БендамусВіста порошок для розчину для інфузій, 100 мг

По 100 мг порошку у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого кольору, мікрокристалічний.

Бендамустину гідрохлорид є алкілуючим протипухлинним препаратом із біфункціональною алкілуючою активністю. Антинеопластичний і цитотоксичний ефект бендамустину гідрохлориду пов´язаний переважно з утворенням перехресних зшивок молекул одноланцюгової і дволанцюгової ДНК внаслідок алкілування. В результаті цього порушується матрична функція ДНК і її синтез. 

Антинеопластичний ефект бендамустину гідрохлориду був підтверджений у численних дослідженнях іn vіtro на різних клітинних лініях пухлин (рак молочної залози, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легенів, рак яєчників і різні види лейкозу) та іn vіvo на різних експериментальних моделях пухлин тварин та людини (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкоз і дрібноклітинний рак легенів). 

Профіль активності бендамустину гідрохлориду проявлявся в клітинах пухлини людини та відрізнявся від такого в інших алкілуючих засобів.

Бендамустину гідрохлорид не демонструє або демонструє лише незначною мірою перехресну резистентність у людських клітинних лініях пухлин із різними механізмами стійкості, що щонайменше частково пояснюється взаємодією з ДНК, яке, порівняно з іншими алкілуючими засобами, триває довше. Крім того, у клінічних дослідженнях було виявлено, що не існує повної перехресної резистентності між бендамустином і антрациклінами або алкілуючими засобами чи ритуксимабом. Оцінювали невелику кількість пацієнтів.

Розподіл

Тривалість періоду напіввиведення в 1-й фазі (t1/2) після внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії бендамустину в дозі 120 мг/м2 поверхні тіла становила 28,2 хв. Після внутрішньовенної інфузії препарату протягом 30 хв центральний об’єм розподілу становив 19,3 л. Після болюсного внутрішньовенного введення засобу в рівноважному стані об’єм розподілу становив 15,8 - 20,5 л.

Більше 95 % активної речовини зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном). 

Метаболізм

Бендамустину гідрохлорид метаболізується переважно в печінці. Основним шляхом виведення бендамустину гідрохлориду з організму є його гідроліз з утворенням моногідрокси- і дигідроксибендамустину. В утворенні N-десметилбендамустину та метаболіту гамма-гідроксибендамустину в печінці задіяний ізофермент СYР 1А2 цитохрому Р450. Інші значні шляхи метаболізму бендамустину включають зв’язування з глутатіоном. Іn vіtro бендамустин не інгібує СYР 1А4, СYР 2С9/10, СYР 2D6, СYР 2Е1 і СYР ЗА4.

Екскреція

Середнє значення загального кліренсу після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату 12 особам у дозі 120 мг/м2 становило 639,4 мл/хв. Близько 20 % уведеної дози екскретувалось із сечею протягом 24 годин.

Екскретований із сечею незмінений бендамустин і його метаболіти розподілено у порядку зменшення їх кількості таким чином: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окиснений метаболіт > N-десметилбендамустин.

З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти.

Фармакокінетика при порушенні функції печінки

У пацієнтів із 30‒70 % пухлинним/метастатичним ураженням органа і незначним зниженням функції печінки (сироватковий білірубін <1,2 мг/дл) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки і нирок не відзначалося значних відмінностей у показниках: максимальна концентрація бендамустину в плазмі крові (Сmах), час досягнення максимальної концентрації в крові (tmах), площа під фармакокінетичною кривою (АUС), тривалість періоду напіввиведення в бета-фазі (t1/2β), об’єм розподілу, кліренсу та екскреції.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок

У пацієнтів із кліренсом креатиніну >10 мл/хв (у тому числі у пацієнтів, що перебувають на діалізі) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки та нирок не відмічалося значних відмінностей у показниках: Сmaх, tmах, АUС, в t1/2β об’єм розподілу та екскреції.

Пацієнти літнього віку

У фармакокінетичних дослідженнях брали участь пацієнти віком до 84 років. Bіковий фактор не має суттєвого впливу на фармакокінетику бендамустину гідрохлориду.

Протипухлинний препарат, алкілуюча сполука.
Код АТХ L01A A09.

Не виконувалися дослідження in vivo.

При одночасному застосуванні препарату БендамусВіста з мієлосупресивними засобами дія і/або препаратів, що впливають на кістковий мозок, може потенціюватися. Проведення будь-якого лікування, що ослаблює загальний стан пацієнта або пригнічує функцію кісткового мозку, може підсилювати токсичні ефекти препарату БендамусВіста. 

