Екворал капсули по 25 мг, 50 шт.

По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у картонній коробці.

Капсули м’які.
Основні фізико-хімічні властивості: жовтого кольору м’які желатинові капсули (Oval 5), що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «25 mg».

Циклоспорин (відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Циклоспорин є сильнодіючим імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує період життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику, легень. Циклоспорин пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунітет щодо алотрансплантата, шкірну чутливість сповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений адʼювантом Фройнда, хворобу «трансплантат проти хазяїна» (ХТПХ) і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. На клітинному рівні він пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або G1 клітинного циклу і пригнічує антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т‑лімфоцитами. Всі отримані дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів. Пацієнти, які отримують циклоспорин, меншою мірою схильні до інфекцій, ніж пацієнти, які отримують інші імуносупресивні препарати.
Були проведені успішні операції з пересадки кісткового мозку і солідних органів у людини із застосуванням циклоспорину для запобігання та лікування відторгнення і ХТПХ. Циклоспорин застосовувався як у позитивних на вірус гепатиту С (HVC), так і в HVC-негативних реципієнтів трансплантатів печінки. Позитивні ефекти циклоспорину також були продемонстровані при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.
Циклоспорин продемонстрував ефективність при стероїдозалежному нефротичному синдромі у дітей.

Абсорбція
Після перорального прийому максимальна концентрація циклоспорину в крові (Cmax) спостерігається через 1–2 години. Абсолютна пероральна біодоступність циклоспорину становить 20–50 %. При застосуванні циклоспорину у поєднанні з дієтою з високим вмістом жирів спостерігали зниження площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та Cmax на 13 % і 33 % відповідно. Співвідношення між призначеною дозою і експозицією циклоспорину має лінійний характер в межах терапевтичної дози. Індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність показників AUC та Cmax становить приблизно 10–20 %. Розчин циклоспорину та м’які капсули препарату є біоеквівалентними.
Застосування Екворалу® призводить до підвищення Cmax на 59 %, біодоступності – приблизно на 29 % порівняно з оригінальною лікарською формою циклоспорину. Наявні дані вказують, що при переході з оригінальної лікарської форми циклоспорину у вигляді м’яких желатинових капсул на прийом Екворалу®, м’які желатинові капсули, концентрації циклоспорину в крові є порівнянними та відповідають бажаному терапевтичному діапазону. Застосування Екворалу® підвищує дозову лінійність експозиції циклоспорину (AUCB). Це забезпечує більш стабільний профіль абсорбції з меншою залежністю від одночасного вживання їжі або циркадних ритмів порівняно з оригінальною лікарською формою циклоспорину.
Розподіл
Циклоспорин розподіляється переважно за межами кров’яного русла із середнім об’ємом розподілу 3,5 л/кг. В крові приблизно 33–47 % препарату виявляють у плазмі, 4–9 % − у лімфоцитах, 5–12 % − у гранулоцитах і 41–58 % − в еритроцитах. У плазмі близько 90 % циклоспорину зв’язується з білками плазми крові, насамперед з ліпопротеїнами.
Біотрансформація
Циклоспорин метаболізується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Метаболізм циклоспорину відбувається переважно в печінці через систему цитохромів P450 3A4 (CYP3A4), основний шлях метаболізму включає моно- та дигідроксилювання, а також N-деметилювання. Всі відомі метаболіти містять інтактну пептидну структуру попередньої сполуки, деякі метаболіти демонструють незначну імуносупресивну активність, яка становить до 1/10 від вихідної речовини.
Виведення
Циклоспорин виводиться переважно з жовчю. Невелика кількість циклоспорину при пероральному прийомі виводиться із сечею (6 % дози), лише 0,1 % виводиться із сечею у незміненому стані.
Існують значні розбіжності у даних щодо кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину залежно від застосованого методу аналізу та цільового контингенту популяції. Кінцевий період напіввиведення варіює в діапазоні від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки.
Кінцевий період напіввиведення у пацієнта з трансплантованими нирками становить приблизно 11 годин з діапазоном значень 4–25 годин.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушеннями функції нирок
Повідомлялося, що у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності системний кліренс лікарського засобу становив приблизно дві третини від середнього системного кліренсу у пацієнтів із нормальною функцією нирок. За допомогою діалізу виводиться менше 1 % прийнятої дози.
Пацієнти з порушеннями функції печінки
У пацієнтів із порушеннями функції печінки може спостерігатися дво- або триразове підвищення значень експозиції циклоспорину. Повідомлялося, що у пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки та підтвердженим біопсією цирозом кінцевий період напіввиведення становив 20,4 години (значення варіювали від 10,8 до 48 годин) порівняно з 7,4–11 годинами у здорових добровольців.
Діти
Дані фармакокінетики циклоспорину при застосуванні дітям дуже обмежені.

