельний моніторинг, особливо пацієнтів з такими факторами ризику, як великі чутливі до лікування пухлини і ниркова недостатність. Для пацієнтів із ризиком цього ускладнення також слід розглянути відповідні профілактичні заходи.

Мутагенний потенціал

Враховуючи мутагенний потенціал етопозиду, пацієнти як чоловічої, так і жіночої статі у період лікування препаратом і впродовж 6 місяців після закінчення лікування повинні користуватись ефективними засобами контрацепції. Пацієнтам, які бажають мати дітей після проходження лікування, рекомендується отримати медико-генетичну консультацію. Оскільки етопозид здатен знижувати фертильність у чоловіків, може бути розглянуте питання про консервування сперми з метою використання її для запліднення в подальшому.

Дозолімітуюча супресія кісткового мозку є найбільш значимим токсичним ефектом, пов’язаним із терапією етопозидом. У клінічних дослідженнях, у яких етопозид застосовувався як монотерапія у загальній дозі ≥ 450 мг/м2, найчастішими побічними реакціями будь-якої тяжкості були лейкопенія (91 %), нейтропенія (88 %), анемія (72 %), тромбоцитопенія (23 %), астенія (39 %), нудота та/або блювання (37 %), алопеція (33 %), озноб та/або гарячка (24 %).

Інфекції та інвазії

Інфекція, нежить, пневмонія, сепсис.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи)

Гострий лейкоз.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Анемія, лейкопенія, мієлосупресія*, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи

Анафілактичні реакції**, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм.

З боку метаболізму та харчування

Синдром лізису пухлини, гіперурикемія, гіперкреатинінемія, метаболічний ацидоз.

З боку нервової системи

Запаморочення, периферична нейропатія, парестезії, нейротоксичні ефекти, сонливість, втомлюваність, гіперкінезія, акінезія, зміни смаку, інсульт, сплутаність свідомості, судоми***.

З боку органів зору

Оборотна втрата зору, транзиторна кіркова сліпота, неврит зорового нерва.

З боку серця

Аритмія, інфаркт міокарда, біль у ділянці серця.

З боку судинної системи

Артеріальна гіпертензія, транзиторна систолічна гіпотензія після швидкого внутрішньовенного введення, кровотеча.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Інтерстиціальний пневмоніт, легеневий фіброз, бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту

Біль у животі, анорексія, запор, нудота, блювання, діарея, мукозит (у тому числі стоматит і езофагіт), дисгевзія, дисфагія.

З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівня аланінамінотрансферази, лужної фосфатази, аспартатамінотрансферази, білірубіну, гепатотоксичність.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Алопеція, пігментація, свербіж, висипання, кропив’янка, повернення симптомів променевого дерматиту, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

З боку нирок та сечовидільної системи

Оскільки у нирках досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію нирок внаслідок кумуляції.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз

Безпліддя, азооспермія, аменорея, ановуляторні цикли, зниження фертильності, гіпоменорея.

Загальні розлади та ускладнення в місці введення

Астенія, нездужання, екстравазація****, флебіт, пірексія.

Інші порушення

Біль у попереку.

*Повідомлялось про мієлосупресію з летальними наслідками.

**Анафілактичні реакції можуть бути летальними.

***Судоми іноді пов’язуються з алергічними реакціями.

****До ускладнень екстравазації, про які повідомлялось під час післяреєстраційного застосування, належать місцева токсична дія на тканини, набряк, біль, запалення пухкої клітковини, некроз (у тому числі некроз шкіри).

Опис окремих побічних реакцій

Далі викладена інформація щодо побічних явищ, середня частота яких (у відсотках) розрахована на базі даних досліджень, де використовувалась монотерапія етопозидом.

