Бонефос 800 мг N60 капсули

По 10 таблеток в блістері. По 6 блістерів з інструкцією в картонній пачці.

Клодронат хімічно належить до бісфосфонатів і є аналогом природного пірофосфату. Бісфосфонати мають виражену спорідненість до мінералізованих тканин, зокрема кісток. In vitro вони пригнічують осадження фосфату кальцію, блокуючи його перетворення на гідроксиапатит, затримують агрегацію кристалів апатиту у більші кристали і сповільнюють розчинення кристалів такого типу.

Однак, найважливіший механізм дії клодронату полягає в його інгібуючій дії на резорбцію кісткової тканини остеокластами. Клодронат пригнічує резорбцію кісток, що індукується кількома шляхами. У щурів, які ростуть, інгібування резорбції кісткової тканини при застосуванні високих доз клодронату спричиняє розширення меж метафізів довгих кісток.

У самок щурів після оваріектомії резорбція кісткової тканини пригнічувалась при застосуванні дуже низьких доз (3 мг/кг), що вводили підшкірно 1 раз на тиждень. Фармакологічні дози клодронату запобігають зменшенню міцності кісток.

Фармакологічна ефективність клодронату була продемонстрована на різних типах

доклінічних експериментальних моделей остеопорозу, включаючи естрогенну недостатність. Доведено, що клодронат дозозалежно інгібує резорбцію кісткової тканини, при цьому не має шкідливого впливу на мінералізацію чи інші якісні аспекти кісткової тканини. Резорбція кісток при експериментальній нирковій остеодистрофії також інгібується клодронатом.

Здатність клодронату пригнічувати резорбцію кісткової тканини у людей була встановлена гістологічними, кінетичними та біохімічними дослідженнями. Проте точні механізми інгібування процесу резорбції кісток не з'ясовані остаточно. Клодронат пригнічує активність остеокластів, знижуючи концентрацію кальцію в сироватці крові та екскрецію кальцію і гідроксипроліну з сечею.

Клодронат запобігає втраті кісткової маси, обумовленої метастазами у тазовий та поперековий відділи хребта при раку молочної залози у жінок у перед- та постменопаузі. При застосуванні монотерапії клодронатом у дозах, що інгібують процес резорбції кісток, не спостерігалося жодного впливу на нормальні процеси мінералізації кісток у людей. Зниження ризику переломів кісток спостерігалося у пацієнтів з раком молочної залози та множинною мієломою. Доведено, що при первинному раку молочної залози клодронат знижує появу кісткових метастазів. У клінічних дослідженнях, під час яких вивчалася профілактика кісткових метастазів у пацієнтів з первинним операбельним раком молочної залози, терапія клодронатом також асоціювалася зі зниженням показника летальності.

• Абсорбція

Подібно до інших бісфосфонатів, рівень абсорбції клодронату зі шлунково-кишкового тракту становить усього близько 2 %. Абсорбція клодронату відбувається швидко, пікова концентрація у сироватці крові після одноразового перорального застосування досягається упродовж 30 хв. Унаслідок великої спорідненості клодронату до кальцію та інших двовалентних катіонів абсорбція незначна при прийомі клодронату разом із їжею чи лікарськими засобами, що містять двовалентні катіони. У дослідженні, в якому застосування клодронату за 2 години до сніданку використовувалось як референтна терапія, біодоступність клодронату знижувалася при застосуванні препарату за

1 годину та 0,5 години перед сніданком, проте статистично несуттєво (відносна біодоступність на рівні 91 % та 69 % відповідно). Незважаючи на велику різницю абсорбції клодронату залежно від конкретного пацієнта, сприйнятність до клодронату залишається стабільною протягом довготривалої терапії.

• Розподіл та виведення з організму

Білки плазми крові зв'язують клодронат незначною мірою, тому об'єм розподілу становить 20-50 л. Виведення клодронату з сироватки крові характеризується двома чітко визначеними фазами: фаза розподілу з періодом напіввиведення майже 2 години і фаза виведення, яка дуже повільна, тому що клодронат міцно зв'язується з кістковою тканиною. Клодронат виводиться головним чином нирками. Приблизно 80 % абсорбованого клодронату виводиться з сечею протягом кількох днів. Частина клодронату, що зв'язалася з кістковою тканиною (приблизно 20 % абсорбованої кількості) екскретується повільніше, і нирковий кліренс досягає майже 75 % кліренсу з плазми крові.

• Особливості фармакокінетичних характеристик у пацієнтів.

Оскільки клодронат впливає на кісткову тканину, взаємозв'язок між терапевтичною дією і побічними ефектами клодронату та концентрацією клодронату в плазмі крові чітко не встановлений. Кліренс клодронату нирками знижується при нирковій недостатності, проте інші фактори, пов'язані з віком пацієнта, метаболізмом препарату та інші патологічні стани не впливають на його фармакокінетичний профіль.

Дані доклінічних досліджень

Репродуктивна токсичність. У ході досліджень на тваринах клодронат не виявляв фетотоксичний вплив, але знижував фертильність у самців при застосуванні високих доз.

