Эпирубицин 100 мг/50 мл концентрат

По 5 мл (10 мг) или 25 мл (50 мг), или 50 мл (100 мг), или 100 мл (200 мг) во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, не содержащий частиц.

Фармакодинамика аналогична другим антрациклинам-цитостатикам, антимикробные свойства не используются.

Эпирубицин оказывает негативное влияние на все фазы клеточного цикла и наиболее активен в фазах S и G2 клеточного цикла. После интеркаляции между парами оснований ДНК эпирубицин стабилизирует комплекс топоизомераза II - ДНК и приводит к необратимому разрыву нитей ДНК.

После внутривенного введения (40-100 мг/м2) кривая выведения эпирубицина из плазмы крови является трехфазной: t½µ: 3-4,8 минуты; t½ß: 1,1-2,6 часа; t½g (терминальный период полувыведения): 18-45 часов.

Эпирубицин имеет большой объем распределения (32-46 л/кг). Плазменный клиренс составляет 40-75 л/ч. При нарушении функции печени плазменный клиренс снижается.

Эпирубицин интенсивно биотрансформируется в печени в эпирубицинол (13-OH-эпирубицин), глюкурониды эпирубицина и эпирубицинол и агликоны. 4'-O-глюкуронидация отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснять более скорую элиминацию эпирубицина и его уменьшенную токсичность. Уровни основного метаболита, эпирубицинола в плазме крови (13-OH-эпирубицина) соответственно ниже и фактически параллельные уровням неизмененной активной субстанции.

Билиарная экскреция эпирубицина и его метаболитов составляет около 35% введенной дозы. Выведение 11-15% эпирубицина и его метаболитов происходит преимущественно почками; примерно 5-7% выводится почками в неизмененном состоянии.

При внутрипузырном введении эпирубицина для лечения поверхностного рака мочевого пузыря ткани опухоли абсорбируют в 2-10 раз больше эпирубицина, чем здоровые ткани.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код АТХ L01D B03

Эпирубицин можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, но очень важно никогда не смешивать его с этими препаратами в одном шприце. Состояние пациентов следует контролировать в связи с вероятностью развития аддитивного токсического действия. Аддитивное токсическое действие особенно негативно влияет на костный мозг, другие органы кроветворения и пищеварительный тракт. Применение эпирубицина в комбинированной химиотерапии одновременно с другими кардиотоксическими препаратами, а также совместное применение кардиоактивных препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов) требует тщательного контроля функции сердца на протяжении всего курса лечения.

Эпирубицин экстенсивно метаболизируется печенью. Угнетение функции печени в результате сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

Антрациклины, включая эпирубицин, следует применять в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами только при тщательном мониторинге сердечной функции пациента. Пациенты, применяющие антрациклины после прекращения терапии другими кардиотоксическими препаратами, особенно препаратами с длительными периодами полувыведения, такими как трастузумаб, могут находиться в группе повышенного риска развития кардиотоксичности.

Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28–38 дней, и препарат может находиться в кровообращении до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Таким образом, врачам при возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины применяли для этого, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Возможно выраженное нарушение кроветворения в случае (предварительной) терапии с применением препаратов, влияющих на костный мозг (а именно: цитостатические препараты, сульфамид, хлорамфеникол, дифенил, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Наблюдалось взаимодействие эпирубицина гидрохлорида с циметидином, дексверапамилом, дексразоксаном, доцетакселом, интерфероном α2b, паклитакселом и хинином:

• введение дозы циметидина приводило к 50% увеличению площади под кривой (АUС) эпирубицина, таким образом следует прекратить прием циметидина на период лечения эпирубицином;
• дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина и усиливать угнетение функции костного мозга;
• введение паклитаксела перед применением лекарственного средства Эпирубицин «Эбеве» может привести к повышению плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов, однако последние не являются ни токсичными, ни активными. При применении таксанов (паклитаксела или доцетаксела) после препарата Эпирубицин «Эбеве» изменений в его фармакокинетике не наблюдалось. Эту комбинацию можно применять при многоступенчатом введении двух лекарственных препаратов. Следует проводить инфузию гидрохлорида эпирубицина и паклитаксела с интервалом как минимум в 24 часа между применением этих двух средств;
• после введения дексразоксана в высоких дозах (900 мг/м2 и 1200 мг/м2) было отмечено повышение системного клиренса гидрохлорида эпирубицина и снижение значения AUC. Пациенты, получающие комбинированную терапию антрациклинами и дексразоксаном, могут чаще отмечать миелосупрессию;
• в одном из исследований было обнаружено, что доцетаксел может повышать концентрацию метаболитов эпирубицина в плазме крови в случае непосредственного приема после эпирубицина гидрохлорида;
  совместное назначение α2b-интерферона может привести к снижению и предельного периода полураспада, и полного клиренса эпирубицина;
• хинин может ускорять начальное распределение эпирубицина из крови в ткани и влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

