Епірубіцин 100 мг/50 мл концентрат

По 5 мл (10 мг) або 25 мл (50 мг), або 50 мл (100 мг), або 100 мл (200 мг) у флаконі; по 1 флакону у коробці.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору, що не містить частинок.

Фармакодинаміка аналогічна іншим антрациклінам-цитостатикам, антимікробні властивості не використовуються.

Епірубіцин негативно впливає на всі фази клітинного циклу і найбільш активний у фазах S і G2 клітинного циклу. Після інтеркаляції між парами основ ДНК епірубіцин стабілізує комплекс топоізомеразу II - ДНК і призводить до незворотного розриву ниток ДНК.

Після внутрішньовенного введення (40–100 мг/м2) крива виведення епірубіцину з плазми є трифазною: t½µ: 3–4,8 хвилини; t½ß: 1,1-2,6 години; t½g (термінальний період напіввиведення): 18–45 годин.

Епірубіцин має великий обсяг розподілу (32-46 л/кг). Плазмовий кліренс становить 40-75 л/год. У разі порушення функції печінки плазмовий кліренс знижується.

Епірубіцин інтенсивно біотрансформується в печінці в епірубіцинол (13-OH-епірубіцин), глюкуроніди епірубіцину та епірубіцинол та аглікони. 4'-O-глюкуронідація відрізняє епірубіцин від доксорубіцину і може пояснювати більш швидку елімінацію епірубіцину та його зменшену токсичність. Рівні основного метаболіту, епірубіцинолу в плазмі крові (13-OH-епірубіцину) відповідно нижчі і фактично паралельні рівням незміненої активної субстанції.

Біліарна екскреція епірубіцину та його метаболітів становить близько 35% введеної дози. Виведення 11-15% епірубіцину та його метаболітів відбувається переважно нирками; приблизно 5-7% виводиться нирками у незміненому стані.

При внутрішньоміхуровому введенні епірубіцину для лікування поверхневого раку сечового міхура тканини пухлини абсорбують у 2-10 разів більше епірубіцину, ніж здорові тканини.

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки.

Код АТХ L01D B03

Епірубіцин можна застосовувати в комбінації з іншими протипухлинними засобами, але дуже важливо ніколи не змішувати його з цими препаратами в одному шприці. Стан пацієнтів слід контролювати у зв'язку з ймовірністю розвитку адитивної токсичної дії. Адитивна токсична дія особливо негативно впливає на кістковий мозок, інші органи кровотворення та травний тракт. Застосування епірубіцину в комбінованій хіміотерапії одночасно з іншими кардіотоксичними препаратами, а також спільне застосування кардіоактивних препаратів (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів) потребує ретельного контролю функції серця протягом усього курсу лікування.

Епірубіцин екстенсивно метаболізується печінкою. Пригнічення функції печінки внаслідок супутньої терапії може погіршити метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність епірубіцину.

Антрацикліни, включаючи епірубіцин, слід застосовувати в комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами лише при ретельному моніторингу серцевої функції пацієнта. Пацієнти, які застосовують антрацикліни після припинення терапії іншими кардіотоксичними препаратами, особливо препаратами з тривалими періодами напіввиведення, такими як трастузумаб, можуть перебувати у групі підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності.

Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28-38 днів, і препарат може перебувати у кровообігу до 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом.Таким чином, лікарям за можливості слід уникати проведення терапії на основі антрациклінів протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни застосовували для цього, рекомендується проводити ретельний моніторинг функцій серця.

Можливо виражене порушення кровотворення у разі (попередньої) терапії із застосуванням препаратів, що впливають на кістковий мозок (а саме: цитостатичні препарати, сульфамід, хлорамфенікол, дифеніл, похідні амідопірину, антиретровірусні засоби).

Спостерігалася взаємодія епірубіцину гідрохлориду з циметидином, дексверапамілом, дексразоксаном, доцетакселом, інтерфероном α2b, паклітакселом та хініном:

• введення дози циметидину призводило до 50% збільшення площі під кривою (АUС) епірубіцину, таким чином слід припинити прийом циметидину на період лікування епірубіцином;
• дексверапаміл може змінювати фармакокінетику епірубіцину та посилювати пригнічення функції кісткового мозку;
• введення паклітакселу перед застосуванням лікарського засобу Епірубіцин «Ебеве» може призвести до підвищення плазмових концентрацій незміненого епірубіцину та його метаболітів, проте останні не є ні токсичними, ні активними. При застосуванні таксанів (паклітакселу або доцетакселу) після препарату Епірубіцин «Ебеве» змін у його фармакокінетиці не спостерігалося. Цю комбінацію можна застосовувати при багатоступеневому введенні двох лікарських препаратів. Слід проводити інфузію гідрохлориду епірубіцину та паклітакселу з інтервалом як мінімум у 24 години між застосуванням цих двох засобів;
• після введення дексразоксану у високих дозах (900 мг/м2 та 1200 мг/м2) було відзначено підвищення системного кліренсу гідрохлориду епірубіцину та зниження значення AUC. Пацієнти, які отримують комбіновану терапію антрациклінами та дексразоксаном, можуть частіше відзначати мієлосупресію;
• в одному з досліджень було виявлено, що доцетаксел може підвищувати концентрацію метаболітів епірубіцину в плазмі крові у разі безпосереднього прийому після епірубіцину гідрохлориду;
• спільне призначення α2b-інтерферону може призвести до зниження і граничного періоду напіврозпаду, і повного кліренсу епірубіцину ;
• хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові в тканині та впливати на розподіл епірубіцину в еритроцитах.

Епірубіцин метаболізується переважно у печінці. Пригнічення функції печінки внаслідок супутньої терапії може погіршити метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність епірубіцину.

Слід уникати вакцинації пацієнтів, які отримують епірубіцин, живою вакциною. Вакцини можна вводити, але такі вакцини можуть бути менш ефективними.

При одночасному застосуванні з епірубіцином лікарські засоби, що викликають затримку екскреції сечової кислоти (наприклад, сульфонаміди, деякі діуретики), можуть підвищити ризик розвитку гіперурикемії.

Слід враховувати можливість вираженого порушення гемопоезу при (попередньому) лікуванні препаратами, що впливають на кістковий мозок (тобто цитостатичні засоби, сульфонаміди, хлорамфенікол, дифенілгіданатоїн, похідні амідопірину, антиретровірусні засоби).

Посилення мієлосупресії можливе у пацієнтів, які проходили комбіновану терапію антрацикліном та дексразоксаном.

Діюча речовина: епірубіцин;

1 мл концентрату містить 2 мг гідрохлориду епірубіцину;

інші складові: натрію хлорид, хлористоводнева кислота розведена, вода для ін'єкцій.

Досліджень щодо впливу лікарського засобу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилося.

Епірубіцин може викликати гострі напади нудоти та блювання, запаморочення, які можуть призводити до тимчасового порушення здатності керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Вагітність. Перед початком лікування жінок репродуктивного віку слід унеможливити вагітність, а протягом лікування жінки повинні користуватися ефективними засобами контрацепції.

Експериментальні дані, отримані на тваринах, дають підстави припускати, що при застосуванні вагітним епірубіцин може спричинити пошкодження плода, тому його не можна застосовувати у період вагітності.

Якщо епірубіцин застосовувати під час вагітності або пацієнтка вагітна під час застосування цього препарату, її слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода.

Немає жодних досліджень за участю вагітних жінок. Епірубіцин слід застосовувати в період вагітності, лише якщо потенційна користь для жінки перевершує потенційний ризик для плода.

Годування грудьми. Чи екстрагується епірубіцин у грудне молоко, залишається невідомим. У зв'язку з тим, що багато препаратів, у тому числі й антрацикліни, проникають у грудне молоко, а також у зв'язку з можливістю серйозних побічних проявів, викликаних епірубіцином, у немовлят, які годують груддю, слід припинити годування груддю до початку застосування препарату.

Фертильність. Епірубіцин може спричинити пошкодження хромосом сперматозоїдів людини. Чоловіки, які отримують лікування епірубіцином, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції і, якщо це доречно і можливо, звернутися за порадою щодо збереження сперми у зв'язку з можливістю безповоротного безпліддя, спричиненого терапією.

Епірубіцин може викликати аменорею та передчасне настання менопаузи у жінок.

Ефективність та безпека використання препарату для лікування дітей не досліджували.

Епірубіцин призначений для лікування широкого спектру новоутворень, включаючи:

• рак молочної залози;
• злоякісні лімфоми;
• саркоми м'яких тканин;
• рак шлунка;
• рак печінки;
• рак підшлункової залози;
• рак прямої кишки;
• рак шийно-лицьової області;
• рак легенів;
• рак яєчників;
• лейкемію.

Внутрішньоміхурове введення епірубіцину показано при лікуванні поверхневого раку сечового міхура (перехідноклітинний рак, карцинома in situ) та для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції.