Після одного місяця підшкірного застосування клодронату новонародженим щурам спостерігалися зміни кісток, подібні до остеопетрозу, що пов’язано із фармакологічною дією клодронату.

Генотоксичний вплив, канцерогенність. Немає даних щодо генотоксичного впливу клодронату. У ході досліджень на щурах та мишах карциногенного впливу не виявлено.

Фармакотерапевтична група. Кошти, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Код АТС М05В А02.

Одночасне застосування з іншими бісфосфонатами протипоказане.

Повідомлялося про зв'язок між порушенням функції нирок та застосуванням клодронату при одночасному прийомі нестероїдних протизапальних засобів, особливо часто диклофенаку.

Застосування динатрію клодронату з іншими препаратами, що знижують рівень кальцію, такими як кортикостероїди, фосфати, кальцитонін, мітраміцин та петльові діуретики, може потенціювати їх гіпокальціємічний ефект в залежності від типу пухлини та патофізіологічної ситуації.

Унаслідок підвищення ризику розвитку гіпокальціємії необхідна особлива обережність при одночасному застосуванні клодронату з аміноглікозидами.

При супутному використанні естрамустину фосфату з клодронатом підвищується концентрація естрамустину фосфату у сироватці крові максимум на 80 %.

Клодронат утворює слабкорозчинні комплекси з бівалентними катіонами. Зважаючи на це, клодронат не слід вводити внутрішньовенно з розчинами, що містять бівалентні катіони (наприклад, розчин Рінгера). Крім цього, таблетки/капсули клодронату не слід вживати з їжею та лікарськими засобами, що містять бівалентні катіони (наприклад, антациди або препарати заліза).

Не слід застосовувати Бонефос®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 800 мг педіатричним пацієнтам, оскільки відсутній досвід застосування для цієї категорії пацієнтів.

Остеоліз, спричинений кістковими метастазами солідної пухлини (наприклад, рак молочної залози, рак простати, рак щитоподібної залози) або гематологічною неоплазією (наприклад, плазмоцитома).

Гіперкальціємія, спричинена екстенсивними кістковими метастазами або деструкцією кісток, внаслідок злоякісної пухлини без кісткових метастазів.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого з компонентів препарату. Одночасна терапія іншими бісфосфонатами.

Тяжкі запальні процеси шлунково-кишкового тракту, тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв).

Дозування

Добову дозу становить 1600 мг, рекомендується приймати за один прийом. При застосуванні більш високих доз частину дози, що перевищує 1600 мг, рекомендується приймати окремо (як другу дозу) за рекомендованою нижче схемою.

Одноразову добову дозу та першу дозу з двох (при застосуванні препарату двічі на добу) бажано приймати вранці натще, запиваючи склянкою води. Не можна вживати їжу, пити (крім чистої води) та приймати будь-які інші пероральні препарати протягом 1 годину після застосування препарату Бонефос.

Якщо приймати препарат двічі на добу, першу дозу слід приймати, як описано вище. Другу дозу слід застосовувати між вживаннями їжі, не раніше ніж через 2 години і не менше ніж за годину перед вживанням їжі, напоїв (крім чистої води) або будь-яких інших пероральних лікарських засобів.

Ніколи не слід застосовувати клодронат з молоком, їжею або препаратами, що містять кальцій або інші бівалентні катіони, оскільки вони впливають на всмоктування клодронату.

Тривалість лікування зазвичай становить 6 місяців і може бути подовжена залежно від розвитку клінічної картини.

Також може знадобитися відновити лікування після перерви.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок

Гіперкальціємія, пов'язана з малігнізацією

Для лікування гіперкальціємії, що виникла внаслідок малігнізації, клодронат рекомендується вводити внутрішньовенно. Однак, якщо застосовується пероральна терапія, використовується висока початкова доза, що становить 3 таблетки, покриті плівковою оболонкою (2400 мг динатрію клодронату), або 4 таблетки, оболонкою (3200 мг динатрію клодронату), на добу її терапію можна знижувати поступово до 2 таблеток, покритих плівковою оболонкою (1600 мг динатрію клодронату), на добу для підтримки рівня кальцію в сироватці крові в межах норми якомога довше.

Остеоліз, пов'язаний з малігнізацією

При пероральній терапії при підвищеній резорбції кісток без гіперкальціємії дозування препарату підбирається індивідуально. Початкова рекомендована доза становить 2 таблетки, покриті плівковою оболонкою (1600 мг клодронату динатрію), на добу за один прийом. При клінічній необхідності проте не рекомендується перевищувати добову дозу, що становить 4 таблетки, покриті плівковою оболонкою (3200 мг клодронату динатрію).

У разі розвитку гіпокальціємії дозу Бонефосу, таблетки, покриті плівковою оболонкою, по 800 мг слід знизити відповідно до індивідуальних потреб.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Клодронат виводиться головним чином нирками. З огляду на це, препарат Бонефос, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 800 мг слід застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування добової дози , що перевищує 1600 мг, не повинно бути безперервним (щоденним).

Рекомендується зменшувати дози клодронату таким чином:

*Відсутні фармакокінетичні дані щодо застосування клодронату перорально пацієнтам з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну нижче 10 мл/хв. недостатності, спричиненої підвищеним рівнем кальцію у сироватці крові.

