Дуфастон таблетки, в/плів. обол. по 10 мг №14

Механізм дії

Дидрогестерон є селективним гестагеном, який заміщує деякі функції прогестерону.

Як гестаген, дидрогестерон винятково впливає лише на ендометрій, слизову піхви та цервікального каналу.

Дидрогестерон не пригнічує овуляцію. Це означає, що можливість запліднення яйцеклітини у невагітних жінок при прийомі дидрогестерону залишається.

Дидрогестерон і його метаболіти не мають термогенних властивостей.

У жінок у постменопаузі зі збереженою маткою замісна терапія естрогенами призводить до підвищеного ризику розвитку гіперплазії ендометрія і раку ендометрія. Додавання прогестагенів може запобігти надмірному ризику.

Циклічне додавання дидрогестерону жінкам, у яких ендометрій був стимульований естрогеном, переводить його у фазу секреції.

Дидрогестерон не має маскулінізуючих або вірилізуючих властивостей. Дидрогестерон не має анаболічних або кортикоїдних властивостей. 

Клінічна ефективність та безпека

Проведено подвійне сліпе, з подвійним маскуванням, рандомізоване, багатоцентрове дослідження за участю двох паралельних груп для порівняння ефективності, безпеки і переносимості дидрогестерону для перорального застосування в дозі 30 мг на добу та інтравагінального мікронізованого прогестерону в капсулах в дозі 600 мг на добу для підтримки лютеїнової фази при застосуванні технологій запліднення in vitro (LOTUS І).

Проведено рандомізоване, відкрите, багатоцентрове дослідження за участю двох паралельних груп для порівняння ефективності, безпеки і переносимості дидрогестерону для перорального застосування в дозі 30 мг на добу та інтравагінального прогестерону у формі 8 % гелю (Кринон) в дозі 90 мг на добу для підтримки лютеїнової фази при застосуванні технологій запліднення in vitro (LOTUS ІІ).

Клінічні дослідження LOTUS І і LOTUS ІІ підтвердили наступне.

Головну мету досліджень – доказ не меншої ефективності перорального дидрогестерону в порівнянні з інтравагінальним мікронізованим прогестероном з точки зору наявності серцевих скорочень у плода на 12-му тижні гестації (10-й тиждень вагітності) – було досягнуто. 

У досліджуваній популяції пацієнтів частота настання вагітності, підтвердженої на 12-му тижні гестації (10-й тиждень вагітності), становила 37,6 % і 33,1 % (LOTUS І) та 36,7 % і 34,7 % (LOTUS II). Різниця в частоті настання вагітності між двома групами становила 4,7 (95 % ДІ, -1,2; 10,6) (LOTUS І) та 2,0 (95 % ДІ, -4,0; 8,0) (LOTUS II).

У вибірці суб’єктів дослідження для оцінки з безпеки (1029 суб’єктів (LOTUS І) і 1030 суб’єктів (LOTUS ІІ), які отримали принаймні одну дозу досліджуваного препарату) випадки небажаних явищ, що виникли під час терапії (TEAE), про які повідомлялося найчастіше, були ідентичними в обох досліджуваних групах.

У зв’язку з характером досліджуваного показання та досліджуваної популяції пацієнтів певна кількість ранніх абортів/викиднів є очікуваною, особливо до 12-го тижня гестації (10-го тижня вагітності), оскільки прогнозований показник частоти настання вагітності у цей період становить близько 35 %.

Профіль безпеки, що спостерігався в обох дослідженнях LOTUS, відповідав очікуваному, враховуючи встановлений профіль безпеки дидрогестерону, а також досліджувану популяцію пацієнтів і досліджуване показання.

Вагітність

За розрахунками більше 9 мільйонів вагітних жінок приймали дидрогестерон. Дотепер не виявлено доказів шкідливого впливу дидрогестерону при застосуванні у період вагітності.

У літературі описане дослідження, яке показало, що застосування деяких прогестагенів може бути пов'язане з підвищеним ризиком гіпоспадії. Але оскільки до цього часу це не було підтверджено в інших дослідженнях, не можна остаточно визначитися щодо ролі прогестагенів у розвитку гіпоспадії. Клінічні дослідження, в яких обмежена кількість жінок лікувалися дидрогестероном на ранніх термінах вагітності, не показали підвищення ризику. Ніяких інших епідеміологічних даних досі немає. 

У доклінічних дослідженнях ембріофетального та постнатального розвитку ефекти відповідали фармакологічному профілю. Несприятливі ефекти виникали лише тоді, коли вплив препарату значно перевищував максимальну експозицію для людини.

Дидрогестерон можна застосовувати протягом вагітності за чіткими показаннями. 

