Енварсус таблетки пролонгованої дії по 1 мг, 60 шт.

60 таблеток у блістерах.

Таблетки пролонгованої дії.
Основні фізико-хімічні властивості: овальні, від білого до майже білого кольору таблетки без оболонки, з гравіюванням «1» на одному боці та «TCS» на іншому боці.

Механізм дії

На молекулярному рівні ефекти такролімусу визначаються зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинне накопичення сполуки. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв'язується з кальциневрином та пригнічує його, що призводить до кальцій-інгібування шляхів сигнальної трансдукції Т-клітин, тим самим запобігаючи транскрипції дискретного набору генів цитокінів.

Фармакодинамічні ефекти

2 Такролімус – високоактивний імуносупресивний засіб, активність якого доведена під час in vitro та in vivo експериментів.

Зокрема, такролімус пригнічує утворення цитотоксичних лімфоцитів, які головним чином відповідають за відторгнення трансплантату. Такролімус пригнічує активність Т-клітин та залежну від Т-хелперів проліферацію B-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та γ-інтерферон) та експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Клінічна ефективність та безпека

Результати клінічних досліджень такролімусу при прийомі один раз на добу

Трансплантація нирки

Порівнювалася ефективність та безпека препаратів Енварсус та Програф, які застосовували у комбінації з мікофенолатом мофетилом (MMF), кортикостероїдами та антагоністом рецепторів IL-2 як стандартна терапія в рамках рандомізованого подвійного сліпого дослідження з подвійним маскуванням, проведеного за участю 5 пацієнтів, які недавно перенесли трансплантацію нирки.

Відсоток пацієнтів з одним або декількома епізодами клінічно підозрюваних відторгнень або відторгнень, що лікувалися по 360 днів дослідження, склав 13,8% у групі препарату Енварсус (N = 268) та 15,6% у групі препарату Програф (N = 275). Частота розвитку підтверджених біопсією гострих відторгнень (BPAR) на підставі централізованої оцінки 360 днів дослідження склала 13,1% у групі препарату Енварсус (N = 268) та 13,5% у групі препарату Програф (N = 275). Частота відсутності ефективності, виміряна за допомогою комплексної контрольної точки, що включала летальний кінець, повне відторгнення трансплантату, BPAR на підставі централізованої оцінки та відсутність подальшого спостереження склала 18,3% у групі препарату Енварсус та 19,6% у групі препарату Програф.

Різниця між терапією (Енварсус - Програф) склала -1,35% (довірчий інтервал 95% [-7, 94%, 5,27%]). Викликані терапією побічні реакції з летальним кінцем зареєстровані у 1,8% пацієнтів у групі препарату Енварсус та у 2,5% пацієнтів у групі препарату Програф. Порівнювали ефективність та безпеку препаратів Енварсус та Програф, які застосовували у комбінації з мікофенолатом мофетилом (MMF) або мікофенолатом натрію (MPS) та кортикостероїдами 324 стабільним пацієнтам після трансплантації нирки. Частота розвитку підтверджених біопсією гострих відторгнень (BPAR) на підставі централізованої оцінки під час 360-денного дослідження склала 1,2% у групі препарату Енварсус (N = 162) після переходу з препарату Програф у співвідношенні доз 1: 0,7 (мг мг) та 1,2% у групі подальшого застосування препарату Програф (N = 162).

Частота відсутності ефективності, виміряна за допомогою комплексної контрольної точки, що включала летальний кінець, повне відторгнення трансплантату, BPAR на підставі централізованої оцінки та відсутність подальшого спостереження, склала по 2,5% у групах препаратів Енварсус та Програф. Різниця між терапією (Енварсус – Програф) склала 0% (довірчий інтервал 95% [-4,21%, 4,21%]).

Показники відсутності ефективності, оцінені за допомогою тієї ж комплексної контрольної точки BPAR на підставі централізованої оцінки, склали 1,9% у групі препарату Енварсус та 3,7% у групі препарату Програф (довірчий інтервал 95% [-6,51% , 2, 31%]). Викликані терапією побічні реакції з летальним кінцем зареєстровані у 1,2% пацієнтів у групі препарату Енварсус та 0,6% пацієнтів у групі препарату Програф. Різниця між терапією (Енварсус – Програф) склала 0% (довірчий інтервал 95% [-4,21%, 4,21%]).

Показники відсутності ефективності, оцінені за допомогою тієї ж комплексної контрольної точки BPAR на підставі централізованої оцінки, склали 1,9% у групі препарату Енварсус та 3,7% у групі препарату Програф (довірчий інтервал 95% [-6,51% , 2, 31%]). Викликані терапією побічні реакції з летальним кінцем зареєстровані у 1,2% пацієнтів у групі препарату Енварсус та 0,6% пацієнтів у групі препарату Програф. Різниця між терапією (Енварсус – Програф) склала 0% (довірчий інтервал 95% [-4,21%, 4,21%]).