Антинеопластичні та імуномодулюючі препарати. Імуносупресори. Код АТХ L04A D01.

Харчові взаємодії

При одночасному вживанні грейпфрутів або грейпфрутового соку відмічено зростання біодоступності циклоспорину.

Лікарські взаємодії

Наведені нижче препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину в плазмі або цільній крові шляхом інгібування або індукції дії ферментів, особливо CYP3A4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну або органічних аніонів транспортних білків. Це може підвищувати плазмові концентрації медичних препаратів, що одночасно застосовуються, є субстратами CYP3A4 та/або цих переносників.

Лікарські засоби, що знижують або підвищують біодоступність циклоспорину

У пацієнтів після трансплантації необхідно часто вимірювати концентрацію циклоспорину та при необхідності коригувати його дозу, особливо при призначенні або відміні спільних лікарських засобів. У пацієнтів, які проходять лікування за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, взаємозв'язок між концентрацією у крові та клінічними ефектами менш вивчений. При одночасному застосуванні лікарських засобів, що підвищують концентрацію циклоспорину, більш доцільним, ніж вимірювання рівня крові, може бути часте проведення оцінки функції нирок та ретельний моніторинг пов'язаних із застосуванням циклоспорину побічних ефектів.

Препарати, що знижують концентрацію циклоспорину

Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.

Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимидин (внутрішньовенно), орлістат, пробукол, препарати, що містять звіробій продірявлений, тиклопідин, сульфінпіразон, сульфінпіразон, сульфінпіразон внутрішньовенно).

Не слід одночасно застосовувати лікарські засоби, що містять Hypericum perforatum (звіробій продірявлений), з препаратом Екворал® через ризик зниження концентрації циклоспорину в крові і таким чином зниження терапевтичного ефекту.

Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину в кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність збільшення дози циклоспорину в 3-5 разів.

Октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може знадобитися збільшення дози циклоспорину на 50% або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.

Препарати, які збільшують концентрацію циклоспорину

Всі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: хлорохін, нікардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину в
4-7 разів, іноді є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин вдвічі збільшує експозицію циклоспорину. Азітроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20%.

Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше ніж удвічі.

Верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину в крові у 2-3 рази.

Одночасне застосування з тілапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно в 4,64 рази.

Аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину в плазмі одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Ця взаємодія може статися через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже тривалому періоду напіввиведення цього лікарського засобу (близько 50 діб).

Зафіксовано, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину в крові на 50%.

Ділтіазем (у дозі 90 мг на добу) може призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50%.

Іматініб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати Cmax цього лікарського засобу приблизно на 20%.

Комбінації з підвищеним ризиком нефротоксичності

Необхідна обережність при одночасному застосуванні циклоспорину з іншими препаратами, що мають нефротоксичну синергічну дію, наприклад з аміноглікозидами (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицином В, ципрофлоксацином, ванкоміцином, триметопримокто зол ), нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), мелфаланом, антагоністами Н2-рецепторів (наприклад,циметидин, ранітидин), метотрексатом, такролімусом.