Гематологічна токсичність

Зафіксовано мієлосупресію з летальним наслідком після застосування етопозиду. Найчастіше мієлосупресія є дозолімітуючою. Зазвичай відновлення кісткового мозку відбувалося на 20-й день, кумулятивна токсичність не спостерігалась. Найнижчий рівень гранулоцитів та тромбоцитів зазвичай спостерігався через 10-14 днів після застосування етопозиду, залежно від способу введення та схеми лікування. При внутрішньовенному введенні відмічається тенденція до більш раннього досягнення найнижчих рівнів, ніж при пероральному прийомі. Лейкопенія і тяжка лейкопенія (менше 1000 клітин/мм3) спостерігалась у 91 % і 17 % пацієнтів відповідно. Тромбоцитопенія і тяжка тромбоцитопенія (менше 50000 клітин/мм3) спостерігалась у 23 % і 9 % пацієнтів відповідно. Також у пацієнтів з нейтропенією, які отримували етопозид/етопозид фосфат, дуже часто спостерігалася гарячка та інфекції. Повідомлялось також про кровотечі.

Шлунково-кишкова токсичність

Нудота та блювання були найпоширенішими проявами шлунково-кишкової токсичності етопозиду. Зазвичай ці симптоми коригувалися антиеметичними препаратами.

Алопеція

Оборотна алопеція (що іноді прогресувала до повного облисіння) спостерігалася у 44 % пацієнтів, які проходили терапію із застосуванням етопозиду.

Артеріальна гіпотензія

Зафіксовано нестійку артеріальну гіпотензію, яка виникала після швидкого внутрішньовенного введення етопозиду і не була пов’язана зі змінами в електрокардіограмі або з кардіологічною токсичністю. Артеріальна гіпотензія зазвичай реагує на припинення інфузії етопозиду та/або застосування іншої підтримуючої терапії, за потреби. При продовженні інфузії необхідно зменшити швидкість введення. Не було зареєстровано випадків артеріальної гіпотензії, що були відкладені у часі.

Артеріальна гіпертензія

У клінічних дослідженнях із застосуванням етопозиду зафіксовано випадки артеріальної гіпертензії. Якщо виникає клінічно значуща гіпертензія, необхідно розпочати відповідну підтримувальну терапію.

Гіперчутливість

Також повідомлялося про анафілактичні реакції під час або одразу після внутрішньовенного введення етопозиду. Дотепер не визначено, яку роль відіграє концентрація або швидкість інфузії у розвитку анафілактичних реакцій. Зазвичай артеріальний тиск нормалізується впродовж кількох годин після закінчення інфузії. Анафілактичні реакції можуть виникати після першої дози етопозиду.

У 3 % випадків (7 із 245 пацієнтів, які отримували етопозид у 7 клінічних дослідженнях) спостерігались анафілактичні реакції, що проявлялися ознобом, тахікардією, бронхоспазмом, задишкою, підвищеним потовиділенням, пірексією, свербежем, артеріальною гіпертензією або гіпотензією, синкопе, нудотою та блюванням. Припливи спостерігались у 2 % пацієнтів, шкірні висипання – у 3 % пацієнтів. Ці реакції зазвичай швидко відповідали на припинення інфузії та введення пресорних препаратів, кортикостероїдів, антигістамінних засобів або плазмозамінних засобів (за необхідності).

Також зафіксовано гострі летальні реакції, пов’язані з бронхоспазмом, при застосуванні етопозиду. Також були повідомлення про апное зі спонтанним відновленням дихання після припинення інфузії.

Метаболічні ускладнення

Повідомлялося про синдром лізису пухлини (іноді з летальним наслідком) після застосування етопозиду у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами.

Діти

Припускають, що профіль безпеки у дітей і дорослих подібний.

Внутрішньовенне введення етопозиду в загальній дозі 2,4-3,5 г/м2 поверхні тіла протягом 3 днів спричинило тяжкий мукозит і пригнічення функції кісткового мозку. Повідомлялося про тяжкі гепатотоксичні ефекти і розвиток метаболічного ацидозу у пацієнтів, які отримували етопозид у дозах, вищих за рекомендовані.

Специфічний антидот етопозиду невідомий. Тому лікування повинно бути симптоматичним та підтримуючим із забезпеченням ретельного нагляду за станом пацієнтів. Етопозид та його метаболіти не діалізуються.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Етопозид - антинеопластичний засіб, похідний подофилотоксина.

Препарат порушує синтез ДНК, пригнічує мітоз, блокує клітини переважно у G2 фазі та пізній S-фазі клітинного циклу. Цитотоксична дія щодо здорових клітин відзначається лише при застосуванні високих доз препарату.