Показники відсутності ефективності, оцінені за допомогою тієї ж комплексної контрольної точки BPAR на підставі централізованої оцінки, склали 1,9% у групі препарату Енварсус та 3,7% у групі препарату Програф (довірчий інтервал 95% [-6,51% , 2, 31%]). Викликані терапією побічні реакції з летальним результатом зареєстровані у 1,2% пацієнтів у групі препарату Енварсус та 0,6% пацієнтів у групі препарату Програф. 2,31%]). Викликані терапією побічні реакції з летальним кінцем зареєстровані у 1,2% пацієнтів у групі препарату Енварсус та 0,6% пацієнтів у групі препарату Програф. 2,31%]). Викликані терапією побічні реакції з летальним кінцем зареєстровані у 1,2% пацієнтів у групі препарату Енварсус та 0,6% пацієнтів у групі препарату Програф.

Трансплантація печінки

Порівнювали фармакокінетику, ефективність та безпеку препаратів Енварсус та Такролімус, капсули негайного вивільнення, які застосовували у комбінації з кортикостероїдами 117 пацієнтам після трансплантації печінки, 88 з яких приймали препарат Енварсус. У ході 3 досліджень de novo за участю пацієнтів після нещодавньої трансплантації печінки 29 учасників приймали препарат Енварсус. Показники розвитку підтвердженого біопсією гострого відторгнення за 360 днів дослідження суттєво не відрізнялися між групами препарату Енварсус та Такролімус, капсули негайного вивільнення. Загальна частота розвитку спричинених терапією побічних реакцій з летальним результатом у пацієнтів, які недавно перенесли трансплантацію, та у стабільних пацієнтів після трансплантації, суттєво не відрізнялася між групами препарату Енварсус та Такролімус, капсули негайного вивільнення.

Абсорбція

Біодоступність Енварсус знижувалась при пероральному застосуванні лікарського засобу після їди; ступінь абсорбції зменшувалася на 55%, а максимальна концентрація в плазмі зменшувалася на 22% у разі застосування препарату відразу після їди з високим вмістом жирів. Отже, Енварсус слід приймати натще для досягнення максимальної абсорбції.

Було доведено, що в організмі людини такролімус може абсорбуватися у шлунково-кишковому тракті. Наявний такролімус зазвичай швидко абсорбується. Енварсус є лікарською формою пролонгованої дії такролімусу, що забезпечує ширший профіль пероральної абсорбції за середнього часу досягнення максимальної концентрації в крові (С макс ) близько 6 годин (t макс) у рівноважному стані.

Абсорбція є змінною величиною і біодоступність такролімусу при пероральному застосуванні становить 20-25% (індивідуальний діапазон у дорослих пацієнтів 6-43%). Біодоступність при пероральному застосуванні приблизно на 40% вища у препарату Енварсус у порівнянні з такою ж дозою лікарської форми з негайним вивільненням такролімусу (Програф) у пацієнтів після трансплантації нирки.

Існує сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату Енварсус у нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану. Моніторинг мінімальних рівнів у нерозведеній крові дозволяє достовірно оцінити системну дію препарату. Результати аналізів in vitro не виявили ризику ослаблення дози in vivo у зв'язку з алкоголем.

Розподіл

В організмі людини розподіл такролімусу після інфузії можна описати як двофазний.

У системному кровотоку такролімус значною мірою пов'язується з еритроцитами, внаслідок чого співвідношення концентрацій у нерозведеній крові/плазмі становить 20:1. У плазмі такролімус значною мірою пов'язується (98,8%) з білками плазми, в основному з сироватковими альбуміном і α-1-кислим глікопротеїном. Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний обсяг розподілу на підставі концентрації у плазмі становить близько 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на підставі нерозведеної крові становить 47,6 л.

Метаболізм

Такролімус широко метаболізується у печінці, головним чином цитохромом P450-3A4. Такролімус також метаболізується значною мірою у кишечнику. Встановлено кілька метаболітів. Тільки один з них показав імуносупресивну активність in vitro, подібну до такролімусу. Інші метаболіти мають лише слабку або нульову імуносупресивну активність. У системному кровообігу є лише один неактивний метаболіт у низьких концентраціях. Отже, метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу.

Висновок

Такролімус – речовина із низьким кліренсом. У здорових добровольців середній загальний кліренс, визначений на підставі концентрацій у нерозведеній крові, становить 2,25 л/год. У пацієнтів після трансплантації печінки, нирки та серця отримані значення становили 4,1 л/год, 6,7 л/год та 3,9 л/год відповідно. Такі фактори, як низькі рівні гематокриту та білка, що призводять до збільшення незв'язаної фракції такролімусу або підвищення кортикостероїдндованого метаболізму, вважаються відповідальними за більш високий кліренс після трансплантації.

