Детрузитол табл. п/о 2 мг № 56

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с тиснением DT и дугами над и под буквами.

Толтеродин является специфическим конкурентным антагонистом мускариновых рецепторов с селективным действием (действие на мочевой пузырь более выражено, чем на слюнные железы) в условиях in vivo. Один из метаболитов толтеродина (5-гидроксиметильное производное толтеродина) имеет фармакологический профиль, аналогичный исходному соединению. У пациентов с ускоренным (интенсивным) метаболизмом этот метаболит значительно усиливает терапевтический эффект толтеродина (см. раздел Фармакокинетика).

Терапевтический эффект можно ожидать 4 недели.

н.з. = незначительное; * = p<0,05; ** = p<0,01; *** = p<0,001

Влияние толтеродина оценивалось у пациентов, у которых до начала лечения проводились уродинамичные исследования, и в зависимости от результатов уродинамики их распределяли в группу с положительной уродинамикой (моторное недержание) или в группу с отрицательной уродинамикой (сенсорное недержание). Пациенты были рандомизированы в группе лечения толтеродином или плацебо. Исследование не дало убедительных доказательств того, что толтеродин оказывает влияние на пациентов с сенсорным недержанием мочи по сравнению с плацебо.

Клиническое влияние толтеродина на интервал QT определяли с помощью ЭКГ, полученных у 600 пациентов, в том числе у пациентов пожилого возраста и пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями. Изменения интервала QT не продемонстрировали значительных отличий между группой плацебо и группой, получавшей активное лечение.

Эффект толтеродина на удлинение интервала QT был дополнительно проанализирован у 48 здоровых добровольцев (мужчин и женщин) в возрасте 18-55 лет. Исследованные получали толтеродин немедленного высвобождения по 2 мг 2 раза в день и по 4 мг 2 раза в день. Результаты (скорректированные в соответствии с формулой Фредерика (Fridericia)) при максимальной концентрации толтеродина (1 час) продемонстрировали среднее увеличение интервала QTc на 5,0 мс и 11,8 мс для толтеродина 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки соответственно, 19,3 мс для моксифлоксацина (400 мг), который использовался как препарат сравнения. 

Модель фармакокинетики/фармакодинамики продемонстрировала, что интервал QTc увеличивается у пациентов с пониженным метаболизмом (при отсутствии CYP2D6), получавших лечение толтеродином 2 мг 2 раза в сутки, подобно результатам, которые наблюдались у пациентов с ускоренным метаболизмом.

Дети. Эффективность препарата у детей не была продемонстрирована. Проводили 2 двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных исследования III фазы в течение 12 недель с применением толтеродина в капсулах с замедленным высвобождением. Были исследованы
710 детей (486 получали лечение толтеродином и 224 плацебо) в возрасте от 5 до 10 лет с увеличенной частотой мочеиспусканий и императивными позывами к мочеиспусканию. В обоих исследованиях не наблюдалось никаких существенных изменений от начальных показателей между 2 группами относительно общего количества случаев недержания мочи в неделю (см. раздел «Побочные реакции»).

Толтеродин быстро всасывается. Концентрация толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита в сыворотке крови достигает пикового значения через 1-3 ч после применения. Период полураспада толтеродина в таблетках составляет 2-3 часа у пациентов с интенсивным метаболизмом и около 10 часов у пациентов с пониженным метаболизмом (при отсутствии CYP2D6). При применении таблетки равновесные концентрации препарата достигаются в течение 2 дней.

Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с интенсивным метаболизмом, хотя уровень толтеродина повышается при его применении во время еды. Также не отмечается клинически значимых изменений у лиц с пониженным метаболизмом.

Всасывание: после орального применения толтеродин подвергается метаболизму первого прохождения в печени, катализируется с помощью CYP2D6, что приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболита, основного фармакологически равносильного метаболита. Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с пониженным метаболизмом (при отсутствии CYP2D6) и 17% – у лиц с быстрым метаболизмом.

Распределение: толтеродин и его 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7% и 36% соответственно. Объем распределения толтеродина равняется 113 литрам.

После перорального применения толтеродин метаболизируется в основном в печени. Первичный путь метаболизма – с помощью полиморфного фермента CYP2D6, что приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболита. В дальнейшем этот метаболит метаболизируется к метаболитам 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоте, которые составляют 51% и 29% метаболитов, обнаруженных в моче соответственно. Приблизительно у 7% популяции отсутствует активность CYP2D6. У таких пациентов (имеющих медленный метаболизм) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4, в результате чего образуется N-дезалкилированный толтеродин, не имеющий клинического эффекта.

Другая часть популяции состоит из лиц с быстрым метаболизмом. Системный клиренс толтеродина у пациентов с быстрым метаболизмом составляет около 30 л/ч. У лиц с пониженным метаболизмом пониженный клиренс приводит к значительному увеличению сывороточной концентрации толтеродина (примерно 7-кратное значение) при незначительной концентрации 5-гидроксиметильного метаболита.

Фармакологическая активность 5-гидроксиметильного метаболита равносильна такому толтеродину.