Пацієнти похилого віку

Немає рекомендацій щодо спеціального дозування для людей похилого віку. У клінічних випробуваннях брали участь пацієнти старше 65 років, і не було описано жодних побічних ефектів, специфічних для зазначеної групи пацієнтів.

Спосіб застосування

Клодронат виводиться переважно нирками. З огляду на це при лікуванні клодронатом необхідно забезпечувати споживання достатньої кількості рідини , а також контролювати функцію нирок та рівень кальцію в сироватці крові до початку та під час терапії.

Бонефос, таблетки, покриті плівковою оболонкою, 800 мг можна розділити на дві половинки для полегшення ковтання, проте їх необхідно застосувати за один прийом. Проте таблетки не слід подрібнювати або розчиняти перед застосуванням.

Особливості застосування.

При лікуванні клодронатом потрібно забезпечити споживання достатньої кількості рідини. Це особливо важливо при внутрішньовенній інфузії клодронату та при лікуванні пацієнтів з гіперкальціємією або нирковою недостатністю.

З обережністю слід застосовувати клодронат при лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосуваня та дози»).

Внутрішньовенне введення доз, значно вищих від рекомендованих, може призвести до порушення функції нирок, особливо якщо інфузія проводиться надто швидко.

Повідомлялося про розвиток остеонекрозу щелепи, що зазвичай асоціюється з видаленням зубів і/або місцевим інфекційним процесом (включаючи остеомієліт) у пацієнтів хворих на рак, схема лікування яких включає внутрішньовенне і пероральне застосування бісфосфонатів. Більшість із цих пацієнтів отримували також хіміотерапію та кортикостероїди.

Застосування динатрію клодронату з іншими препаратами, що знижують рівень кальцію, такими як кортикостероїди, фосфати, кальцитонін, мітраміцин та петльові діуретики, може потенціювати їх гіпокальціємічний ефект в залежності від типу пухлини та патофізіологічної ситуації.

Необхідно розглянути питання про доцільність проведення профілактичного лікування зубів у пацієнтів із супутніми факторами ризику (наприклад, рак, хіміотерапія, радіотерапія, кортикостероїди, неналежна гігієна ротової порожнини) перед терапією бісфософонатами. Необхідно уникати інвазивних стоматологічних процедур під час лікування бісфософонатами.

Атиповий субтрохантерний та діафізарний переломи стегнової кістки були зареєстровані при терапії біфосфонатами, у першу чергу у пацієнтів, які тривало отримували лікування з приводу остеопорозу. До цього часу такі переломи не були зареєстровані у пацієнтів, які отримували Бонефос^Ò. Ці поперечні переломи чи невеликі за площиною косі переломи можуть траплятися у будь-якій ділянці стегнової кістки у проміжку між малим вертлюгом та надмищелковою лінією.

Вказані переломи можуть траплятися після мінімальної травми чи навіть у разі її відсутності. Деякі пацієнти скаржилися на біль у стегні чи в паховій ділянці, що часто асоціювалося з ознаками стрес-переломів, за тижні-місяці до виявлення повного перелому стегнової кістки. Переломи, як правило, мали білатеральний характер, отже стегнову кістку з контралатеральної сторони слід обстежити у пацієнтів, які отримують терапію бісфосфонатами та в яких діагностовано перелом стегнової кістки. Також повідомлялося про тривалий період, необхідний для зростання даних переломів. Припинення терапії бісфосфонатами слід розглянути у пацієнтів, у яких є підозра на наявність атипового перелому стегнової кістки. Дане рішення слід приймати в індивідуальному порядку, оцінюючи співвідношення ризик-користь. Протягом терапії бісфосфонатами пацієнтів слід попередити про необхідність своєчасного повідомлення лікаря про будь-який біль у паховій ділянці чи в ділянці стегна. Усі пацієнтів, які мають вище наведені симптоми, слід ретельно оглянути з приводу можливого неповного перелому стегнової кістки.

Перевірки

У ході клінічних досліджень спостерігалося асимптоматичне оборотне підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові без змін інших параметрів функції печінки (див. розділ «Побічні реакції»). Під час терапії препаратом Бонефос®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 800 мг необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази сироватки крові), гематограму та рівень фосфатів у сироватці крові.

Рівні кальцію у сироватці крові слід перевіряти з інтервалом щонайменше 4 тижні.

План лікування пацієнта повинен ґрунтуватися на індивідуальній оцінці співвідношення ризик/користь та на клінічній оцінці лікаря.

Важлива інформація щодо допоміжних речовин

Одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5,54 ммоль (127,3 мг) натрію. Це слід брати до уваги, призначаючи препарат пацієнтам, які дотримуються дієти із низьким вмістом натрію (низьконатрієва/безсольова дієта).

Зберігати при температурі не вище + 30 °С у недоступному для дітей місці.

Бонефос застосовується при гіперкальціємії та остеолізі, пов'язаному з малігнізацією, а також для зменшення частоти виникнення кісткових метастазів при первинному раку молочної залози.