Детрузитол таблетки в/о 2 мг № 56

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, з тисненням DT і дугами над і під літерами.

Толтеродин є специфічним конкурентним антагоністом мускаринових рецепторів з селективною дією (дія на сечовий міхур більш виражена, ніж на слинні залози) в умовах in vivo. Один з метаболітів толтеродину (5-гідроксиметильне похідне толтеродину) має фармакологічний профіль, аналогічний вихідній сполуці. У пацієнтів з прискореним (інтенсивним) метаболізмом цей метаболіт значно посилює терапевтичний ефект толтеродину (див.розділ фармакокінетика).

Терапевтичний ефект можна очікувати 4 тижні.

н. з. = незначне; * = p<0,05; * * = p<0,01; * * * = p<0,001

Вплив толтеродину оцінювався у пацієнтів, у яких до початку лікування проводилися уродинамічні дослідження, і залежно від результатів уродинаміки їх розподіляли в групу з позитивною уродинамікою (моторне нетримання) або в групу з негативною уродинамікою (сенсорне нетримання). Пацієнти були рандомізовані в групі лікування толтеродином або плацебо. Дослідження не дало переконливих доказів того, що толтеродин впливає на пацієнтів з сенсорним нетриманням сечі в порівнянні з плацебо.

Клінічний вплив толтеродину на інтервал QT визначали за допомогою ЕКГ, отриманих у 600 пацієнтів, у тому числі у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з наявними серцево-судинними захворюваннями. Зміни інтервалу QT не продемонстрували значних відмінностей між групою плацебо та групою, яка отримувала активне лікування.

Ефект толтеродину на подовження інтервалу QT був додатково проаналізований у 48 здорових добровольців (чоловіків і жінок) у віці 18-55 років. Досліджені отримували толтеродин негайного вивільнення по 2 мг 2 рази на день і по 4 мг 2 рази на день. Результати (скориговані відповідно до формули Фредеріка (Fridericia)) при максимальній концентрації толтеродину (1 година) продемонстрували середнє збільшення інтервалу QTc на 5,0 мс та 11,8 мс для толтеродину 2 мг 2 рази на добу та 4 мг 2 рази на добу відповідно, 19,3 мс для моксифлоксацину (400 мг), який використовувався як препарат порівняння. 

Модель фармакокінетики / фармакодинаміки продемонструвала, що інтервал QTc збільшується у пацієнтів зі зниженим метаболізмом (за відсутності CYP2D6), які отримували лікування толтеродином 2 мг 2 рази на добу, подібно до результатів, які спостерігалися у пацієнтів з прискореним метаболізмом.

Діти. Ефективність препарату у дітей не була продемонстрована. Проводили 2 подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, рандомізованих дослідження III фази протягом 12 тижнів із застосуванням толтеродину в капсулах з уповільненим вивільненням. Були досліджені
710 дітей (486 отримували лікування толтеродином і 224 плацебо) у віці від 5 до 10 років зі збільшеною частотою сечовипускань і імперативними позивами до сечовипускання. В обох дослідженнях не спостерігалося жодних суттєвих змін від початкових показників між 2 групами щодо загальної кількості випадків нетримання сечі на тиждень (див.розділ «побічні реакції»).

Толтеродин швидко всмоктується. Концентрація толтеродину і його 5-гідроксиметильного метаболіту в сироватці крові досягає пікового значення через 1-3 години після застосування. Період напіврозпаду толтеродину в таблетках становить 2-3 години у пацієнтів з інтенсивним метаболізмом і близько 10 годин у пацієнтів зі зниженим метаболізмом (при відсутності CYP2D6). При застосуванні таблетки рівноважні концентрації препарату досягаються протягом 2 днів.

Їжа не впливає на експозицію незв'язаного толтеродину та активного 5-гідроксиметильного метаболіту в осіб з інтенсивним метаболізмом, хоча рівень толтеродину підвищується при його застосуванні під час їжі. Також не відзначається клінічно значущих змін у осіб зі зниженим метаболізмом.

Всмоктування: після орального застосування толтеродин піддається метаболізму першого проходження в печінці, каталізується за допомогою CYP2D6, що призводить до утворення 5-гідроксиметильного метаболіту, основного фармакологічно рівносильного метаболіту. Абсолютна біодоступність толтеродину становить 65% в осіб зі зниженим метаболізмом (за відсутності CYP2D6) і 17% – в осіб зі швидким метаболізмом.