Эпирубицин метаболизируется преимущественно в печени. Угнетение функции печени в результате сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

Следует избегать вакцинации пациентов, получающих эпирубицин, живой вакциной. Вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

При одновременном применении с эпирубицином лекарственные средства, вызывающие задержку экскреции мочевой кислоты (например, сульфонамиды, некоторые диуретики), могут повысить риск развития гиперурикемии.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предварительном) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (т.е. цитостатические средства, сульфонамиды, хлорамфеникол, дифенилгиданотоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Усиление миелосупрессии возможно у пациентов, проходивших комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Действующее вещество: эпирубицин;

1 мл концентрата содержит 2 мг гидрохлорида эпирубицина;

другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Исследований по влиянию лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось.

Эпирубицин может вызывать острые приступы тошноты и рвоты, головокружения, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Беременность. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует исключить возможность беременности, а в течение лечения женщины должны пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основание предполагать, что при применении беременным эпирубицин может вызвать повреждение плода, поэтому его нельзя применять в период беременности.

Если эпирубицин применять в период беременности или пациентка беременна во время применения этого препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Нет никаких исследований с участием беременных женщин. Эпирубицин следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для женщины превосходит потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Экстрагируется ли эпирубицин в грудное молоко, остается неизвестным. В связи с тем, что многие препараты, в том числе и антрациклины, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьезных побочных проявлений, вызванных эпирубицином, у кормящих грудью младенцев следует прекратить кормление грудью до начала применения препарата.

Фертильность. Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, получающие лечение эпирубицином, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом по сохранению спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия, вызванного терапией.

Эпирубицин может вызвать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Эффективность и безопасность использования препарата для лечения детей не исследовали.

Эпирубицин предназначен для лечения широкого спектра новообразований, включая:

• рак молочной железы;
• злокачественные лимфомы;
• саркомы мягких тканей;
• рак желудка;
• рак печени;
• рак поджелудочной железы;
• рак прямой кишки;
• рак шейно-лицевой области;
• рак легких;
• рак яичников;
• лейкемию.

Внутрипузырное введение эпирубицина показано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря (переходноклеточный рак, карцинома in situ) и для профилактики рецидива после трансуретральной резекции.

• Повышенная чувствительность к эпирубицину гидрохлориду или любому другому компоненту лекарственного средства, другим антрациклинам и антраценедионам.
• Период кормления грудью.
• Внутривенное введение противопоказано: при персистирующей миелосупрессии, миокардиопатии, в случае предварительного лечения максимальными суммарными дозами эпирубицина гидрохлорида и/или антрацендионами, при недавно перенесенном инфаркте миокарда, тяжелой аритмией, слизистой оболочки полости рта и/или желудочно-кишечного тракта.
• Терапия эпирубицином противопоказана пациентам с активной депрессией функции костного мозга вследствие ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии и пациентам, уже получавшим лечение с применением максимальных кумулятивных доз эпирубицина гидрохлорида и/или других антрациклинов (например, доксорубицин).
• Нарушения функции сердца, в том числе в анамнезе, а именно: прогрессирующая сердечная недостаточность, миокардиальная недостаточность IV степени (недостаточность в состоянии покоя), тяжелая аритмия и нарушение проводимости с серьезными гемодинамическими нарушениями, острые воспалительные заболевания сердца, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда в анамнезе, вызвавший сердечную недостаточность III и IV степени, миокардиопатия.
• Противопоказано применять в комбинации с вакциной против желтой лихорадки.
• Внутрипузырное введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, инвазивной опухолью, прорастающей в мышечный слой мочевого пузыря, с воспалением мочевого пузыря, при большом объеме остаточной мочи, сморщенном мочевом пузыре и пациентам с гематурией. Особое внимание необходимо при трудностях в проведении катетеризации (в частности уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Эпирубицин предназначен только для внутривенного или внутрипузырного введения.

Внутривенное введение.

Рекомендуется вводить Эпирубицин «Эбеве» через катетер инфузионной системой свободным вливанием солевого раствора внутривенно, убедившись, что игла правильно введена в вену. При вливании следует соблюдать осторожность во избежание появления кровоподтеков. В случае появления кровоподтеков следует немедленно прекратить инфузию.

Схема применения при стандартной дозировке.