Період годування груддю

Немає даних про проникнення дидрогестерону у грудне молоко. Досліджень щодо проникнення дидрогестерону у грудне молоко не проводили.

Досвід застосування інших прогестагенів вказує, що прогестагени та їх метаболіти проникають у грудне молоко в малих кількостях. Невідомо, чи існує ризик для дитини, тому дидрогестерон не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

Немає доказів, що дидрогестерон у терапевтичних дозах знижує фертильність.

• Нерегулярні менструальні цикли;
• ендометріоз;
• дисменорея;
• безпліддя, спричинене лютеїновою недостатністю;
• підтримка лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ);
• загрозливий і звичний викидень, пов'язаний з прогестероновою недостатністю.

Дуфастон® можна застосовувати як циклічне доповнення до терапії естрогенами у жінок з інтактною маткою:

• для попередження гіперплазії ендометрія у період менопаузи;
• при дисфункційних маткових кровотечах;
• при вторинній аменореї.

• Недіагностована вагінальна кровотеча;
• наявні серйозні захворювання печінки або наявність серйозних захворювань печінки у минулому, якщо показники функції печінки не нормалізувалися;
• слід враховувати протипоказання для естрогенів, якщо їх застосовувати у комбінації з прогестагенами, такими як дидрогестерон;
• встановлена гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату;
• встановлені або підозрювані прогестагензалежні новоутворення (наприклад менінгіома).

Лікування з метою підтримки лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) слід припинити, якщо діагностований аборт/викидень.

Наступні схеми дозування рекомендовані для лікування препаратом Дуфастон®. Дози, схему та тривалість лікування можна коригувати залежно від тяжкості розладу та індивідуальної клінічної відповіді пацієнта. 

Нерегулярні менструальні цикли

Довжина циклу 28 днів може бути досягнута шляхом призначення 1 таблетки Дуфастон® на добу з 11-го по 25-й день циклу.

Ендометріоз

Від 1 до 3 таблеток Дуфастон® на добу з 5-го по 25-й день циклу або протягом усього циклу. Дози, кратні 10 мг на добу, слід розподілити рівномірно протягом доби. Рекомендується призначити найвищу дозу на початковому етапі лікування.

Дисменорея

Від 1 до 2 таблеток Дуфастон® на добу з 5-го по 25-й день циклу. Дози, кратні 10 мг на добу, слід розподілити рівномірно протягом доби. Рекомендується призначити найвищу дозу на початковому етапі лікування.

Безпліддя, спричинене лютеїновою недостатністю

1 таблетка Дуфастон® на добу з 14-го по 25-й день циклу.

Це лікування слід продовжити протягом мінімум 6 послідовних циклів. Рекомендується продовжити лікування протягом перших місяців вагітності у тих же дозах, як і для звичного викидня.

Підтримка лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ)

1 таблетка Дуфастон® 3 рази на день (30 мг на добу). Лікування починають з дня забору ооцитів і продовжують протягом 10 тижнів, якщо вагітність підтверджується.

Загроза викидня

Початкова доза: 4 таблетки Дуфастон® одразу, потім по 1 таблетці Дуфастон® кожні 8 годин. Дози, кратні 10 мг на добу, слід рівномірно розподілити протягом доби. Рекомендується призначити найвищу дозу на початковому етапі лікування.

Якщо симптоми не зникають або знову з‘являються під час лікування, дозу необхідно збільшити на 1 таблетку Дуфастон® кожні 8 годин.

Після того, як симптоми зникають, ефективну дозу необхідно зберегти протягом одного тижня, після чого її можна поступово зменшити. Якщо симптоми з‘являються знову, лікування має бути негайно відновлене з дозуванням, яке виявилося ефективним.

Звичний викидень

Лікування необхідно розпочати до зачаття. 1 таблетка Дуфастон® на добу до 20-го тижня вагітності, після чого можна поступово знижувати дозу. 

Якщо симптоми загрози переривання вагітності з’являються під час лікування, лікування слід продовжити, як це описано у випадку загрози викидня.

Дисфункційна маткова кровотеча

2 таблетки Дуфастон® на добу протягом 5-7 днів у поєднанні з естрогеном.

Через кілька днів після закінчення такого лікування з‘явиться кровотеча відміни.

З метою профілактики подальшого виникнення кровотечі Дуфастон® призначати по 1 таблетці на добу з 11-го по 25-й день циклу.

У разі кістозної геморагічної метропатії призначати 1 таблетку Дуфастон® на добу з 11-го по 25-й день циклу.

У деяких випадках може виявитися необхідним призначення естрогену протягом першої половини циклу. Через кілька днів після припинення такого лікування з‘явиться кровотеча відміни.

Таке лікування слід продовжити протягом кількох циклів.