Розподіл: толтеродин та його 5-гідроксиметильний метаболіт зв'язуються переважно з орозомукоїдом. Незв'язані фракції становлять 3,7% і 36% відповідно. Обсяг розподілу толтеродина дорівнює 113 літрам.

Після перорального застосування толтеродин метаболізується в основному в печінці. Первинний шлях метаболізму - за допомогою поліморфного ферменту CYP2D6, що призводить до утворення 5-гідроксиметильного метаболіту. Надалі цей метаболіт метаболізується до метаболітів 5-карбонової кислоти та N-дезалкілованої 5-карбонової кислоти, які становлять 51% та 29% метаболітів, виявлених у сечі відповідно. Приблизно у 7% популяції відсутня активність CYP2D6. У таких пацієнтів (що мають повільний метаболізм) толтеродин піддається дезалкилированию ізоферментами CYP3A4, в результаті чого утворюється N-дезалкилированный толтеродин, що не має клінічного ефекту.

Інша частина популяції складається з осіб з швидким метаболізмом. Системний кліренс толтеродина у пацієнтів з швидким метаболізмом становить близько 30 л/ч.у осіб зі зниженим метаболізмом знижений кліренс призводить до значного збільшення сироваткової концентрації толтеродина (приблизно 7-кратне значення) при незначній концентрації 5-гідроксиметильного метаболіту.

Фармакологічна активність 5-гідроксиметильного метаболіту рівносильна такому толтеродину.

Внаслідок відмінностей у зв'язуванні толтеродину та 5-гідроксиметильного метаболіту з білками, експозиція (AUC) незв'язаного толтеродину в осіб зі зниженим метаболізмом близька до суми незв'язаного толтеродину та 5-гідроксиметильного похідного у пацієнтів з активністю CY. Безпека, переносимість і клінічний ефект препарату однакові і не залежать від фенотипу.

Після застосування 14С-толтеродина приблизно 77% радіоактивності виводиться з сечею і 17% – з калом. Менше 1% дози виводиться в незміненому стані і близько 4% - у вигляді
5-гідроксиметильного метаболіту. Карбоксильований метаболіт та аналогічний дезалкільований метаболіт становлять приблизно 51% та 29% тих, що виводяться із сечею.

У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетика лінійна.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функцій печінки: у осіб з цирозом печінки визначається приблизно вдвічі вища експозиція незв'язаного толтеродину і його 5-гідроксиметильного метаболіту.

Порушення функцій нирок: у пацієнтів з порушенням функцій нирок тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (GFR кліренс інуліну ≤30 мл/хв) Середня експозиція незв'язаного толтеродину та його 5-гідроксиметильного метаболіту вдвічі вища). Клінічна значимість підвищеної експозиції цих метаболітів невідома, дані про порушення функцій нирок слабкого та помірного ступеня відсутні.

Діти.

Експозиція активного фрагмента діючої речовини на 1 мг дози подібна у дорослих і підлітків. У дітей віком від 5 до 10 років середня експозиція активного фрагмента діючої речовини на 1 мг дози приблизно вдвічі вища, ніж у дорослих.

Препарати для лікування підвищеної частоти сечовипускань і нетримання сечі.

Код АТХ G04BD07.

Не рекомендується одночасне застосування препаратів системної дії з потужним пригніченням CYP3A4, таких як макроліди (еритроміцин, кларитроміцин), протигрибкові засоби (кетоконазол та ітраконазол) та антипротеази, через підвищення сироваткової концентрації толтеродину при зниженому рівні метаболізму CYP2 (див.Особливості застосування»).

Одночасне застосування інших препаратів з антимускариновими властивостями може призвести до посилення терапевтичного ефекту та проявів побічних реакцій. І, навпаки, терапевтичний ефект толтеродина може бути знижений при одночасному застосуванні холінергічних агоністів мускаринових рецепторів.

Толтеродин може знижувати терапевтичні ефекти прокінетиків (Метоклопрамід і цисаприд).

Одночасне застосування флуоксетину (потужного інгібітора CYP2D6) не призводить до клінічно значущої взаємодії, оскільки толтеродин та його залежний від CYP2D6-метаболіт
- 5-гідроксиметил толтеродин - є еквіпотентними.