В результате различий в связывании толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита с белками, экспозиция (AUC) несвязанного толтеродина у лиц с пониженным метаболизмом близка к сумме несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного производного у пациентов с активностью CY. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы и не зависят от фенотипа.

После применения 14С-толтеродина примерно 77% радиоактивности выводится с мочой и 17% – с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном состоянии и около 4% – в виде
5-гидроксиметильного метаболита. Карбоксилированный метаболит и аналогичный дезалкилированный метаболит составляют примерно 51% и 29% выводимых с мочой.

В диапазоне терапевтических доз фармакокинетика линейна.

Особые группы пациентов.

Нарушения функций печени: у лиц с циррозом печени определяется примерно вдвое более высокая экспозиция несвязанного толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита.

Нарушения функций почек: у пациентов с нарушением функций почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (GFR клиренс инулина ≤30 мл/мин) средняя экспозиция несвязанного толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита вдвое выше). Клиническая значимость повышенной экспозиции этих метаболитов неизвестна, данные о нарушении функций почек слабой и умеренной степени отсутствуют.

Дети.

Экспозиция активного фрагмента действующего вещества на 1 мг дозы подобна у взрослых и подростков. У детей от 5 до 10 лет средняя экспозиция активного фрагмента действующего вещества на 1 мг дозы примерно вдвое выше, чем у взрослых.

Препараты для лечения повышенной частоты мочеиспусканий и недержания мочи.

Код АТХ G04B D07.

Не рекомендуется одновременное применение препаратов системного действия с мощным угнетением CYP3A4, таких как макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства (кетоконазол и итраконазол) и антипротеазы, из-за повышения сывороточной концентрации толтеродина при сниженном уровне метаболизма CYP2 (см. Особенности применения»).

Одновременное применение других препаратов с антимускариновыми свойствами может привести к усилению терапевтического эффекта и проявлениям побочных реакций. И, напротив, терапевтический эффект толтеродина может быть снижен при одновременном применении холинергических агонистов мускариновых рецепторов.

Толтеродин может снижать терапевтические эффекты прокинетиков (метоклопрамид и цисаприд).

Одновременное применение флуоксетина (мощного ингибитора CYP2D6) не приводит к клинически значимому взаимодействию, поскольку толтеродин и его зависимый от CYP2D6-метаболит
– 5-гидроксиметил толтеродин – являются эквипотентными.

В исследованиях по изучению взаимодействия лекарственных средств не установлено взаимодействие с варфарином или комбинированными пероральными противозачаточными средствами (этинилестрадиол/левоноргестрел).

Результаты клинических исследований свидетельствуют, что толтеродин не является метаболическим ингибитором CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 или 1А2. Таким образом, повышение концентраций в плазме крови метаболизирующихся этими изоферментами препаратов не ожидается в случае их комбинированного применения с толтеродином.

действующее вещество: tolterodine L-tartrate;

1 таблетка содержит 2 мг толтеродина L-тартрата, что эквивалентно 1,37 мг толтеродина;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат дигидрат, натрия крахмальгликолят (тип В), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный; оболочка – гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, стеариновая кислота, титана диоксид (Е 171).

Поскольку препарат может приводить к расстройствам аккомодации и влиять на скорость реакции, возможно негативное влияние применения толтеродина на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Беременность.

Данные по применению толтеродина беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому детрузитол не рекомендуется применять в период беременности.

Кормление грудью.

Отсутствуют данные по проникновению толтеродина в грудное молоко. Следует избегать применения толтеродина в период кормления грудью.

Эффективность препарата у детей не была установлена, поэтому Детрузитол не рекомендован для применения детям.

Симптоматическое лечение повышенной активности мочевого пузыря с частыми императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержанию мочи.

Детрузитол в таблетках противопоказан пациентам с:

- гиперчувствительностью к толтеродину или к вспомогательным веществам лекарственного средства;

- задержкой мочи;

- неконтролируемой закрытоугольной глаукомой;

- миастенией гравис;

- язвенным колитом тяжелой степени;

- токсичним мегаколоном.

Рекомендуемая доза для взрослых и пациентов пожилого возраста составляет 2 мг 2 раза в сутки.

В случае появления нежелательных побочных реакций дозу можно снизить до 2 мг/сут (по 1 мг 2 раза в сутки, возможно применение препаратов толтеродина в соответствующей дозировке).

У пациентов с нарушениями функций печени и почек [скорость клубочковой фильтрации (выведение инулина) ≤ 30 мл/мин] рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг/сут (по 1 мг
2 раза в сутки, возможно применение препаратов толтеродина в соответствующей дозировке).

Применение одновременно с ингибиторами CYP3A4: рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг (по 1 мг 2 раза в сутки) для пациентов с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.

Эффект лечения следует оценивать через 2-3 месяца.