• Підвищена чутливість до епірубіцину гідрохлориду або будь-якого іншого компонента лікарського засобу, інших антрациклінів та антраценедіонів.
• Період годування груддю.
• Внутрішньовенне введення протипоказане: при персистуючій мієлосупресії, міокардіопатії, у разі попереднього лікування максимальними сумарними дозами епірубіцину гідрохлориду та/або антрацендионами, при нещодавно перенесеному інфаркті міокарда, тяжкою аритмією, слизовою оболонкою порожнини. li>
• Терапія епірубіцином протипоказана пацієнтам з активною депресією функції кісткового мозку внаслідок раніше проведених курсів лікування із застосуванням інших протипухлинних засобів або радіотерапії та пацієнтам, які вже отримували лікування із застосуванням максимальних кумулятивних доз епірубіцину гідрохлориду та/або інших антрациклінів (наприклад, доксоруб). /li>
• Порушення функції серця, в тому числі в анамнезі, а саме: прогресуюча серцева недостатність, міокардіальна недостатність IV ступеня (недостатність у стані спокою), тяжка аритмія та порушення провідності із серйозними гемодинамічними порушеннями, гострі запальні захворювання серця, нестабільна стенокардія, гострий інфаркт міокарда в анамнезі, що спричинив серцеву недостатність III та IV ступеня, міокардіопатія.
• Протипоказано застосовувати у комбінації з вакциною проти жовтої лихоманки.
• Внутрішньоміхурове введення протипоказане пацієнтам з інфекціями сечовивідних шляхів, інвазивною пухлиною, що проростає в м'язовий шар сечового міхура, із запаленням сечового міхура, при великому обсязі залишкової сечі, зморщеному сечовому міхурі та пацієнтам з гематурією. Особлива увага потрібна при труднощах у проведенні катетеризації (зокрема уретральна непрохідність, викликана значним внутрішньоміхуровим новоутворенням).

Епірубіцин призначений тільки для внутрішньовенного або внутрішньоміхурового введення.

Внутрішньовенне введення.

Рекомендується вводити Епірубіцин «Ебеве» через катетер інфузійною системою вільним вливанням сольового розчину внутрішньовенно, переконавшись, що голка правильно введена у вену. При вливанні слід бути обережними, щоб уникнути появи синців. У разі появи синців слід негайно припинити інфузію.

Схема застосування при стандартному дозуванні.

При монотерапії епірубіцину гідрохлорид рекомендована доза для дорослих становить 60-90 мг/м2 поверхні тіла. Епірубіцину гідрохлорид слід вводити внутрішньовенно протягом 3-5 хвилин. Введення препарату слід повторити з інтервалами у 21 день відповідно до стану крові/кісткового мозку.

При розвитку токсичних ефектів, у тому числі тяжкої нейтропенії/нейтропенічної лихоманки та тромбоцитопенії (які можуть зберігатися до 21 дня), введення препарату відкладати або знижувати дози.

Схема застосування при призначенні великих доз.

Під час лікування у високих дозах гідрохлорид епірубіцину можна вводити шляхом внутрішньовенних болюсних ін'єкцій тривалістю 3–5 хвилин або шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю до 30 хвилин.

Рак легенів.

При монотерапії у високих дозах гідрохлорид епірубіцину для лікування карциноми легень слід вводити відповідно до нижченаведених схем:

• дрібноклітинний рак легень (у пацієнтів, які раніше не отримували лікування): 120 мг/м2 на 1 день кожні 3 тижні;
• недрібноклітинний рак легень (епідермоїдний, сквамозний та аденокарцинома) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування: 135 мг/м² в 1-й день або 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дні кожні 3 тижня.

Рак молочної залози.

Дози до 135 мг/м² (при монотерапії Епірубіцином «Ебеве») та до 120 мг/м² (при комбінованій терапії), які вводили кожні 3–4 тижні, були ефективними та добре переносилися пацієнтками з раком молочної залози.

При ад'ювантній хіміотерапії раку молочної залози на початкових стадіях з ураженням регіональних лімфатичних вузлів рекомендовані дози гідрохлориду епірубіцину варіюють від 100 мг/м2 (одноразово в 1-й день курсу) до 120 мг/м2 (у розділених дозах курсу) у комбінації з циклофосфамідом та 5-фторурацилом внутрішньовенно, а також тамоксифеном перорально. Курси повторюються з періодичністю 3–4 тижні.

Препарат слід вводити шляхом внутрішньовенної болюсної ін'єкції протягом 5-10 хвилин або внутрішньовенної інфузії не більше 30 хвилин.