У дослідженнях з вивчення взаємодії лікарських засобів не встановлено взаємодію з варфарином або комбінованими пероральними протизаплідними засобами (етинілестрадіол/левоноргестрел).

Результати клінічних досліджень свідчать, що толтеродин не є метаболічним інгібітором CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 або 1А2. Таким чином, підвищення концентрацій у плазмі крові метаболізуються цими ізоферментами препаратів не очікується у разі їх комбінованого застосування з толтеродином.

діюча речовина: tolterodine L-tartrate;

1 таблетка містить 2 мг толтеродину L-тартрату, що еквівалентно 1,37 мг толтеродину;

інші складові: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат дигідрат, натрію крахмальгліколят (тип В), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний; оболонка – гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, стеаринова кислота, титану діоксид (Е 171).

Оскільки препарат може призводити до розладів акомодації та впливати на швидкість реакції, можливий негативний вплив застосування толтеродину на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Вагітність.

Дані щодо застосування толтеродина вагітним жінкам відсутні. У дослідженнях на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий, тому детрузитол не рекомендується застосовувати в період вагітності.

Годування груддю.

Відсутні дані щодо проникнення толтеродину в грудне молоко. Слід уникати застосування толтеродину в період годування груддю.

Ефективність препарату у дітей не була встановлена, тому Детрузитол не рекомендований для застосування дітям.

Симптоматичне лікування підвищеної активності сечового міхура з частими імперативними позивами до сечовипускання та/або нетримання сечі.

Детрузитол в таблетках протипоказаний пацієнтам з:

- - гіперчутливість до толтеродину або до допоміжних речовин лікарського засобу;

- затримкою сечі;

- неконтрольованою закритокутовою глаукомою;

- міастенією гравіс;

- виразковим колітом тяжкого ступеня;

- - токсичним мегаколоном.

Рекомендована доза для дорослих та пацієнтів літнього віку становить 2 мг 2 рази на добу.

У разі появи небажаних побічних реакцій дозу можна знизити до 2 мг/добу (по 1 мг 2 рази на добу, можливе застосування препаратів толтеродину у відповідному дозуванні).

У пацієнтів з порушеннями функцій печінки і нирок [швидкість клубочкової фільтрації (виведення інуліну) ≤ 30 мл / хв] рекомендована добова доза становить 2 мг/добу (по 1 мг
2 рази на добу, можливе застосування препаратів толтеродина у відповідному дозуванні).

Застосування одночасно з інгібіторами CYP3A4: рекомендована добова доза становить 2 мг (по 1 мг 2 рази на добу) для пацієнтів з кетоконазолом або іншими потужними інгібіторами CYP3A4.

Ефект лікування слід оцінювати через 2-3 місяці.

Особливості застосування

Толтеродин слід застосовувати з обережністю пацієнтам з:

- значущою обструкцією шляхів відтоку сечі з ризиком затримки сечі;

- обструктивним ураженням шлунково-кишкового тракту, наприклад, пілоростенозом;

- ураженням нирок (див. розділ " спосіб застосування та дози»);

- захворюваннями печінки (див. розділи "спосіб застосування та дози", "фармакокінетика"»;

- вегетативною нейропатією;

- грижею стравохідного отвору діафрагми;

- ризиком розвитку зниження моторики шлунково-кишкового тракту.

Багаторазове застосування добової дози становить 4 мг (терапевтична доза) та 8 мг (підвищена терапевтична доза) толтеродину негайного вивільнення призводить до подовження тривалості інтервалу QT QTc (див.розділ «Фармакодинаміка»). Клінічна значимість даних не встановлена і залежить від індивідуальних факторів ризику і сприйнятливості пацієнта. Слід дотримуватися обережності щодо застосування толтеродину пацієнтам з факторами ризику подовження тривалості інтервалу QT, зокрема:

- синдромом подовження інтервалу QT вродженим або в анамнезі;

- порушеннями електролітного балансу такими як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія;

- брадикардія;

- вже існуючими відповідними кардіозахворюваннями (кардіоміопатією, ішемічною хворобою серця, аритмією, серцевою недостатністю);;

- одночасним застосуванням лікарських засобів, що мають ефект подовження інтервалу QT, включаючи антиаритмічні препарати класу ІА (такі як хінідин, прокаїнамід) та класу ІІІ (такі як аміодарон, соталол).

