Еліквіс таблетки по 2,5 мг, 20 шт.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «893» з одного боку та «2 1/2» – з іншого.

Механізм дії.

Апіксабан є потужним оборотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха, призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної дії він не потребує антитромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв’язаний з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінази. Апіксабан не впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано пригнічує процес агрегації тромбоцитів, індукований тромбіном. За рахунок пригнічення фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню тромбу. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринах показали ефективність антитромботичної дії препарату для профілактики артеріального та венозного тромбозу при прийомі в дозах, які не порушували процесів гемостазу.

Фармакодинамічні ефекти.

Фармакодинаміка апіксабану відображає його механізм дії (пригнічення фактора Xa). В результаті пригнічення фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників, як протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Зміни, що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні в терапевтичних дозах, є незначними та надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних властивостей апіксабану. Під час проведення аналізу утворення тромбіну апіксабан знижував ендогенний потенціал тромбіну — кількісний показник утворення тромбіну в плазмі крові людини.
Апіксабан також виявляє активність щодо пригнічення фактора Ха, що підтверджується зниженням ферментативної активності фактора Ха за результатами оцінки із застосуванням різних комерційних наборів для виявлення пригнічення активності фактора Ха, хоча конкретні результати для різних наборів відрізнялись. Результати клінічних досліджень наявні лише для хромогенного аналізу Rotachrom® heparin. Активність щодо пригнічення фактора Ха пов’язана з концентрацією апіксабану у плазмі. Цей взаємозв’язок має наближений до лінійного характер, максимальна активність щодо пригнічення фактора Ха спостерігається під час досягнення пікових концентрацій апіксабану у плазмі. Взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення фактора Ха має приблизно лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану.
Таблиця 1 демонструє прогнозовану рівноважну концентрацію та активність щодо пригнічення фактора Ха для кожного показання. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) після хірургічного втручання щодо протезування колінного або кульшового суглоба, спостерігалося менше ніж 1,6-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, яким застосовували апіксабан для профілактики інсультів та системної емболії, отримані результати свідчать про менше ніж 1,7-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА, спостерігалося менше ніж 2,2-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями.

Таблиця 1
Прогнозована рівноважна концентрація апіксабану та активність щодо пригнічення фактора Ха

Всмоктування.

Абсолютна біодоступність апіксабану при застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50%. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (Cmax) препарату досягається через 3 – 4 години після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або Cmax апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна приймати з їжею чи без їжі.

При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ³ 25 мг для апіксабану характерне всмоктування, обмежене розчинністю, та знижена біодоступність. Показникам експозиції апіксабану притаманна низька або помірна варіабельність, що відображається внутрішньою варіабельністю в одного учасника в межах ~20% коефіцієнта варіативності (КВ) та варіабельністю між багатьма учасниками в межах ~30% КВ.

Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг, суспендованих у 30 мл води, експозиція була порівнянна з експозицією після перорального застосування 2 цільних таблеток по 5 мг. Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показники Cmax і AUC були нижчими на 20 % і 16 % відповідно порівняно із застосуванням 2 цільних таблеток по 5 мг.

Зниження експозиції не вважається клінічно значущим.

Після застосування подрібненої таблетки апіксабану по 5 мг, суспендованої в 60 мл 5 % водного розчину декстрози і введеної через назогастральний зонд, експозиція була подібна до експозиції, що спостерігалася в інших клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців, яким перорально застосовували одну таблетку апіксабану по 5 мг.

Враховуючи прогнозований фармакокінетичний профіль апіксабану, що має пропорційну залежність від дози, результати проведених досліджень біодоступності застосовні до нижчих доз апіксабану.

Розподіл.

Зв’язування з білками плазми у людей становить приблизно 87%. Об’єм розподілу становить приблизно 21 літр.

Біотрансформація та виведення.

Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25% введеної в організм людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27% загального кліренсу. У клінічних та доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату.

Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам.

Основними шляхами біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання 3-оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації препарату відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов’язаною з цим лікарським препаратом. Циркулюючих активних метаболітів препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків, Р-gp та білка резистентності раку молочної залози.

Порушення функції нирок.

Порушення функції нирок не впливало на пікову концентрацію апіксабану. За результатами оцінки кліренсу креатиніну було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функцій нирок. У осіб з легким (кліренс креатиніну 51 – 80 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрація апіксабану у плазмі порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16%, 29% та 44% відповідно. Порушення функції нирок не мало вираженого впливу на взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та вираженістю пригнічення фактора Ха.

Порушення функції печінки.