Такролімус характеризується тривалим та змінним періодом напіввиведення. У здорових добровольців період напіввиведення у нерозведеній крові становить близько 30 годин. Після введення та прийому такролімусу, міченого 14C ізотопом, більшість радіоактивно міченого препарату виводиться з калом. Приблизно 2% виводиться із сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було виявлено у сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до виведення, причому основним шляхом виведення жовчі.

Доклінічні дані безпеки

Нірки та підшлункова залоза були первинними органами, які вивчалися в дослідженнях токсичності, проведених на щурах та бабуїнах. У щурів такролімус викликав токсичні ефекти на нервову систему та очі. Оборотні кардіотоксичні ефекти спостерігалися у кроликів після введення такролімусу. Ембріофетальна токсичність спостерігалася у щурів і кроликів і була обмежена дозами, які викликали значний токсичний вплив на материнський організм тварин. У щурів спостерігався негативний ефект такролімусу на чоловічу фертильність зменшенням кількості сперматозоїдів та їх рухливості.

Імуносупресанти, інгібітори кальциневрину. Код АТХ: L04A D02.

Системно доступний такролімус метаболізується печінковим CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у стінці кишківника. Одночасний прийом препаратів з інгібуючою або індукувальною дією на CYP3A4 може впливати на метаболізм такролімусу і, відповідно, підвищувати або зменшувати концентрації такролімусу в крові. При одночасному застосуванні речовин, які можуть змінювати метаболізм CYP3A4 або іншим чином впливати на рівні такролімусу в крові, рекомендується уважно слідкувати за рівнем такролімусу в крові, а також контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти, і, відповідно, при необхідності, припинити прийом або змінити дозу. такролімусу, для підтримки еквівалентної експозиції такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Вплив інших лікарських засобів на метаболізм такролімусу

Інгібітори CYP3A4, які потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу в крові

Для таких речовин клінічно показана можливість збільшення рівня такролімусу в крові: сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими лікарськими засобами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол та ізавуконазол, макролідним антибіотиком еритроміцином, інгібіторів. ), інгібіторами протеази вірусу гепатиту C (HCV) (наприклад, тілапревір, боцепревір, та комбінації омбітасвіру та паритапревіру з ритонавіром з або без дазабувіру), або летемовіром проти цитомегаловірусної інфекції (CMV), фармакокініти Одночасне використання цих речовин може вимагати зменшення дози такролімусу майже у всіх пацієнтів.

Фармакокінетичні дослідження показали, що підвищення рівня такролімусу в крові в основному спричинене збільшенням пероральної біодоступності внаслідок інгібування шлунково-кишкового метаболізму. Вплив на печінковий кліренс менш виражений.

Слабкі взаємодії спостерігалися з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, аміодароном, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом та нефазодоном.

У дослідженнях in vitro наступні речовини були виділені як потенційні інгібітори метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетистерон, хінідин<. /p>

Грейпфрутовий сік, як повідомляється, може збільшити рівень такролімусу в крові, тому слід уникати його застосування.

Лансопразол та циклоспорин можуть інгібувати процес CYP3A4-опосередкованого метаболізму такролімусу і, таким чином, збільшити концентрації такролімусу в нерозведеній крові.

Інші взаємодії, які потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу в крові

Такролімус значною мірою пов'язується з білками плазми. Можливі взаємодії з іншими активними речовинами, для яких встановлено, що вони мають високу спорідненість до білків плазми (наприклад, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні засоби).

Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системну дію такролімусу, включають взаємодії з прокінетичними лікарськими засобами (такими як метоклопрамід та цизаприд), циметидином та магній-алюміній-гідроксидом.

Індуктори CYP3A4, які потенційно призводять до зниження рівня такролімусу в крові

На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть зменшити наступні речовини: рифампіцин, фенітоїн та лікарські засоби, що містять звіробій (Hypericum perforatum). Клінічно значущі взаємодії спостерігалися також із фенобарбіталом. Доведено, що дози кортикостероїдів, що підтримують, знижують концентрацію такролімусу в крові.

Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, які застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівень такролімусу в крові. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрації такролімусу в крові.

Вплив лікування противірусними препаратами прямої дії (терапія DAA)

Фармакокінетика такролімусу може змінюватись через зміну функції печінки під час терапії DAA, пов'язаної з кліренсом вірусу HCV. Для забезпечення тривалої ефективності необхідний ретельний моніторинг та можливе коригування дози такролімусу.

Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів

Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються за участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів.

Період напіввиведення циклоспорину збільшується, коли одночасно застосовується такролімус. Крім того, може спостерігатися синергічний/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин, комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікареві слід виявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. Розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Було показано, що такролімус призводить до підвищення рівня фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить до збільшення гормональної експозиції, слід виявляти особливу обережність при ухваленні рішення про методи контрацепції.