Особливе значення має застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (див.розділ Фармакодинаміка). Слід уникати сумісного застосування препарату з сильними інгібіторами CYP3A4 (див. взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Як і при застосуванні всіх інших симптоматичних методів лікування імперативних позивів до сечовипускання і нетримання сечі, перш ніж призначати лікування, слід розглянути можливі органічні фактори, що впливають на терміновість і частоту сечовипускань.

Через фармакологічні ефекти толтеродину можливий розвиток антимускаринових ефектів, таких як сухість слизової рота, розлади травлення та сухість слизової оболонки ока.

Нижченаведені дані були отримані в ході клінічних досліджень і в постмаркетинговий період. Серед побічних реакцій найчастіше реєстрували сухість слизових рота - у 35% пацієнтів, які отримували Детрузитол в таблетках, і у 10% пацієнтів, які отримували плацебо. Також дуже часто виявляли головний біль - у 10,1% пацієнтів, які отримували Детрузитол в таблетках, і у 7,4% пацієнтів, які отримували плацебо.

Інфекції та інвазії:часто – бронхіт.

З боку імунної системи-нечасто: реакції підвищеної чутливості за відсутності іншої верифікації; невідомо – анафілактоїдні реакції.

Психічні розлади: нечасто-нервозність; невідомо – сплутаність свідомості, галюцинації, дезорієнтованість.

Неврологічні розлади: дуже часто-головний біль; часто – запаморочення, сонливість, парестезії; нечасто – порушення пам'яті.

З боку органів зору: часто-сухість слизових очей, порушення функції зору, у тому числі порушення акомодації.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часто – вертиго.

З боку серця: часто-серцебиття; нечасто – тахікардія, серцева недостатність, порушення серцевого ритму.

З боку судин: невідомо-приплив крові.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто-сухість слизових рота; часто – розлади травлення, запори, болі в ділянці живота, здуття живота, нудота, діарея; рідко – гастроезофагеальний рефлюкс.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – сухість шкіри; невідомо – ангіоневротичний набряк.

З боку сечовидільної системи: часто – дизурія, затримка сечі.

Загальні розлади: часто-стомлюваність, біль у грудях, периферичні набряки .

Дослідження: часто-підвищення маси тіла.

При застосуванні толтеродину реєстрували випадки загострення симптомів деменції (сплутаність, дезорієнтованість, хибні уявлення) у пацієнтів, які застосовували інгібітори холінестерази з метою лікування деменції.

Найбільша доза, що застосовується здоровими добровольцями, становила 12,8 мг толтеродину L-тартрату одноразово. Найважчими реєстрували побічними реакціями були розлади акомодації і складності сечовипускання.

При передозуванні толтеродину слід промити шлунок і призначити активоване вугілля. При лікуванні симптомів передозування слід застосовувати такі заходи:

- при розвитку тяжких антихолінергічних проявів центрального походження (галюцинації, значне збудження) - застосовувати фізостигмін;

- при розвитку тяжких судом або вираженого збудження – застосовувати препарати бензодіазепінового ряду;

- при розвитку дихальної недостатності – застосовувати штучну вентиляцію легенів;

- при розвитку тахікардії – застосовувати блокатори β-адренорецепторів;

- при розвитку затримки сечі – застосовувати катетеризацію сечового міхура;

- при розвитку мідріазу-застосовувати очні краплі пілокарпіну та / або утримувати пацієнта в темному приміщенні.

Подовження тривалості інтервалу QТ спостерігали при застосуванні загальної добової дози 8 мг толтеродину негайного вивільнення (що вдвічі перевищує рекомендовану добову дозу препарату негайного вивільнення і втричі перевищує максимальну експозицію дії препарату з подовженим вивільненням у формі капсул). У разі передозування толтеродином слід забезпечити проведення стандартних заходів підтримуючої терапії для регулювання подовження інтервалу QT.

Зберігати у недоступному для дітей місці при кімнатній температурі 15-25°С.

Детрузитол таблетки використовуються для симптоматичного лікування підвищеної активності сечового міхура з частими імперативними позивами до сечовипускання і/або нетримання сечі.