При монотерапии эпирубицина гидрохлорид рекомендуемая доза для взрослых составляет 60-90 мг/м2 поверхности тела. Эпирубицина гидрохлорид следует вводить внутривенно в течение 3-5 минут. Введение препарата следует повторить с интервалами в 21 день в соответствии с состоянием крови/костного мозга.

При развитии токсических эффектов, в том числе тяжелой нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут сохраняться до 21 дня), введение препарата откладывать или снижать дозы.

Схема применения при назначении больших доз.

При лечении в высоких дозах гидрохлорид эпирубицина можно вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3-5 минут или путем внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.

Рак легких.

При монотерапии в высоких дозах гидрохлорид эпирубицина для лечения карциномы легких следует вводить в соответствии с нижеследующими схемами:

• мелкоклеточный рак легких (у пациентов, ранее не получавших лечение): 120 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели;
• немелкоклеточный рак легких (эпидермоидный, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечение: 135 мг/м² в 1-й день или 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 недели.

Рак молочной железы.

Дозы до 135 мг/м² (при монотерапии Эпирубицином «Эбеве») и до 120 мг/м² (при комбинированной терапии), которые вводили каждые 3-4 недели, были эффективны и хорошо переносились пациентками с раком молочной железы.

При адъювантной химиотерапии рака молочной железы на начальных стадиях с поражением региональных лимфатических узлов рекомендованные дозы гидрохлорида эпирубицина варьируют от 100 мг/м2 (однократно в 1-й день курса) до 120 мг/м2 (в разделенных дозах в 8 -й дни курса) в комбинации с циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курсы повторяются с периодичностью в 3-4 недели.

Препарат следует вводить путем внутривенной болюсной инъекции в течение 5-10 минут или внутривенной инфузии не более 30 минут.

Рекомендуемое применение низших доз (60-75 мг/м² или 105-120 мг/м² в схемах дозировки для высоких доз) пациентам с пониженным резервом костного мозга вследствие предварительного лечения с применением химиотерапии и/или лучевой терапии, пациентам пожилого возраста или с опухолевой инфильтрацией костного мозга Общую дозу на цикл можно разделить на прием в течение 2-3 последовательных дней.

Нарушение функции почек.

Поскольку почечная экскреция гидрохлорида эпирубицина незначительна, снижение доз для пациентов с умеренными нарушениями функций почек не требуется. Однако коррекция доз может быть необходима для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл.

Внутрипузырное введение.

Эпирубицина гидрохлорид может быть введен внутрипузырно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ. Эпирубицин не следует применять внутрипузырно для лечения инвазивных опухолей, проникших через стенку мочевого пузыря; в таких случаях более эффективна системная химиотерапия или хирургическое вмешательство (см. раздел «Противопоказания»). Эпирубицин гидрохлорид также успешно применяют для внутрипузырной профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря.

Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуют следующую схему, используя таблицу разведения: 8 инстилляций в неделю в дозе 50 мг/50 мл (разведение физраствором или дистиллированной стерильной водой).

Если наблюдается местная токсичность: рекомендуется уменьшить дозу до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости пациента).

Для профилактики: 4 введения в неделю в дозе 50 мг/50 мл с последующими 11 инстилляциями такой же дозы в месяц.

Способ применения.

Эпирубицин «Эбеве» неэффективен при пероральном приеме и не следует вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное применение.

Внутривенное введение должно продолжаться в течение 5-10 минут через систему для внутривенных инфузий. При этом следует убедиться, что игла правильно введена в вену, причем флакон с 0,9% раствором хлорида натрия должен уже быть установлен. Эта техника снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9% раствором хлорида натрия в конце введения препарата. Утечка Эпирубицина «Эбеве» из вены в течение введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз возможен в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену.

Внутрипузырное применение.

Раствор Эпирубицина «Эбеве», вводимый через катетер, следует оставлять в мочевом пузыре в течение 1 ч, после чего пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Чтобы избежать несвоевременного разведения мочой, пациенту необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость за 12 часов до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать с боку на бок для обеспечения более равномерного воздействия раствора препарата на стенки мочевого пузыря.

Приготовление раствора.

Эпирубицин «Эбеве» следует разводить 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы.

Препарат следует использовать в течение 24 часов после первого прокалывания пробки флакона. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

При хранении раствора для инъекций в холодильнике препарат может быть желатинизирован. Восстановление консистенции происходит через 2-4 часа при комнатной температуре (15-25 ºС) и покачивание флакона с раствором.

Частота приведенных ниже побочных реакций эпирубицина классифицируется следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥1/10000 до <1000); одиночные (< 1/10000); неизвестно (частоту нельзя оценить из имеющихся данных).