Дані про взаємодію між такролімусом та статинами обмежені. Клінічні дані підтверджують, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом. Дослідження на тваринах показали, що такролімус може потенційно зменшити кліренс та збільшити період напіврозпаду пентобарбіталу та антипірину.

МФК

Слід дотримуватись обережності при переході від лікування циклоспорином, який перешкоджає кишково-печінковій рециркуляції МФК на такролімус, який не має такого ефекту, оскільки це може призвести до змін впливу МФК. Препарати, які перешкоджають кишково-печінковій циркуляції МФК, можуть знизити рівень у плазмі та ефективність МФК. Терапевтичний моніторинг лікарських засобів МФК може бути доцільним при переході від циклоспорину до такролімусу, або навпаки.

Інші взаємодії, що призводять до клінічно шкідливих наслідків

Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, для яких встановлена ​​нефротоксична або нейротоксична дія, може посилити ці ефекти (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, тримоксазол, НПЗЗ, ганцикловір або ацикловір).

Зазначається підвищена нефротоксичність після застосування амфотерицину B та ібупрофену у поєднанні з такролімусом.

Оскільки лікування такролімусом може бути пов'язане з гіперкаліємією або може збільшити прояви вже існуючої гіперкаліємії, слід уникати підвищеного споживання калію або застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, тріамтерен або спіронолактон) (див. розділ «Особливості застосування»). >

Імунодепресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому проведення вакцинації при лікуванні такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Дослідження щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами проводилися лише на дорослих.

діюча речовина: такролімус (у вигляді моногідрату); 1 таблетка містить 1 мг такролімусу (у вигляді моногідрату);

допоміжні речовини: гіпромелоза; лактоза, моногідрат; макрогол 6000; полоксамер 188; магнію стеарат; кислота винна (Е 334); бутилгідрокситолуол (Е 321); диметикон 350.

Енварсус має мінімальний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Такролімус може спричинити зорові та неврологічні розлади. Ці реакції можуть посилюватися, якщо застосовувати препарат Енварсус одночасно з алкоголем.

Вагітність
Дані при застосуванні людям показують, що такролімус проникає через плаценту. Обмежені дані реципієнтів після трансплантації органів показують відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних реакцій на перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу у порівнянні з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак, були зареєстровані випадки спонтанного аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. У разі внутрішньоутробного впливу рекомендується забезпечити контроль розвитку потенційних небажаних явищ у новонародженого (зокрема дію на нирки). Існує ризик виникнення передчасних пологів (< 37 тижнів) (частота виникнення у 66 з 123 пологів, тобто 53,7 %; проте, дані показали, що більшість новонароджених мали нормальну вагу для їх гестаційного віку), а також появи гіперкаліємії у новонародженого (частота появи у 8 з 111 новонароджених, тобто 7,2 %), яка, однак, самостійно нормалізується. У щурів та кроликів такролімус спричиняв ембріофетальну токсичність у дозах, які викликали токсичний вплив для материнський організм (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки»).
Годування груддю
Дані на людях показують, що такролімус проникає у грудне молоко. Через те, що виключити несприятливий вплив на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають препарат Енварсус, слід припинити годування груддю.
Фертильність
У щурів відзначався негативний вплив такролімусу на фертильність самців у вигляді зниження кількості сперматозоїдів та їх рухливості (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Безпека і ефективність препарату Енварсус для дітей віком до 18 років не встановлена. Відомості відсутні.

• Профілактика відторгнення алотрансплантата нирок або печінки у дорослих реципієнтів.
• Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до лікування іншими імуносупресивними лікарськими засобами, у дорослих пацієнтів.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Гіперчутливість до інших макролідів.

Енварсус – лікарська форма такролімусу, яка застосовується перорально один раз на добу. Терапія лікарським засобом Енварсус вимагає ретельного контролю персоналом, який має відповідну кваліфікацію і має відповідне обладнання. Тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії та лікування пацієнтів після трансплантації, можуть призначати та вносити зміни до курсу імуносупресивної терапії.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми такролімусу з негайним або пролонгованим вивільненням небезпечна. Це може призвести до відторгнення трансплантату або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносупресії у зв'язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; зміни в лікарській формі або режимі застосування повинні відбуватися тільки під наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Дозування

Наведені нижче рекомендовані початкові дози представлені виключно для довідки. У початковому післяопераційному періоді препарат Енварсус слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними препаратами. Дозу можна змінювати залежно від вибраної імуносупресивної терапії.

Дозування слід встановлювати насамперед на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та переносимості препарату Енварсус у кожного пацієнта індивідуально за допомогою моніторингу рівня лікарського засобу в крові (див. нижче «Терапевтичний моніторинг лікарського засобу»). У разі появи клінічних ознак відторгнення слід розглянути можливість корекції режиму імуносупресивної терапії.