У дослідженні, де 8 учасників з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда – П’ю з індексом 5 (n = 6) та 6 (n = 2)) та 8 учасників з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда – П’ю з індексом 7 (n=6) та 8 (n=2)) порівнювали з 16 здоровими добровольцями з контрольної групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при наявності порушення функції печінки. Зміни активності пригнічення фактора Ха та зміни міжнародного нормалізованого співвідношення були порівнянними у здорових добровольців та пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препарату у плазмі крові порівняно з молодшими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно на 32% та без зміни Cmax.

Стать.

Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18% вищим, ніж у чоловіків.
Етнічне походження та расова приналежність.

Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного за участю пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із результатами досліджень I фази.

Маса тіла.

Якщо порівнювати експозицію апіксабану у осіб з різною масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30% порівняно з такою при нормальній масі (65 – 85 кг), а для маси тіла нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30%.

 Фармакодинамічний/фармакокінетичний взаємозв’язок.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі та деякими ФД кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю пригнічення фактора Ха описує лінійна модель. Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних параметрів, виявлені у пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із показниками у здорових добровольців.

Антитромботичні лікарські засоби. Прямі інгібітори фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Інгібітори CYP3A4 та Р-gp.
Одночасне застосування апіксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на день), який є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-gp, призводило до 2-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-разового збільшення середньої Cmax апіксабану.
Еліквіс не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами CYP3A4 та Р-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»).
Очікується, що активні речовини, які не вважаються потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp (наприклад аміодарон, кларитроміцин, дилтіазем, флуконазол, напроксен, квінідин, верапаміл), будуть менш інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі. Немає потреби у корекції дози апіксабану при його одночасному застосуванні з речовинами, які не є сильними інгібіторами CYP3A4 та/або Р-gp. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 мг 1 раз на день), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором Р-gp, призводив до 1,4-разового збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є інгібітором Р-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей препарат призводив до 1,5-разового збільшення середньої AUC та 1,6-разового збільшення середньої Cmax апіксабану. Кларитроміцин (500 мг, двічі на день), інгібітор Р-gp та сильний інгібітор CYP3A4 призводив до 1,6-разового та 1,3-разового збільшення середнього рівня AUC та Cmax апіксабану відповідно.

Індуктори CYP3A4 та Р-gp.
Одночасне застосування апіксабану та рифампіцину (потужний індуктор CYP3A4 та Р-gp) призводило до зниження середніх AUC та Cmax апіксабану приблизно на 54% та 42% відповідно. Одночасне застосування апіксабану та інших потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та Р-gp (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) також може призвести до зниження концентрації апіксабану у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не потрібна у разі його одночасного застосування з подібними препаратами. Однак для профілактики ВТЕ під час планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА пацієнтам, які одночасно застосовують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід застосовувати з обережністю.
Апіксабан не рекомендований для лікування ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів, яким одночасно застосовують системне лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефективність може бути порушена (див. розділ «Особливості застосування»).

Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або інгібітори зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну і (ІЗЗCН) та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).
У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі одночасне застосування пацієнтам будь-яких інших антикоагулянтів протипоказане, за винятком конкретних обставин зміни антикоагулянтної терапії, коли нефракціонований гепарин вводиться в дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або нефракціонований гепарин вводиться під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділ «Протипоказання»).
Після комбінованого введення еноксапарину (разова доза 40 мг) та апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігався адитивний ефект щодо активності фактора анти-Ха.
При одночасному застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти (325 мг 1 раз на день) виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії були відсутні.
Одночасне застосування апіксабану з клопідогрелем (75 мг 1 раз на день) або з комбінацією 75 мг клопідогрелю та 162 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на день, або із прасугрелем (початкова доза – 60 мг, наступне дозування – 10 мг 1 раз на добу) у дослідженнях І фази не виявило значущого збільшення модельного часу кровотечі або додаткового інгібування агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням антитромбоцитарних препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (ПЧ, МНС та аЧТЧ) узгоджувалось з ефектами апіксабану як монотерапії.
Напроксен (500 мг), який є інгібітором Р-gp, призводив до 1,5-разового збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої Cmax апіксабану. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одночасне застосування напроксену та апіксабану не змінювало ефекту напроксену щодо агрегації тромбоцитів, обумовленої впливом арахідонової кислоти, та не призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. Незважаючи на це, у окремих осіб може розвиватись більш виражена фармакодинамічна відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних препаратів та апіксабану. Еліквіс слід з обережністю застосовувати у поєднанні з СІЗЗС/ІЗЗСН, НПЗП, ацетилсаліциловою кислотою та/або інгібіторами P2Y12, оскільки ці лікарські засоби зазвичай збільшують ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Наявний обмежений досвід одночасного застосування з іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, дипіридамол, декстран або сульфінпіразон) або тромболітичними засобами. Оскільки такі засоби підвищують ризик кровотеч, одночасне їх застосування разом із препаратом Еліквіс не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші супутні препарати.
При одночасному застосуванні апіксабану та атенололу або фамотидину клінічно виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії не спостерігалися. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 100 мг атенололу не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після подальшого прийому двох лікарських засобів одночасно середні значення AUC та Cmax апіксабану були нижчими на 15% та 18% відповідно порівняно із застосуванням як монотерапії. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або Cmax апіксабану.