Рекомендоване застосування нижчих доз (60–75 мг/м² або 105–120 мг/м² у схемах дозування для високих доз) пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попереднього лікування із застосуванням хіміотерапії та/або променевої терапії, пацієнтам похилого віку або з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку Загальну дозу на цикл можна розділити на прийом протягом 2–3 послідовних днів.

Порушення функції нирок.

Оскільки ниркова екскреція гідрохлориду епірубіцину незначна, зниження доз для пацієнтів з помірними порушеннями функцій нирок не потрібне. Однак, корекція доз може бути необхідна для пацієнтів з рівнем креатиніну в сироватці крові більше 5 мг/дл.

Внутрішньоміхурове введення.

Епірубіцину гідрохлорид може бути введений внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура та карциноми in situ. Епірубіцин не слід застосовувати внутрішньоміхурово для лікування інвазивних пухлин, що проникли через стінку сечового міхура; у таких випадках ефективніша системна хіміотерапія або хірургічне втручання (див. розділ «Протипоказання»). Епірубіцин гідрохлорид також успішно застосовують для внутрішньоміхурової профілактики рецидивів після трансуретральної резекції поверхневих пухлин сечового міхура.

Для лікування поверхневого раку сечового міхура рекомендують наступну схему, використовуючи таблицю розведення: 8 інстиляцій на тиждень у дозі 50 мг/50 мл (розведення фізрозчином або дистильованою стерильною водою).

Якщо спостерігається місцева токсичність: рекомендується зменшити дозу до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл (залежно від індивідуальної переносимості пацієнта).

Для профілактики: 4 введення на тиждень у дозі 50 мг/50 мл з наступними 11 інстиляціями такої самої дози на місяць.

Спосіб застосування.

Епірубіцин «Ебеве» неефективний при пероральному прийомі і не слід вводити внутрішньом'язово або інтратекально.

Внутрішньовенне застосування.

Внутрішньовенне введення має тривати протягом 5–10 хвилин через систему внутрішньовенних інфузій. При цьому слід переконатися, що голка правильно введена у вену, причому флакон з 0,9% розчином хлориду натрію вже повинен бути встановлений. Ця техніка знижує ризик екстравазації препарату та забезпечує можливість промивання вени 0,9% розчином натрію хлориду в кінці введення препарату. Витік епірубіцину «Ебеве» з вени протягом введення може призвести до ураження тканин і навіть до некрозу. Венозний склероз можливий внаслідок ін'єкції в тонкі судини або при повторних ін'єкціях в ту саму вену.

Внутрішньоміхурове застосування.

Розчин Епірубіцину «Ебеве», що вводиться через катетер, слід залишати в сечовому міхурі протягом 1 години, після чого пацієнт повинен спорожнити сечовий міхур. Щоб уникнути невчасного розведення сечею, пацієнту необхідно проінструктувати про те, що йому не слід вживати рідину за 12 годин до інстиляції. У процесі інстиляції пацієнта необхідно час від часу перевертати з боку на бік для забезпечення рівномірного впливу розчину препарату на стінки сечового міхура.

Приготування розчину.

Епірубіцин «Ебеве» слід розводити 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози.

Препарат слід використовувати протягом 24 годин після першого проколювання пробки флакона. Невикористаний розчин слід знищити.

При зберіганні розчину для ін'єкцій у холодильнику препарат може бути желатинізований. Відновлення консистенції відбувається через 2–4 години при кімнатній температурі (15–25 ºС) та похитування флакона з розчином.

Частота наведених нижче побічних реакцій епірубіцину класифікується таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідкісні (від ≥1/10000 до <1000); поодинокі (< 1/10000); невідомо (частоту не можна оцінити з наявних даних).

Очікується, що у більш ніж 10% пацієнтів, які проходять лікування, виникнуть побічні реакції. Найчастішими побічними реакціями є мієлосупресія, розлади травного тракту, анорексія, алопеція, інфекція.

Інфекції та інвазії. Часто: інфекція. Невідомо: септичний шок (може стати наслідком мієлосупресії), сепсис, пневмонія.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (у тому числі кісти та поліпи). Рідкісні: гострий лімфолейкоз, гостра мієлопоетична лейкемія, вторинний гострий мієлоїдний лейкоз з або без прелейкемічної фази у пацієнтів з антинеопластичними діючими речовинами, що призводять до пошкодження ДНК. Такий лейкоз має короткий період латентності (1-3 роки).