Оскільки такролімус є низьким кліренсом, коригування режиму дозування препарату Енварсус може тривати кілька днів до досягнення рівноважної концентрації. Для профілактики відторгнення трансплантату слід постійно підтримувати імуносупресію; отже, неможливо встановити обмеження щодо тривалості пероральної терапії. У післяопераційний період дози Енварсус, як правило, знижують. Післяопераційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролімусу та зумовити необхідність подальших коригувань дози.

Пропущена доза

Пропущену дозу необхідно прийняти якнайшвидше того ж дня. Не слід приймати подвійну дозу наступного дня.

Профілактика відторгнення трансплантату нирки

Терапію Енварсус слід розпочинати з дози 0,17 мг/кг/добу один раз на добу вранці. Прийом препарату слід розпочинати через 24 години після оперативного втручання.

Профілактика відторгнення трансплантату печінки

Переведення пацієнтів після трансплантації алотрансплантату з препарату Програф (негайного вивільнення) двічі на добу або Адваграф (один раз на добу) на Енварсус один раз на добу, потребує змін у співвідношенні загальної добової дози 1: 0,7 (мг мг) , а отже підтримуюча доза Енварсус повинна бути на 30% меншою від доз препаратів Програф або Адваграф. Енварсус слід застосовувати вранці.

У стабільних пацієнтів, які конвертуються з препаратів, що містять такролімус негайного вивільнення (двічі на добу) на Енварсус (один раз на добу) у співвідношенні 1: 0,7 (мг мг) загальної добової дози, середня системна експозиція такролімусу (AUC0 -24) була схожа з лікарською формою такролімусу негайного вивільнення. Співвідношення між мінімальними рівнями такролімусу (C24) та системною експозицією (AUC0-24) при прийомі препарату Енварсус були схожі на такролімус негайного вивільнення. Досліджень на пацієнтах, переведених із препарату Адваграф на Енварсус, не проводилося; однак, дані, отримані для здорових добровольців, показали однакову швидкість конверсії, що і при конверсії препарату Програф на Енварсус.

При переході з препаратів, що містять такролімус негайного вивільнення (наприклад, Програф, капсули) або препарату Адваграф, капсули пролонгованої дії, на Енварсус, мінімальні рівні слід вимірювати під час конверсії та протягом 2 тижнів після конверсії. Дозу слід коригувати для підтримки однакової системної експозиції після переходу. Слід зазначити, що чорношкірим пацієнтам може знадобитися більша доза для досягнення цільових мінімальних рівнів.

Перехід з циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватися обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на лікарські засоби з базовою терапією такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Призначення комбінованої терапії, включаючи циклоспорин і такролімус, не рекомендується. Терапію Енварсусом слід розпочинати після визначення концентрації циклоспорину в крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Перехід слід відкласти за наявності підвищеного рівня циклоспорину у крові. На практиці терапія такролімус починається через 12-24 години після відміни циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину.

Лікування відторгнення алотрансплантату

Для лікування випадків відторгнення необхідне застосування більш високих доз такролімусу разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. При виникненні ознак токсичності, наприклад, важких побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»), може знадобитися зменшення дози Енварсус.

Лікування відторгнення алотрансплантату після трансплантації нирки або печінки

Для переходу з інших імуносупресивних засобів на такролімус один раз на добу лікування слід починати з початкових пероральних доз, що рекомендуються при трансплантації нирки або печінки відповідно для профілактики відторгнення трансплантату.

Вибір дози має базуватися на результатах клінічної оцінки ризику відторгнення та переносимості препарату кожним індивідуальним пацієнтом за допомогою моніторингу рівнів такролімусу в нерозведеній крові.

З метою оптимізації дозування використовується кілька імунних методів для визначення концентрацій такролімусу в нерозведеній крові. Порівняння даних з концентрації, що опубліковані в літературі, з індивідуальними клінічними показниками проводять з обережністю та на підставі знань методів кількісного визначення. У клінічній практиці концентрацію у нерозведеній крові контролюють за допомогою методів імуноаналізу. Співвідношення між мінімальним рівнем такролімусу та системною експозицією (AUC0-24) пов'язані між собою і не відрізняються між лікарськими формами з негайним вивільненням та препаратом Енварсус.