Вплив апіксабану на інші лікарські препарати.
Дослідження апіксабану in vitro показали відсутність пригнічувального впливу цього препарату на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторного впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) у концентраціях, значно більших за пікові концентрації препарату у плазмі крові пацієнтів. Апіксабан у концентраціях до 20 мкмоль/л не індукує активність CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксабан не змінюватиме показники метаболічного кліренсу супутніх препаратів, метаболізм яких відбувається за участю цих ферментів.

Апіксабан не пригнічує значною мірою активність Р-gp.
Як описано нижче, у дослідженнях за участю здорових добровольців апіксабан не призводив до значних змін фармакокінетики дигоксину, напроксену або атенололу.

Дигоксин. Одночасне застосування апіксабану (20 мг 1 раз на добу) та дигоксину, який є субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не змінювало AUC або Cmax дигоксину. Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів, обумовлений Р-gp.

Напроксен. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або Cmax напроксену.

Атенолол. Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового бета-блокатора атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінетику атенололу.

Активоване вугілля.
Застосування активованого вугілля знижує рівні експозиції апіксабану (див. розділ «Передозування»).

діюча речовина: apixaban;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг апіксабану;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, Opadry® ІІ Yellow (гіпромелоза 15 сР; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин; заліза оксид жовтий (Е 172)).

Еліквіс не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Вагітність. Даних про застосування апіксабану вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Апіксабан не рекомендовано призначати під час вагітності.

Період годування груддю. Наразі невідомо, чи виділяється апіксабан або його метаболіти з грудним молоком людини. Інформація, отримана під час досліджень на тваринах, свідчить про виділення апіксабану у молоко. Неможливо виключити ризик для новонароджених та немовлят, яких годують груддю.
Слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від лікування апіксабаном.

Вплив на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього препарату на фертильність.

Ефективність та безпека застосування препарату Еліквіс дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Профілактика венозної тромбоемболії у дорослих пацієнтів, які перенесли планову операцію з протезування колінного або кульшового суглоба.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які мають один або кілька факторів ризику, таких як наявність у анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, вік від 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, симптоматична серцева недостатність (щонайменше клас II за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації).

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (інформація стосовно пацієнтів, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку, наведена у розділі «Особливості застосування»).

• Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого допоміжного компонента.
• Клінічно значуща активна кровотеча.
• Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі.
• Патологія або стан, що супроводжується значним ризиком сильної кровотечі (наприклад наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, свіжі травми головного або спинного мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин, виражені внутрішньохребтові або внутрішньочерепні судинні аномалії).
• Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, ривароксабан, дабігатран тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»): введення нефракціонованого гепарину у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або введення нефракціонованого гепарину під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування.
Препарат застосовують перорально. Еліквіс слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.
Для пацієнтів, які не можуть проковтнути цілі таблетки, таблетки препарату Еліквіс можна подрібнити і суспендувати у воді, 5%-му водному розчині декстрози або у яблучному соку, а також можна змішати з яблучним пюре; після цього одразу застосувати препарат перорально (див. розділ «Фармакокінетика»). Також таблетки препарату Еліквіс можна подрібнити і суспендувати у 60 мл води або 5%-му водному розчині декстрози і одразу ввести через назогастральний зонд (див. розділ «Фармакокінетика»).
Препарат Еліквіс у формі таблеток після подрібнення є стабільним у воді, 5%-му водному розчині декстрози, яблучному соку або яблучному пюре до 4 годин.

Дозування.
Профілактика венозної тромбоемболії у разі планового протезування колінного або кульшового суглоба.
Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день. Першу дозу слід прийняти через 12 – 24 години після операції.
Обираючи час для першого введення препарату в межах цього вікна, лікарі повинні враховувати потенційну користь від більш раннього початку введення антикоагулянтів для профілактики венозної тромбоемболії та потенційний ризик виникнення післяопераційної кровотечі.
Для пацієнтів, що перенесли операцію з метою заміни кульшового суглоба, рекомендована тривалість лікування становить 32 – 38 днів, а для пацієнтів, що перенесли операцію з метою заміни колінного суглоба – 10 – 14 днів.
Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.
Рекомендована доза препарату Еліквіс становить 5 мг перорально двічі на день.