Особенности применения

Толтеродин следует применять с осторожностью пациентам с:

- значимой обструкцией путей оттока мочи с риском задержки мочи;

- обструктивным поражением желудочно-кишечного тракта, например, пилоростенозом;

- поражением почек (см. раздел «Способ применения и дозы»);

- заболеваниями печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»);

- вегетативной нейропатией;

- грыжей пищеводного отверстия диафрагмы;

- риском развития понижения моторики желудочно-кишечного тракта.

Многократное применение суточной дозы составляет 4 мг (терапевтическая доза) и 8 мг (повышенная терапевтическая доза) толтеродина немедленного высвобождения приводит к удлинению длительности интервала QT QTc (см. раздел «Фармакодинамика»). Клиническая значимость данных не установлена ​​и зависит от индивидуальных факторов риска и восприимчивости пациента. Следует соблюдать осторожность относительно применения толтеродина пациентам с факторами риска удлинения продолжительности интервала QT, в частности:

- синдромом удлинения интервала QT врожденным или в анамнезе;

- нарушениями электролитного баланса такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия;

- брадикардией;

- уже существующими соответствующими кардиозаболеваниями (кардиомиопатией, ишемической болезнью сердца, аритмией, сердечной недостаточностью);

- одновременным применением лекарственных средств, имеющих эффект удлинения интервала QT, включая антиаритмические препараты класса ИА (такие как хинидин, прокаинамид) и класса ІІІ (такие как амиодарон, соталол).

Особое значение имеет применение мощных ингибиторов CYP3A4 (см. раздел Фармакодинамика). Следует избегать совместного применения препарата с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Как и при применении всех других симптоматических методов лечения императивных позывов к мочеиспусканию и недержанию мочи, прежде чем назначать лечение, следует рассмотреть возможные органические факторы, влияющие на срочность и частоту мочеиспусканий.

Из-за фармакологических эффектов толтеродина возможно развитие антимускариновых эффектов, таких как сухость слизистой рта, расстройства пищеварения и сухость слизистой глаза.

Нижеследующие данные были получены в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. Среди побочных реакций чаще всего регистрировали сухость слизистых рта — у 35% пациентов, получавших Детрузитол в таблетках, и у 10% пациентов, получавших плацебо. Также очень часто выявляли головную боль — у 10,1% пациентов, получавших Детрузитол в таблетках, и у 7,4% пациентов, получавших плацебо.

Инфекции и инвазии:часто – бронхит.

Со стороны иммунной системы – нечасто: реакции повышенной чувствительности при отсутствии другой верификации; неизвестно – анафилактоидные реакции.

Психические расстройства : нечасто – нервозность; неизвестно – спутанность сознания, галлюцинации, дезориентированность.

Неврологические расстройства: очень часто – головная боль; часто – головокружение, сонливость, парестезии; нечасто – нарушение памяти.

Со стороны органов зрения: часто – сухость слизистых глаз, нарушение функции зрения, в том числе нарушение аккомодации.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто – вертиго.

Со стороны сердца: часто – сердцебиение; нечасто – тахикардия, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма.

Со стороны сосудов: неизвестно – прилив крови.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – сухость слизистых рта; часто – расстройства пищеварения, запоры, боли в области живота, вздутие живота, тошнота, диарея; редко – гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сухость кожи; неизвестно – ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – дизурия, задержка мочи.

Общие расстройства: часто – утомляемость, боль в груди, периферические отеки .

Исследование: часто – повышение массы тела.

При применении толтеродина регистрировали случаи обострения симптомов деменции (спутанность, дезориентированность, ложные представления) у пациентов, применявших ингибиторы холинэстеразы с целью лечения деменции.

Наибольшая доза, применяемая здоровыми добровольцами, составляла 12,8 мг толтеродина L-тартрата однократно. Самыми тяжелыми регистрировавшими побочными реакциями были расстройства аккомодации и сложности мочеиспускания.

При передозировке толтеродина следует промыть желудок и назначить активированный уголь. При лечении симптомов передозировки следует применять следующие меры:

- при развитии тяжелых антихолинергических проявлений центрального происхождения (галлюцинации, значительное возбуждение) – применять физостигмин;

- при развитии тяжелых судорог или выраженного возбуждения – применять препараты бензодиазепинового ряда;

- при развитии дыхательной недостаточности – применять искусственную вентиляцию легких;

- при развитии тахикардии – применять блокаторы β-адренорецепторов;

- при развитии задержки мочи – применять катетеризацию мочевого пузыря;

- при развитии мидриаза – применять глазные капли пилокарпина и/или удерживать пациента в темном помещении.

Удлинение продолжительности интервала QТ наблюдали при применении общей суточной дозы 8 мг толтеродина немедленного высвобождения (что вдвое превышает рекомендуемую суточную дозу препарата немедленного высвобождения и втрое превышает максимальную экспозицию действия препарата с удлиненным высвобождением в форме капсул). В случае передозировки толтеродином следует обеспечить проведение стандартных мер поддерживающей терапии для регулирования удлинения интервала QT.

Хранить в недоступном для детей месте при комнатной температуре 15-25°С.

Детрузитол таблетки использются для симптоматического лечения повышенной активности мочевого пузыря с частыми императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержанию мочи.