Протягом посттрансплантаційного періоду слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові. Мінімальні рівні такролімусу в крові слід визначати приблизно через 24 години після прийому препарату Енварсус безпосередньо перед прийомом наступної дози. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни препаратів такролімусу, зміни дози, імуносупресивного режиму або після спільного застосування з речовинами, які можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Періодичність контролю рівнів у крові обумовлена ​​клінічною необхідністю. Оскільки такролімус є низьким кліренсом, після коригування режиму дозування препарату Енварсус може знадобитися кілька днів для досягнення цільової рівноважної концентрації. Згідно з даними клінічних досліджень, у більшості випадків лікування пацієнтів є успішним при мінімальних рівнях такролімусу в крові нижче 20 нг/мл. При інтерпретації даних щодо концентрації препарату у нерозведеній крові необхідно враховувати клінічний стан пацієнта. У клінічній практиці протягом раннього періоду після трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові зазвичай коливалися в межах 5-20 нг/мл у пацієнтів після трансплантації нирки та 5-15 нг/мл при подальшій підтримувальній терапії.

Особлива група пацієнтів

Пацієнти похилого віку (> 65 років)

На даний момент немає доказів того, що пацієнтам похилого віку потрібна корекція дози.

Печовинна недостатність

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю можливе зниження дози для підтримання мінімального рівня такролімусу в крові в межах рекомендованого терапевтичного діапазону.

Ніркова недостатність

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу (див. розділ «Фармакокінетика»), необхідність корекції дози відсутня. Однак у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендується здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Раса

У порівнянні з представниками європеоїдної раси, чорношкірим пацієнтам може знадобитися більш висока доза такролімусу для досягнення аналогічних рівнів препарату в крові. В рамках клінічних досліджень пацієнтів переводили з прийому препарату Програф, двічі на добу, на Енварсус, у співвідношенні 1: 0,85 (мг мг).

Пол

Відсутні докази, що пацієнтам чоловічої та жіночої статі необхідні різні дози для досягнення однакових рівнів препарату в крові.

Метод застосування

Енварсус є лікарською формою такролімусу для перорального застосування один раз на добу. Добову дозу Енварсус для перорального застосування слід приймати один раз на день.

Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача, який не призначений для застосування. Таблетки слід приймати повністю, запиваючи рідиною (бажано водою), відразу після вилучення з блістера. Енварсус слід приймати натще для досягнення максимальної абсорбції (див. розділ «Фармакокінетика»).

Особливості застосування

Відзначалися помилки при застосуванні лікарського засобу, у тому числі при випадковій, ненавмисній або неконтрольованій заміні лікарських форм такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Це може призвести до серйозних побічних реакцій, у тому числі відторгнення трансплантату, або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком недостатньої або надмірної дії такролімусу. Пацієнтам слід призначати одну лікарську форму такролімусу з відповідним щоденним режимом дозування; зміни в лікарських формах або режимах повинні відбуватися тільки під наглядом фахівця з трансплатації (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Клінічні дослідження з терапії відторгнення алотрансплантату, стійкого до лікування іншими препаратами імуносупресивної дії, у дорослих пацієнтів для лікарської форми пролонгованої дії препарату Енварсус не проводилися.

Немає клінічних даних щодо профілактики відторгнення трансплантату у дорослих реципієнтів алотрансплантату серця, легень, підшлункової залози або кишечника для препарату Енварсус. У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глюкози в крові натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової та ниркової функції, гематологічні показники, коагуляційна здатність плазмі. За наявності клінічно значущих змін слід розглянути можливість корекції імуносупресивної терапії.

При комбінованому застосуванні речовин з потенційними взаємодіями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), зокрема, сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, тілапревір, боцепревір, ритонавір, кетоконазол, вориконазол, ітра або кларитроміцин) або індукторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцин або рифабутин), необхідно контролювати рівень такролімусу в крові, щоб підтримувати необхідні показники експозиції такролімусу.

При застосуванні препарату Енварсус слід уникати прийому препаратів рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження концентрацій обох речовин у крові та зниження терапевтичного ефекту такролімусу (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими механізмами »). Слід уникати одночасного застосування циклоспорину та такролімусу та з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. Розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати прийому високої кількості калію або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною або нейротоксичною дією може підвищуватися ризик виникнення нефротоксичних та нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Шлунково-кишкові розлади

Пацієнти, які отримували такролімус, повідомляли про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медико важливим ускладненням, яке може призвести до стану, що загрожує життю чи серйозному захворюванню, тому відповідне лікування слід призначити негайно після появи підозрюваних симптомів або ознак.

З боку зору

Під час лікування такролімусом повідомлялося про порушення з боку зору, які іноді прогресували до втрати зору. Існують випадки дозволу на перехід до альтернативних імуносупресантів.

Серцеві захворювання

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатію, відзначалися рідко у пацієнтів, які приймали такролімус. Більшість випадків мали оборотний характер і розвивалися тоді, коли залишкові концентрації такролімусу в крові значно перевищували максимальні рівні, що рекомендуються.

До інших факторів, що підвищують ризик розвитку цих клінічних проявів, відносяться: попереднє захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова або печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія чи набряки. Відповідно, пацієнтам, які мають високий ризик та отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до та після трансплантації (наприклад, спочатку через 3 місяці і потім через 9-12 місяців), необхідно проводити такі процедури, як ехокардіографічний або ЕКГ-контроль.

Лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення

Встановлено, що у пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток лімфопроліферативних захворювань, асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV) (див. розділ «Побічні реакції»). Також є відомості про підвищення ризику виникнення лімфопроліферативних розладів у пацієнтів із негативним EBVVCA (капсидний антиген вірусу Епштейна-Барра). Таким чином, пацієнтам цієї групи перед початком лікування лікарським засобом Енварсус необхідно проводити серологічне дослідження для визначення EBV-VCA. Під час лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг за допомогою EBV-ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція).

Як і для інших сильних імуносупресивних препаратів, ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і для інших імуносупресивних препаратів, у зв'язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг та використовувати сонцезахисний крем із високим фактором захисту.

Інфекції, включаючи опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримували імунодепресанти, у тому числі Енварсус, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних), таких як нефропатія, обумовлена ​​ВК-вірусами, та прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), вірусами. Пацієнти також мають підвищений ризик зараження на вірусний гепатит. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції нирок або при неврологічних симптомах. Профілактика та лікування повинні відповідати певним клінічним рекомендаціям.

Випадки справжньої еритроцитарної аплазії

Пацієнти, які отримували такролімус, повідомляли про випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). Всі пацієнти повідомляли про фактори ризику ІЕА, такі як інфекція парвовіруса B19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов'язаних з ІЕА.

Особливі групи пацієнтів

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам не європеоїдної раси та пацієнтам з підвищеним ризиком імунологічних порушень (наприклад, при ретрансплантації, наявності панелі реактивних антитіл, PRA) обмежений.

Пацієнтам з важким ураженням печінки може бути потрібне зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини

Енварсус містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, загальною недостатністю лактази або мальабсорбції глюкозогалактози, не слід застосовувати цей препарат.

Огляд профілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями на такролімус (відзначалися у 10% пацієнтів) є тремор, ниркова недостатність, гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія, інфекції, гіпертензія та безсоння.

Перелік побічних реакцій

Частота побічних реакцій визначається так: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних). В рамках кожної частотної групи побічні реакції вказані як зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

Згідно з наявними даними для інших потенційно імуносупресивних агентів пацієнти, які приймають такролімус, часто схильні до підвищеного ризику інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Перебіг існуючих інфекцій може погіршитися. Можуть виникати прояви як місцевих, і генералізованих інфекцій. Пцієнти, які отримують імунодепресанти, у тому числі такролімус, повідомляли про нефропатію, асоційовану з ВК-вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, включаючи лімфопроліферативні захворювання, асоційовані з вірусом Епштейна-Барра, та злоякісні новоутворення шкіри.

З боку імунної системи

Пацієнти, які приймали такролімус, відзначали алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку крові та лімфатичної системи

Часто: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, відхилення у показниках аналізу еритроцитів, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатії, панцитопенія, нейтропенія, зміни показників коагуляції та кровотечі.

Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія, тромботична мікроангіопатія.

Частота невідома: справжня еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.

З боку ендокринної системи

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто: цукровий діабет, гіперглікемічні стани, гіперкаліємія.

Часто: анорексія, метаболічний ацидоз, інші порушення електролітного балансу, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, зниження апетиту, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія.

Нечасто: зневоднення, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.

Часто: сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, симптоми тривожності, галюцинації, психічні розлади, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари.

Нечасто: психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль, тремор.

Часто: розлади нервової системи, судоми, порушення свідомості, периферичні нейропатії, запаморочення, парестезії та дизестезії, порушення почерку.

Нечасто: енцефалопатія, крововилив у центральній нервовій системі та порушення мозкового кровообігу, кома, порушення мови та артикуляції, паралічі та парези, амнезія.

Рідко: гіпертонія.

Дуже рідко: міастенія.

З боку органів зору

Часто: порушення з боку очей, затуманювання зору, світлобоязнь.

Нечасто: катаракта.

Рідко: сліпота.

Частота невідома: оптична невропатія.

З боку органів слуху та рівноваги

Часто шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко: нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи

Часто: ішемічні порушення коронарної артерії, тахікардія.

Нечасто: серцева недостатність, шлуночкові аритмії та зупинка серця, суправентрикулярні аритмії, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, прискорене серцебиття.

Рідко: перикардіальний випіт.

З боку судинної системи

Дуже часто: гіпертензія.

Часто: тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, судинні гіпотензивні розлади, кровотечі, периферичні судинні розлади.

Нечасто: венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок, інфаркт.

З боку дихальної системи, торакальні порушення та порушення середостіння

Часто: легеневі паренхіматозні розлади, задишка, плевральний випіт, кашель, фарингіт, закладеність носа та запальні процеси.