При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які можуть мати нефротоксичну синергічну дію, необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок. При виникненні вираженого порушення функції нирок слід зменшити дозу лікарського засобу, що застосовується спільно, або розглянути можливість альтернативної терапії.

Слід уникати спільного застосування такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності та через фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp.

Вплив лікарських засобів прямої противірусної дії

Зміни функції печінки при лікуванні препаратами прямої противірусної дії, пов'язані з кліренсом вірусу гепатиту С, можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину. Для забезпечення постійної ефективності необхідно ретельний моніторинг та корекція дози циклоспорину в разі потреби.

Вплив циклоспорину на інші лікарські засоби

Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів
ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та етопозиду. При застосуванні будь-якого з цих лікарських засобів одночасно з циклоспорином необхідний ретельний клінічний нагляд для можливості раннього виявлення токсичних проявів з подальшим зменшенням дози та скасуванням препарату. У медичних публікаціях та постмаркетингових дослідженнях описані випадки міотоксичності, включаючи м'язовий біль та слабкість, міозит та рабдоміоліз у пацієнтів, які приймали циклоспорин одночасно з ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а також флувастатином (у поодиноких випадках). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшити, одночасного застосування з деякими статинами слід уникати відповідно до вказівок, наведених у інформації про призначення. Зміни значень експозиції статинів, що широко застосовуються, при спільному призначенні з циклоспорином узагальнені в таблиці. Терапію статинами необхідно тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам з симптомами міопатії або пацієнтам з факторами ризику тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, що розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Таблиця

Узагальнення змін значень експозиції статинів, що широко застосовуються, при одночасному призначенні з циклоспорином

Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні циклоспорину з лерканідипіном.

Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання Cmax аліскіреном, субстрату P-gp приблизно в 2,5 рази та зростання AUC приблизно в 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав істотних змін. Одночасне призначення циклоспорину та аліскірену не рекомендується.

Одночасне застосування дабігатрану екстексилату також не рекомендується через інгібуючу активність циклоспорину по P-gp.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, має оборотний характер. Найімовірніше, що це зростання викликане зниженням високого ефекту першого проходження диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та нестероїдних протизапальних засобів, низький ефект першого проходження (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов'язане зі зростанням їхньої біодоступності.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося під час досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначно впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу в крові.

З обережністю слід призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II) або препарати, що містять калій, оскільки це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.

Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Спільне призначення бозентану з циклоспорином здоровим добровольцям у кілька разів посилює експозицію бозентана і на 35% знижує експозицію циклоспорину, тому рекомендується спільно призначати циклоспорин із бозентана.

Застосування повторних доз амбризентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбризентану приблизно вдвічі, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначно (приблизно на 10%).

В онкологічних хворих при сумісному застосуванні внутрішньовенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад, доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.

Під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії проводили за участю виключно дорослих пацієнтів.

діюча речовина: циклоспорин;
1 капсула містить циклоспорину 25 мг;
допоміжні речовини: етанол безводний, макроголгліцерил гідроксистеарат, полігліцерол (3) моноолеат, полігліцерол (10) моноолеат, альфа-токоферол, желатин, гліцерин (85 %), гліцин, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Дані щодо впливу циклоспорину на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами відсутні.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щурів та кролів.
Досвід застосування циклоспорину у вагітних жінок є обмеженим. У вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів).
Зібрано дуже обмежену кількість даних про вплив in utero циклоспорину на дітей, наступний лікарський нагляд здійснювався за дітьми віком до 7 років. Функції нирок та артеріальний тиск у цих дітей були в нормі.
Проте адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, тому Екворал® у період вагітності застосовують лише тоді, коли очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. Під час застосування у період вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Екворал®.
Циклоспорин проникає у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Екворал® жінкам у період годування груддю. Жінкам, які отримують терапію циклоспорином, слід утриматись від годування груддю через здатність циклоспорину викликати серйозні побічні реакції у новонароджених/немовлят на грудному вигодовуванні. Слід прийняти рішення про утримання від годування груддю або прийому препарату, зваживши важливість препарату для матері.
Дані щодо впливу циклоспорину на фертильність людини обмежені.