Вторинна аменорея

Для лікування одночасно необхідно призначити естроген. Естроген призначити з 1-го по 25-й день циклу, з 11-го по 25-й день у поєднанні з 1 таблеткою Дуфастон® на добу.

Для створення передумов для наступних циклів терапію починати на 5-й день після початку кровотечі шляхом призначення естрогенів (з 5-го по 25-й день). Дуфастон® 10 мг призначати з 11-го по 25-й день.

Для попередження гіперплазії ендометрія у період менопаузи

Протягом кожного 28-денного циклу терапії естрогенами приймати лише естроген протягом перших 14 днів, і протягом наступних 14 днів приймати 1 або 2 таблетки, що містять 10 мг дидрогестерону, додатково до терапії естрогенами. У разі дозування 10 мг дидрогестерону 2 рази на добу прийом таблеток слід розподілити протягом доби. Кровотеча відміни зазвичай виникає під час застосування дидрогестерону.

Застосування комбінованої терапії естрогеном та прогестагеном у жінок у постменопаузі необхідно обмежити мінімальною ефективною дозою та найкоротшим терміном для досягнення терапевтичної мети, а також періодично слід переглядати ризики для кожної жінки.

Спосіб застосування

Для перорального прийому.

При застосуванні вищих доз таблетки мають бути рівномірно розподілені для прийому протягом доби.

При застосуванні дидрогестерону у клінічних дослідженнях за показаннями без лікування естрогенами найчастіше повідомлялося про наступні побічні реакції: вагінальна кровотеча, мігрень/головний біль, нудота, блювання, біль у животі, менструальні розлади та біль/чутливість молочних залоз.

Наступні побічні реакції спостерігалися з нижченаведеною частотою у клінічних дослідженнях застосування дидрогестерону (n=3483) за показаннями без лікування естрогенами, у двох спонсорованих компанією інтервенційних клінічних дослідженнях щодо підтримки лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) із застосуванням дидрогестерону (n=1036) та за спонтанними повідомленнями. Частота виникнення побічних реакцій ґрунтується на найбільш консервативному підході: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000).

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): 

Рідко: збільшення у розмірах прогестагензалежних новоутворень (наприклад менінгіоми)*.

Кров і лімфатична система

Рідко: гемолітична анемія*.

Психічні розлади

Нечасто: депресивний настрій.

Імунна система

Рідко: реакції гіперчутливості.

Нервова система

Часто: головний біль і мігрень.

Нечасто: запаморочення.

Рідко: сонливість.

Травний тракт

Часто: нудота, блювання, біль у животі.

Гепатобіліарна система

Нечасто: порушення функції печінки, що супроводжуються слабкістю або нездужанням, жовтяницею та болем у животі.

Шкіра і підшкірні тканини

Нечасто: алергічний дерматит (наприклад висипання, свербіж і кропив’янка). 

Рідко: ангіоневротичний набряк*.

Репродуктивна система і молочні залози

Дуже часто: вагінальна кровотеча.

Часто: менструальні розлади (у тому числі метрорагія, менорагія, оліго-/аменорея, дисменорея та нерегулярні менструації), біль у молочних залозах/чутливість молочних залоз.

Рідко: припухлість молочних залоз.

Загальні розлади і місцеві реакції

Рідко: набряки.

Обстеження

Нечасто: збільшення маси тіла.

*Побічні реакції зі спонтанних повідомлень, що не спостерігалися у клінічних дослідженнях, були внесені до частоти «рідко» на основі того, що верхня межа 95 % довірчого інтервалу очікуваної частоти оцінюється не вище 3/х, де х=3483 (загальне число суб’єктів спостереження у клінічних дослідженнях).

Побічні реакції, асоційовані з естроген-прогестагеновим лікуванням (див. також розділ «Особливості застосування» та інструкції для медичного застосування препаратів естрогенів):

• рак молочної залози, гіперплазія та карцинома ендометрія, рак яєчників**;
• венозна тромбоемболія;
• інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, ішемічний інсульт.

** - Застосування монотерапії естрогеном або комбінованої естроген-прогестагенової замісної гормональної терапії (ЗГТ) було асоційоване із дещо підвищеним ризиком діагностування раку яєчників. Метааналіз 52 епідеміологічних досліджень показав підвищений ризик раку яєчників у жінок, які застосовували ЗГТ, порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ЗГТ (RR 1,43; 95 % CI 1,31-1,56). У жінок віком 50-54 роки, які застосовували ЗГТ упродовж 5 років, результат показав один додатковий випадок на 2000 пацієнтів. У близько 2 із 2000 жінок віком 50-54 роки, які не застосовували ЗГТ, був діагностований рак яєчників за 5-річний період.