Нечасто: дихальна недостатність, порушення дихальних шляхів, бронхіальна астма.

Рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: шлунково-кишкові прояви та симптоми, блювання, шлунково-кишковий біль у животі, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, шлунково-кишкові виразки та перфорації, асцит, стоматит та виразки, запор, диспепсичні прояви і симптоми, метеоризм, відчуття здуття та розтяг у животі, рідкий стілець.

Нечасто: гострий та хронічний панкреатит, перитоніт, паралітична кишкова непрохідність, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Рідко: псевдокісти підшлункової залози, часткова непрохідність кишечника (субілеус).

З боку травної системи

Часто: порушення з боку жовчних проток, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холестаз та жовтяниця.

Рідко: тромбо, захворювання печінки, тромбоз печінкової артерії.

Дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання, свербіж, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто: дерматит, світлочутливість.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто: біль у суглобах, біль у спині, судоми м'язів, біль у кінцівках.

Нечасто: розлад суглобів.

Рідко: зниження рухливості.

З боку нирок та сечових органів

Дуже часто: ниркова недостатність.

Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, токсична нефропатія, тубулярний некроз, порушення показників сечі, олігурія, розлади з боку сечового міхура та уретри.

Нечасто: гемолітичний уремічний синдром, анурія.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: дисменорея та маткова кровотеча.

Загальні порушення та реакції у місці введення препарату

Часто: гарячкові стани, біль та дискомфорт, астенічні стани, набряки, порушення терморегуляції.

Нечасто: грипоподібний синдром, стан збудження, поява незвичайних відчуттів, функціональна недостатність багатьох органів, відчуття тиску в грудях, порушення сприйняття температури навколишнього середовища.

Рідко: падіння, виразки, біль у грудній клітці, що стискає, спрага.

Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Частота невідома: фебрильна нейтропенія.

Лабораторні дослідження

Дуже часто: порушення функції печінки.

Часто: підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла.

Нечасто: підвищений рівень амілази в крові, патологічні показники ЕКГ, порушення серцевого ритму та пульсу, зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази у крові.

Дуже рідко: патологічні показники на ехоКГ.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто: первинна дисфункція трансплантату.

Повідомлялося про помилки в лікуванні, у тому числі випадкової, ненавмисної або неконтрольованої заміни препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про кілька супутніх випадків відторгнення трансплантату.

Клінічні дослідження пацієнтів після трансплантації нирки, які приймали препарат Енварсус, показали, що найчастішими побічними реакціями (мінімум у 2% пацієнтів) були тремор, цукровий діабет, підвищений рівень креатиніну в крові, інфекція сечовивідних шляхів, гіпертензія, інфекція BK- вірусу, ниркова недостатність, діарея, реакції токсичності по відношенню до інших речовин та токсична нефропатія, які є відомими явищами у відповідних популяціях пацієнтів, які проходять імуносупресивне лікування. В цілому, встановлені суттєві відмінності між небажаними побічними реакціями, пов'язаними з прийомом препарату Енварсус, один раз на добу, та такролімус, капсули негайного вивільнення (Програф).

Серед найбільш частих побічних реакцій (мінімум у 2% пацієнтів) у рамках клінічних досліджень у пацієнтів після трансплантації печінки, які отримували препарат Енварсус, були тремор, головний біль, втома, гіперкаліємія, гіпертензія, ниркова недостатність, підвищений рівень креатиніну в крові, запаморочення, гепатит C, судоми м'язів, дерматомікоз, лейкопенія, синусити та інфекції верхніх дихальних шляхів, які є відомими явищами та трапляються у відповідній популяції пацієнтів, які проходять імуносупресивне лікування.

Як і у випадку з пацієнтами після трансплантації нирки, не встановлено істотних відмінностей між небажаними побічними реакціями, пов'язаними з прийомом препарату Енварсус, один раз на добу, та такролімус, капсули негайного вивільнення (Програф).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь/ризик лікарського засобу.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька випадків випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту та блювання, інфекції, кропив'янку, летаргійний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.

В даний час немає специфічних антидотів до терапії такролімусом. У разі передозування необхідно вжити стандартних підтримуючих заходів та проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді та виражене зв'язування з еритроцитами та білками плазми діаліз неефективний. У окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями препарату в плазмі були ефективні гемофільтрація або діафільтрація для зменшення токсичних концентрацій. У разі прийому передозування можуть бути ефективними промивання шлунка та/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

Однак слід зазначити, що безпосередній досвід лікування передозування препаратом Енварсус відсутній.

Зберігати в оригінальному пакеті з алюмінієвої фольги для захисту від світла при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Несумісність
Не застосовується.

Енварсус таблетки використовуються для профілактики та лікування відторгнення алотрансплантату нирок або печінки.