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.
За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування циклоспорину відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Показання під час трансплантацій

Трансплантація солідних органів:

• запобігання відторгненню трансплантатів солідних органів;
• лікування відторгнення трансплантату у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.

Трансплантація кісткового мозку:

• запобігання відторгненню алогенного трансплантату кісткового мозку та трансплантату стовбурових клітин;
• запобігання та лікування реакції «трансплантат проти господаря».

Покази, не пов'язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт:

• активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним через побічні реакції;
• увеїт при захворюванні Бехчету з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока без неврологічної симптоматики.

Нефротичний синдром:

• стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром внаслідок мінімальних змін при первинному гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит;
• індукція або підтримка ремісії;
• підтримка ремісії, викликаної кортикостероїдами, що робить їх скасування.

Ревматоїдний артрит:

• лікування важких форм активного ревматоїдного артриту.

Псоріаз:

• важкі форми псоріазу, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Атопічний дерматит:

• лікування важких форм атопічного дерматиту за необхідності системної терапії.

Підвищена чутливість до циклоспорину або до інших компонентів препарату.
Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять звіробій звичайний (Hypericum perforatum).
Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), для яких підвищення концентрації у плазмі крові пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад, бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.
Ниркова недостатність, за винятком хворих з нефротичним синдромом та помірно підвищеними вихідними концентраціями креатиніну максимум до 200 мкмоль/л у дорослих та 140 мкмоль/л – у дітей. При нефротичному синдромі дозволяється обережне застосування у дозах не вище 2,5 мг/кг/добу, лише в тому випадку, коли застосування циклоспорину сприяє нормалізації показників креатиніну, підвищених внаслідок захворювання.

Екворал може призначати тільки лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії та/або трансплантації органів, або під його контролем.

Застосування

Наведені діапазони доз перорального застосування слід розглядати лише як рекомендовані. Добову дозу Екворал, завжди слід ділити на 2 прийоми з рівними проміжками часу між прийомами. Рекомендується застосовувати Екворал® за чітким графіком з урахуванням часу доби та режиму харчування. Капсули слід приймати разом з невеликою кількістю води та ковтати повністю, не розжовуючи. При необхідності призначення циклоспорину в дозі менше 10 мг застосовувати препарат у необхідному дозуванні або лікарській формі.

Показання під час трансплантації

Необхідний регулярний моніторинг рівня циклоспорину в крові за допомогою радіоімунного аналізу із застосуванням моноклональних антитіл. Отримані результати є підставою для визначення дози, необхідної для досягнення цільових концентрацій.

Трансплантація солідних органів

Початкова доза становить 10-15 мг/кг маси тіла, розділена на 2 прийоми та застосована максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат призначають щодня в тій же дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину в крові та функції нирок до досягнення підтримуючої дози
2-6 мг/кг/добу (2 прийоми ).

Екворал® може застосовуватися у комбінації з іншими імунодепресантами - кортикостероїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії. На початку лікування можна застосовувати нижчі дози (наприклад, дозу 3-6 мг/кг на добу внутрішньо у 2 прийоми).

Трансплантація кісткового мозку/профілактика та лікування хвороби «трансплантат проти господаря»

На початку терапії рекомендовану дозу застосовувати за 1 добу перед трансплантацією.

Циклоспорину у формі розчину для інфузій зазвичай віддається перевага на початку терапії, хоча можуть використовуватися і Екворал®, капсули м'які.

Рекомендована доза для внутрішньовенного введення становить 3-5 мг/кг на добу. Інфузійне введення в цій дозі продовжувати протягом раннього посттрансплантаційного періоду тривалістю до 2 тижнів, після чого переходити на пероральну підтримуючу терапію препаратом Екворал® у добовій дозі приблизно 12,5 мг/кг, розділеної на 2 прийоми.