Ожидается, что у более чем 10% пациентов, проходящих лечение, возникнут побочные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями являются миелосупрессия, расстройства пищеварительного тракта, анорексия, алопеция, инфекция.

Инфекции и инвазии. Часто: инфекция. Неизвестно: септический шок (может явиться следствием миелосупрессии), сепсис, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы). Редкие: острый лимфолейкоз, острая миелопоэтическая лейкемия, вторичный острый миелоидный лейкоз с или без прелейкемической фазы у пациентов, принимавших эпирубицин в комбинации с антинеопластическими действующими веществами, которые приводят к повреждению ДНК. Такой лейкоз имеет короткий период латентности (1-3 года).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильная нейтропения). При терапии высокими дозами развивается обратимая тяжелая нейтропения (<500 нейтрофилов/мм3 в течение <7 дней). Нечасто: тромбоцитопения. Неизвестно: кровотечения и гипоксия тканей в результате миелосупрессии.

Со стороны иммунной системы. Редкие: анафилаксия (анафилактические/анафилактоидные реакции с шоком или без него, включая сыпь, зуд, лихорадку, озноб).

Со стороны обмена веществ и питания. Частые: анорексия, обезвоживание. Редкие: гиперурикемия.

Со стороны нервной системы. Редкие: головокружение.

Со стороны органов зрения. Неизвестно: конъюнктивит, кератит.

Со стороны сердечной системы. Редкие: застойная сердечная недостаточность (диспное, отек, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), кардиотоксичность (изменения ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия), вентрикулярная тахикардия, бради,

Со стороны сосудистой системы. Часто: внезапные приливы. Нечасто: флебит, тромбофлебит. Неизвестно: шок, тромбоэмболические события, в частности, эмболия легочной артерии (в отдельных случаях - с летальным исходом).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Частые: мукозит (обычно развивается через 5-10 дней после начала лечения), эзофагит, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, стоматит, тошнота, рвота, диарея (которая может вызвать дегидратацию), боль в участке живота, язвенный стоматит, боль в рот жжение слизистой и пигментация щек. Неизвестно: эрозии, образование язв, боль или чувство жара, кровотечение изо рта, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень часто: алопеция (встречается у 60-90% пациентов; у мужчин сопровождается прекращением роста волос на лице). Алопеция дозозависима и в большинстве случаев обратима. Редкие: крапивница, локальные эритематозные реакции вдоль вены, которая использовалась для инъекции. Неизвестно: локальная токсичность, сыпь, зуд, эритема, приливы, изменения в коже и ногтях (гиперпигментация), чувствительность к свету, повышенная чувствительность облученной кожи (ретроспективная реакция на облучение).

Со стороны почек и мочевых путей. Очень часты: окрас мочи в красный цвет на 1-2 суток после введения препарата.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Редкие: аменорея, азооспермия.

Общие нарушения и состояние ввода. Часто: эритема в месте инфузии. Редкие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, гиперпирексия. Неизвестно: флебосклероз, местные боли, целлюлит тяжелой степени, некроз тканей после случайного паравенозного введения.

Лабораторные характеристики. Редкие: изменения уровней трансаминаз. Неизвестно: бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Травмы, отравления и процедурные осложнения. Часто: химический цистит, иногда геморрагический, наблюдался после внутрипузырного применения.

После внутрипузырного введения.

Поскольку небольшое количество активного вещества резорбируется после внутрипузырной инстилляции, тяжелые системные реакции на лекарственные средства, а также аллергические реакции наблюдаются очень редко.

Часто сообщалось о местных реакциях - ощущении жжения и учащении мочеиспускания (полакиурия). Сообщалось об отдельных случаях бактериального или химического цистита. Обычно эти побочные реакции являются обратимыми.

Острая передозировка эпирубицина может вызвать тяжелую миелосупрессию (в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсические проявления со стороны пищеварительного тракта (в основном мукозит) и сердечные осложнения (острую дегенерацию миокарда в течение 24 часов). Латентная сердечная недостаточность наблюдалась при применении антрациклинов от нескольких месяцев (до 6 месяцев) до нескольких лет после завершения лечения. Пациентов следует тщательно обследовать. Если появляются симптомы сердечной недостаточности, то пациентов следует лечить традиционными способами.

Лечение. Лечение симптоматическое; при развитии тяжелой миелосупрессии следует провести общие поддерживающие мероприятия, а именно: переливание крови, применение антибиотиков и изолирование больного в стерильной комнате.

Эпирубицин нельзя удалить с помощью диализа.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 2 °С до 8 °С.

Эпирубицин является активной субстанцией группы антрациклинов.