З боку крові та лімфатичної системи. Дуже часто: мієлосупресія (лейкопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, анемія та фебрильна нейтропенія). При терапії високими дозами розвивається оборотна тяжка нейтропенія (<500 нейтрофілів/мм3 протягом <7 днів). Нечасто: тромбоцитопенія. Невідомо: кровотечі та гіпоксія тканин внаслідок мієлосупресії.

З боку імунної системи. Рідкісні: анафілаксія (анафілактичні/анафілактоїдні реакції з шоком або без нього, включаючи висипання, свербіж, лихоманку, озноб).

З боку обміну речовин та харчування. Часті: анорексія, зневоднення. Рідкісні: гіперурикемія.

З боку нервової системи. Рідкісні: запаморочення.

З боку органів зору. Невідомо: кон'юнктивіт, кератит.

З боку серцевої системи. Рідкісні: застійна серцева недостатність (диспное, набряк, гепатомегалія, асцит, набряк легень, плевральний випіт, ритм галопу), кардіотоксичність (зміни ЕКГ, аритмія, кардіоміопатія), вентрикулярна тахікардія, бради,

З боку судинної системи. Часто: раптові припливи. Нечасто: флебіт, тромбофлебіт. Невідомо: шок, тромбоемболічні події, зокрема, емболія легеневої артерії (в окремих випадках – з летальним кінцем).

З боку шлунково-кишкового тракту. Часті: мукозит (зазвичай розвивається через 5-10 днів після початку лікування), езофагіт, гіперпігментація слизової оболонки порожнини рота, стоматит, нудота, блювання, діарея (яка може викликати дегідратацію), біль у ділянці живота, виразковий стоматит, біль у рот печіння слизової оболонки та пігментація щік. Невідомо: ерозії, утворення виразок, біль або жар, кровотеча з рота, гіперпігментація слизової оболонки порожнини рота.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини. Дуже часто: алопеція (зустрічається у 60-90% пацієнтів; у чоловіків супроводжується припиненням росту волосся на обличчі). Алопеція дозозалежна і здебільшого оборотна. Рідкісні: кропив'янка, локальні еритематозні реакції вздовж вени, що використовувалась для ін'єкції. Невідомо: локальна токсичність, висипання, свербіж, еритема, припливи, зміни у шкірі та нігтях (гіперпігментація), чутливість до світла, підвищена чутливість опроміненої шкіри (ретроспективна реакція на опромінення).

З боку нирок та сечових шляхів. Дуже часті: забарвлення сечі в червоний колір на 1-2 доби після введення препарату.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Рідкісні: аменорея, азооспермія.

Загальні порушення та стан введення. Часто: еритема в місці інфузії. Рідкісні: нездужання, астенія, лихоманка, озноб, гіперпірексія. Невідомо: флебосклероз, місцеві болі, целюліт тяжкого ступеня, некроз тканин після випадкового паравенозного введення.

Лабораторні характеристики. Рідкісні: зміни рівнів трансаміназ. Невідомо: безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення. Часто: хімічний цистит, іноді геморагічний, спостерігався після внутрішньоміхурового застосування.

Після внутрішньоміхурового введення.

Оскільки невелика кількість активної речовини резорбується після внутрішньоміхурової інстиляції, важкі системні реакції на лікарські засоби, а також алергічні реакції спостерігаються дуже рідко.

Часто повідомлялося про місцеві реакції – відчуття печіння та почастішання сечовипускання (полакіурія). Повідомлялося про окремі випадки бактеріального чи хімічного циститу. Зазвичай ці побічні реакції є оборотними.

Гостре передозування епірубіцину може спричинити тяжку мієлосупресію (переважно лейкопенію та тромбоцитопенію), токсичні прояви з боку травного тракту (переважно мукозит) та серцеві ускладнення (гостру дегенерацію міокарда протягом 24 годин). Латентна серцева недостатність спостерігалася при застосуванні антрациклінів від кількох місяців (до шести місяців) до кількох років після завершення лікування. Пацієнтів слід ретельно обстежити. Якщо з'являються симптоми серцевої недостатності, пацієнтів слід лікувати традиційними способами.

Лікування. Лікування симптоматичне, при розвитку тяжкої мієлосупресії слід провести загальні підтримувальні заходи, а саме: переливання крові, застосування антибіотиків та ізолювання хворого у стерильній кімнаті.

Епірубіцин не можна видалити за допомогою діалізу.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі від 2°С до 8°С.

Епірубіцин є активною субстанцією групи антрациклінів.