Підтримуючу дозу слід застосовувати протягом 3-6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшувати до нульового протягом року після трансплантації. Якщо препарат Екворал® застосовувати на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5-15 мг/кг на добу на 2 прийоми, починаючи з дня перед трансплантацією.

За наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози капсул або концентрату для внутрішньовенної інфузії.

У деяких пацієнтів після відміни препарату Екворал® може виникнути реакція «трансплантат проти господаря» (РТПХ), що зазвичай відбувається після відновлення терапії. У таких випадках слід призначати початкову перорально дозу навантаження 10-12,5 мг/кг з подальшим проведенням пероральної підтримуючої терапії в дозі, ефективної під час попереднього лікування. Для лікування цього стану при його хронічній течії у слабко вираженій формі слід застосовувати Екворал® у низьких дозах.

Покази, не пов'язані з трансплантацією

При застосуванні препарату Екворал® за будь-якими затвердженими показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, слід дотримуватись наступних загальних правил.

До початку лікування слід встановити об'єктивний початковий рівень функції нирок за результатами хоча б двох вимірів. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ), визначена за формулою MDRD, можна використовувати оцінки функції нирок в дорослих. Для оцінки рШКФ в дітей віком слід застосовувати відповідну формулу. Виходячи з того, що Екворал® може порушувати функцію нирок; необхідно часто проводити її оцінку. Якщо рШКФ знижується більш ніж на 25% порівняно з вихідним рівнем при більш ніж одному вимірі, дозу Екворал® слід зменшити на 25-50%. Якщо зниження рШКФ порівняно з вихідним рівнем перевищує 35%, слід розглянути подальше зменшення дози Екворал. Ці рекомендації є актуальними, навіть якщо значення у пацієнта потрапляють у діапазон нормальних лабораторних значень. Якщо зменшення дози не тягне до відновлення рШКФ протягом 1 місяця, слід припинити терапію препаратом Екворал®.

Потрібен постійний моніторинг артеріального тиску.

До початку терапії слід визначати концентрацію білірубіну та інші параметри оцінки функції печінки. Під час лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг цих показників.

Визначення концентрації ліпідів сироватки крові, калію, магнію та сечової кислоти рекомендується проводити до початку терапії та періодично під час лікування.

Періодичний моніторинг концентрації циклоспорину в крові може бути доцільним при застосуванні за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, наприклад, у випадках, коли препрат Екворал® призначати разом з лікарськими засобами, які можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину, або у випадках незвичайної клінічної відповіді (наприклад, недостатня ефективність або підвищена чутливість до лікарського засобу, виражена у порушенні функції нирок).

Нормальним шляхом введення препарату є пероральний. При застосуванні концентрату для приготування розчину для інфузій слід провести ретельні розрахунки для вибору адекватної дози для внутрішньовенного введення, яка відповідала б пероральною. Рекомендується консультація з лікарем, який має досвід застосування циклоспорину.

Загальна добова доза не повинна перевищувати 5 мг/кг, за винятком застосування пацієнтам з ендогенним увеїтом, що становить загрозу для зору, та дітям з нефротичним синдромом.

Для проведення підтримуючої терапії слід застосовувати індивідуально певну низьку ефективну та переносиму дозу.

Терапію Екворал® слід припинити пацієнтам, у яких протягом встановленого проміжку часу (для отримання детальної інформації див. нижче) не досягається адекватної відповіді на лікування, або ефективна доза не відповідає встановленим рекомендаціям безпеки.

Ендогенний увеїт

Для сприяння ремісії рекомендованою початковою дозою є 5 мг/кг на добу на 2 прийоми у ремісії активного увеального запалення та покращення гостроти зору. У рефрактерних випадках дозу можна на нетривалий період збільшити до 7 мг/кг на добу.

Для досягнення початкової ремісії або протидії загостренню запалення ока у разі неможливості достатнього контролю ситуації при монотерапії препаратом Екворал® можливе спільне застосування із системним глюкокортикостероїдами, наприклад, преднізоном у дозі 0,2-0,6 мг/кг або еквівалентним лікарським засобом. Після 3 місяців лікування дозу кортикостероїдів можна зменшити до найменшої ефективної дози.