Зниження дози.
Для пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та щонайменше двома з таких характеристик, як: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендована доза препарату Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день.
Лікування слід проводити протягом тривалого періоду часу.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.
Рекомендована доза препарату Еліквіс для лікування ТГВ та ТЕЛА становить 10 мг перорально двічі на день протягом перших 7 днів. Потім препарат застосовують у дозуванні 5 мг перорально двічі на день. Згідно з діючими медичними настановами, коротка тривалість лікування (щонайменше 3 місяці) повинна враховувати фактори ризику, що минають (наприклад нещодавнє хірургічне втручання, травма, іммобілізація).
Рекомендована доза препарату Еліквіс для профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА становить 2,5 мг перорально двічі на добу. Якщо пацієнту показана профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА, дозу 2,5 мг двічі на добу слід починати приймати після завершення 6-місячного курсу лікування препаратом Еліквіс у дозі 5 мг двічі на добу або курсу лікування іншим антикоагулянтом, як зазначено у таблиці 8 (також див. «Фармакодинаміка»).

Таблиця 8

Безпеку апіксабану досліджували у ході 7 клінічних випробувань фази III за участю понад 21 000 пацієнтів: понад 5 000 пацієнтів у дослідженнях ВТЕп, понад 11 000 пацієнтів у дослідженнях НФП та понад 4 000 пацієнтів у дослідженнях лікування ВТЕ (ВТЕл); середня загальна тривалість застосування становила 20 днів, 1,7 року і 221 день відповідно (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Частими небажаними реакціями були кровотеча, контузія, носова кровотеча та гематома (профіль небажаних явищ та частота, класифіковані за показаннями, наведені у таблиці 13).

У ході досліджень ВТЕп в цілому у 11% пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, спостерігались побічні реакції. Загальна частота побічних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у дослідженнях з порівняння апіксабану та еноксапарину становила 10% у групі апіксабану.

У дослідженнях НФП загальна частота небажаних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 24,3% у дослідженні порівняння апіксабану з варфарином та 9,6% у дослідженні порівняння апіксабану з аспірином. У дослідженні порівняння апіксабану з варфарином частота значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (Міжнародне товариство з проблем тромбозу та гемостазу) (у тому числі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, а також прямої кишки) у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,76%/рік. Частота значних внутрішньоочних кровотеч за класифікацією ISTH у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,18%/рік.

У дослідженнях ВТЕл загальна частота побічних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 15,6% у дослідженні порівняння апіксабану з еноксапарином/варфари-ном та 13,3% у дослідженні порівняння апіксабану з плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У таблиці 9 наведено небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні препарату для профілактики венозної тромбоемболії, неклапанної фібриляції передсердь, для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих, за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо встановити з наявної інформації).

Таблиця 9

Передозування апіксабану може призвести до зростання ризику виникнення кровотечі. У разі виникнення геморагічних ускладнень необхідно припинити лікування та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціювання відповідного лікування, наприклад проведення хірургічного гемостазу, переливання свіжої замороженої плазми або застосування нейтралізуючого засобу для інгібітора фактора Ха.

У ході контрольованих клінічних досліджень пероральне застосування апіксабану здоровим добровольцям в дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 днів (25 мг двічі на день протягом 7 днів або 50 мг 1 раз на день протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно важливих небажаних явищ.

У здорових добровольців застосування активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50% та 27% відповідно і не впливало на Cmax препарату. Застосування активованого вугілля через 2 або 6 годин після прийому апіксабану призводило до зниження періоду напіввиведення апіксабану, який при монотерапії становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години відповідно. Таким чином, застосування активованого вугілля може бути корисним для лікування передозування апіксабану або випадкового прийому цього препарату.

Для нейтралізації у разі необхідності антикоагуляції через кровотечу, що становить небезпеку для життя, або неконтрольовану кровотечу існує нейтралізуючий лікарський засіб інгібітора фактора Ха (див. розділ «Особливості застосування»). Можна також розглянути введення концентратів факторів протромбінового комплексу або рекомбінантного фактора VIIа. Оборотність фармакодинамічних ефектів препарату Еліквіс, підтверджена змінами в аналізі утворення тромбіну, була очевидна наприкінці інфузії та досягала вихідних значень у здорових добровольців протягом 4 годин після початку 30-хвилинної інфузії концентрату 4 факторів протромбінового комплексу. Однак клінічний досвід застосування концентрату 4 факторів протромбінового комплексу для усунення кровотечі у осіб, які отримували препарат Еліквіс, відсутній. Досвід застосування рекомбінантного фактора VIIa для лікування осіб, що отримують апіксабан, наразі відсутній. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa та підбору дози залежно від нормалізації кровотечі.

У разі значної кровотечі необхідно розглянути можливість консультації лікаря-гематолога.
При однократному застосуванні 5 мг апіксабану перорально гемодіаліз знижував AUC апіксабану на 14% у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності. Тому малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозування апіксабану.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Препарат з антитромботичною дією.