Необхідно скасувати прийом препарату Екворал®, якщо після 3 місяців лікування не спостерігається покращення.

Під час підтримуючої терапії дозу слід повільно зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.

Перед застосуванням імуносупресивних лікарських засобів слід виключити інфекційну причину увеїту.

Добову дозу необхідно зменшити від 25 до 50%, якщо концентрація креатиніну в плазмі крові перевищує вихідний рівень більш ніж на 30% у більш ніж одному вимірі, навіть якщо ця концентрація знаходиться в межах норми.

Нефротичний синдром

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих та 6 мг/кг для дітей, у 2 прийоми, за умови якщо, крім протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для пацієнтів з порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу внутрішньо.

При незадовільній монотерапії препаратом Екворал®, особливо у стероїдрезистентних пацієнтів, може бути корисною комбінація препарату Екворал® та низьких доз пероральних кортикостероїдів.

Час покращення становить від 3 до 6 місяців, залежно від типу гломерулопатії. Якщо протягом цього періоду покращення не спостерігається, препарат Екворал® слід припинити.

Дози підбирають індивідуально, виходячи з ефективності (протеїнурія) та безпеки, вони не повинні перевищувати 5 мг/кг на добу для дорослих та 6 мг/кг на добу для дітей.

Для підтримуючої терапії дози слід поступово індивідуально зменшити до найнижчого ефективного рівня.

Ревматоїдний артрит

Протягом перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу внутрішньо у 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не більше ніж 5 мг/кг на добу. Для досягнення максимальної ефективності лікування Екворал® можна продовжувати до 12 тижнів.

Для підтримуючої терапії дозу слід титрувати індивідуально до досягнення мінімальної ефективної дози, залежно від переносимості.

Екворал® можна призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗЗ). Екворал® можна застосовувати у комбінації з низькими дозами метотрексату щотижня у разі неефективності монотерапії останнім. У цьому випадку Екворал® призначати у початковій дозі 2,5 мг/кг, розділеній на 2 прийоми, з можливістю збільшення дози в межах переносимості.

Псоріаз

Лікування препаратом Екворал® повинен починати лікар з досвідом діагностики та лікування псоріазу. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуалізованим. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/кг/сут, 2 прийоми; якщо через 1 місяць лікування не спостерігається покращення, дозу поступово збільшити максимум до 5 мг/кг/добу. Лікування необхідно відмінити, якщо протягом 6 тижнів щоденного прийому 5 мг/кг на добу не досягнуто достатньої відповіді або якщо ефективна доза не сумісна з встановленими рекомендаціями щодо безпеки.

Для пацієнтів, стан яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза 5 мг/кг/добу виправдана. Існує можливість відміни лікування Екворал® після досягнення задовільної відповіді та її оновлення із застосуванням попередньої ефективної дози Екворал® у разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може знадобитися постійна підтримуюча терапія.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально на мінімальному ефективному рівні, і вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.

Застосування препарату Екворал® необхідно поступово припинити, якщо період ремісії зберігається понад 6 місяців. Однак ризик рецидиву після відміни препарату є дуже високим.

Атопічний дерматит

Лікування препаратом Екворал® повинен починати лікар з досвідом діагностики та лікування атопічного дерматиту. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуально підібраним. Для дорослих та підлітків старше 16 років рекомендована доза становить 2,5-5 мг/кг/добу, розділена на 2 прийоми.

Якщо через 2 тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної 5 мг/кг. У тяжких випадках швидкого та адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг/добу. Після досягнення задовільного ефекту дозу слід поступово зменшувати і, по можливості, скасувати Екворал. Подальші рецидиви можна лікувати повторним призначенням препарату Екворал.

Лікування слід припинити, якщо у пацієнтів з атопічним дерматитом не спостерігається достатнє поліпшення після одного місяця застосування препарату у дозі 5 мг/кг/добу.

Наявні дані щодо застосування препарату для тривалого лікування атопічного дерматиту обмежені, тому рекомендована тривалість індивідуальних циклів лікування - не більше 8 тижнів.

Переклад пацієнтів з оригінальної лікарської форми циклоспорину на Екворал®

Доступні дані підтверджують, що після переведення з оригінальної лікарської форми циклоспорину на Екворал® у співвідношенні 1: 1 досягаються порівнянні мінімальні концентрації циклоспорину в цільній крові. У багатьох пацієнтів можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (Cmax) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими та набувати клінічного значення. Крім цього, всмоктування циклоспорину із препарату Екворал® має меншу варіабельність, а кореляція між низькими концентраціями циклоспорину та його експозицією (вираженою як AUC) сильніша, ніж у оригінальній лікарській формі циклоспорину.

Виходячи з того, що перехід з оригінальної лікарської форми циклоспорину на Екворал® може призвести до підвищення експозиції циклоспорину, слід дотримуватися таких правил.

У пацієнтів після трансплантації лікування Екворал® слід розпочинати у такій же дозі, як і при попередньому застосуванні оригінальної лікарської форми циклоспорину. Початковий моніторинг низьких концентрацій циклоспорину в крові слід здійснювати через 4-7 діб після переходу на Екворал. Крім цього, протягом перших 2 місяців після переходу слід проводити моніторинг клінічних параметрів безпеки, таких як функція нирок та артеріальний тиск. Якщо низькі концентрації циклоспорину в крові виходять за діапазон терапевтичних значень та/або відзначається погіршення клінічних параметрів безпеки, слід вдаватися до відповідного коригування дози.

У разі лікування за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, Екворал® слід призначати такою ж дозою, як і оригінальну лікарську форму циклоспорину.

Через 2, 4 та 8 тижнів після переходу слід проводити моніторинг функції нирок та вимірювання артеріального тиску. Якщо результат більше одного вимірювання артеріального тиску значно перевищує рівень переходу, або СКФ знижується більш ніж на 25% порівняно зі значенням, виміряним до початку терапії оригінальною лікарською формою циклоспорину, дозу слід зменшити. У разі непередбачених токсичних ефектів або неефективності циклоспорину слід проводити моніторинг низьких концентрацій циклоспорину в крові.

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу слід здійснювати з обережністю та під наглядом спеціаліста. Введення нової лікарської форми має супроводжуватись моніторингом рівня циклоспорину в крові у пацієнтів після трансплантації.

Особливі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок

Всі покази

Циклоспорин майже не виводиться нирками, фармакокінетика даного лікарського засобу не залежить значною мірою від порушення функції нирок. Однак через нефротоксичний потенціал рекомендується ретельний моніторинг функції нирок.

Покази, не пов'язані з трансплантацією

Пацієнтам із порушенням функції нирок не слід призначати циклоспорин. Виняток становлять особи, які проходять лікування нефротичного синдрому. Пацієнтам з нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Циклоспорин інтенсивно метаболізується у печінці. У пацієнтів з порушенням функції печінки може спостерігатися приблизно два або триразове зростання експозиції циклоспорину. У разі тяжкого порушення функції печінки для підтримки концентрації лікарського засобу в крові в цільовому діапазоні, що рекомендується, може виникнути необхідність у зменшенні дози. У такому разі рекомендується здійснювати моніторинг концентрації циклоспорину в крові до досягнення стабільних значень.

Застосування для лікування дітей

Проведені клінічні дослідження за участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції вимагали призначення та добре переносили високі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

Не рекомендується застосовувати Екворал® дітям за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, крім нефротичного синдрому.

Застосування для лікування пацієнтів похилого віку

Досвід застосування препарату Екворал® пацієнтам похилого віку обмежений.

Під час проведення клінічних досліджень із застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті пацієнти, вік яких становив 65 років, після 3-4 місяців терапії були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.

Загалом, вибір дози у пацієнтів похилого віку слід проводити з обережністю, враховуючи більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії, що підвищують чутливість до розвитку інфекцій. Лікування зазвичай слід починати із застосування дози на нижній межі діапазону доз.

До основних небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, відносяться порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.

Численні побічні реакції, пов'язані із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування і мають оборотний характер при зниженні дози.

У хворих після трансплантації через необхідність застосування вищої початкової дози та більшої тривалості підтримуючої терапії, побічні реакції відзначаються частіше та більш вираженими, ніж у пацієнтів з іншими показаннями для застосування.

Після введення препарату спостерігалися анафілактоїдні реакції.

Інфекції та інвазії

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, що включає циклоспорин або препарати, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку різних інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, паразитарних). Можуть зустрічатися як місцеві, і інфекційні поразки загального характеру. Також можуть посилюватися інфекції, що мали місце в анамнезі, а повторна активація інфекцій, викликаних поліомавірусів, може призвести до розвитку поліомавірус-асоційованої нефропатії (ПВАН) або у володіє-вірус асоційованої прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). Відомі випадки серйозних та/або летальних випадків.

Повідомлялося також про такі побічні реакції: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоли, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція, сепсис, герпетична інфекція.

Новоутворення: доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, яка включає циклоспорин або препарати, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку лімфом та лімфопроліферативних розладів, інших злоякісних новоутворень, зокрема шкірних. Частота виникнення злоякісних новоутворень збільшується при більш інтенсивній та тривалій імуносупресії. Деякі злоякісні новоутворення можуть призводити до смерті.

З боку кровотворної та лімфатичної систем: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітико-уремічний синдром, тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пур

З боку обміну речовин та харчування: гіперліпідемія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, анорексія, гіперглікемія.

З боку нервової системи: тремор, головний біль, мігрень, парестезії, судоми, ознаки енцефалопатії (у тому числі синдром зворотної енцефалопатії (PRES)), такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільнення реакції, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парез, мозочкова атаксія, моторна полінейропатія, набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, з можливим порушенням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, панкреатит.

З боку травної системи: порушення функції печінки, гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяниця, гепатит та печінкову недостатність з летальним результатом.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: гірсутизм, висип, акне, алергічні висипання, гіпертрихоз.

З боку кістково-м'язової системи, сполучної тканини та кісток: м'язові спазми, міалгія, м'язова слабкість, міопатія, біль у кінцівках.

З боку нирок та сечовидільної системи: порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: порушення менструального циклу, гінекомастія.

Загальні порушення та ускладнення в місці введення: пірексія, підвищена стомлюваність, набряки, збільшення маси тіла.

Інші побічні реакції за даними післяреєстраційного застосування препарату

Повідомлялося про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяничні форми гепатиту та печінкову недостатність у пацієнтів, які отримували терапію циклоспорином. У більшості випадків ці повідомлення стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми патологіями, прихованими захворюваннями та іншими обтяжуючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та одночасному застосуванні інших препаратів із гепатотоксичними властивостями. Іноді, переважно у пацієнтів після трансплантації, повідомлялося про летальні випадки.

Гостра та хронічна нефротоксичність

Пацієнти, які отримують лікування інгібіторами кальциневрину (CNI), у тому числі циклоспорином та препаратами, що містять циклоспорин, мають підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. При гострій нефротоксичності повідомлялося про випадки порушень іонного гомеостазу, таких як гіперкаліємія, гіпомагніємія та гіперурикемія. Випадки хронічних морфологічних змін включали артеріолярну гіаліноз, тубулярну атрофію та інтерстиціальний фіброз.

Повідомлялося, що при застосуванні стандартних доз циклоспорину у дітей віком від 1 року профіль безпеки був подібний до дорослих.

Симптоми

Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, біль голови, тахікардія, і у деяких пацієнтів - до відносно великих оборотних порушень функції нирок. Однак випадкове парентеральне передозування у недоношених немовлят призводило до тяжкої інтоксикації.

Лікування

У всіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі та недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Препарат з імуносупресивною дією.