Одночасне застосування препарату БендамусВіста із циклоспорином чи такролімусом може призводити до значної імуносупресії з ризиком розвитку лімфопроліферації. 

Цитостатики можуть зменшувати вироблення антитіл після вакцинації живими вакцинами та підвищувати ризик виникнення інфекції, що може призвести до летального наслідку. Ризик підвищується у пацієнтів з ослабленою імунною системою внаслідок основного захворювання.

Бендамустин метаболізується ізоферментом СYР 1А2 цитохрому Р450 (див. розділ «Фармакокінетика»). Таким чином, існує потенційна взаємодія з інгібіторами СYР 1А2, такими як флувоксамін, ципрофлоксацин, ацикловір, циметидин.

діюча речовина: бендамустин;

1 флакон містить 100 мг бендамустину гідрохлориду;

допоміжна речовина: манітол (Е 421).

БендамусВіста має значний вплив на здатність керування автомобілем та іншими механізмами. Під час лікування препаратом БендамусВіста повідомлялося про атаксію, периферичну нейропатію та сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів необхідно попередити, що у разі виникнення даних реакцій слід уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Вагітність

Недостатньо даних щодо застосування препарату БендамусВіста під час вагітності. У доклінічних дослідженнях бендамустин чинить ембріо-/фетолетальну, тератогенну та генотоксичну дію. Вагітним не слід призначати препарат, крім випадків застосування за життєвими показаннями. Жінку потрібно проінформувати про потенційний ризик для майбутньої дитини. При настанні вагітності під час лікування необхідна генетична консультація.

Контрацепція

Перед та під час лікування препаратом рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції. 

Пацієнтам-чоловікам рекомендується уникати батьківства під час терапії і протягом 6 місяців після застосування препарату. Через імовірність розвитку необоротної безплідності рекомендується консервація сперми до початку лікування бендамустином гідрохлоридом. 

Період годування груддю 

Невідомо, чи проникає бендамустин у грудне молоко, тому призначення бендамустину гідрохлориду в період годування груддю протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Якщо виникає необхідність у застосуванні бендамустину гідрохлориду в період лактації, годування груддю потрібно припинити.

Препарат не застосовують дітям через відсутність даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату.

• Терапія першої лінії хронічної лімфоцитарної лейкемії (стадія В та С за класифікацією Binet), коли не прийнятна комбінована терапія з флударабіном.
• Монотерапія індолентних неходжкінських лімфом при прогресуванні хвороби під час або через 6 місяців після лікування ритуксимабом чи терапії, що містила ритуксимаб.
• Терапія першої лінії у комбінації з преднізоном множинної мієломи (за класифікацією Дьюрі‒Сальмона - ІІ стадія із прогресуванням або ІІІ стадія) у пацієнтів віком від 65 років, для яких неприйнятна трансплантація стовбурових клітин і в яких наявна клінічна нейропатія на момент встановлення діагнозу, коли не прийнятне застосування талідоміду чи бортезоміду.

Гіперчутливість до бендамустину гідрохлориду і/або манітолу; період годування груддю; тяжка печінкова недостатність (рівень білірубіну >3,0 мг/дл); жовтяниця; тяжке пригнічення кісткового мозку і виражені зміни кількості формених елементів у крові (зменшення кількості лейкоцитів до <3 х109/л і/або тромбоцитів <75 х109/л); хірургічне втручання менш ніж за 30 днів до початку лікування; інфекції, особливо ті, які супроводжуються лейкопенією; період вакцинації проти жовтої гарячки.

Призначений для внутрішньовенного введення протягом 30-60 хв.

БендамусВіста застосовують тільки під контролем лікаря, що має досвід проведення протипухлинної терапії. Під час лікування препаратом слід суворо дотримуватися інструкції щодо його застосування.

Пригнічення функції кісткового мозку пов’язане з підвищенням гематологічної токсичності хіміотерапії. Лікування препаратом не слід розпочинати, якщо в периферичній крові кількість лейкоцитів <3х109/л і/або кількість тромбоцитів < 75х109/л (див. розділ «Протипоказання»).

Монотерапія хронічної лімфоцитарної лейкемії

Препарат вводять у дозі 100 мг/м2 у 1-й і 2-й день курсу; курс повторюють  кожні 4 тижні.

Монотерапія індолентних неходжкінських лімфом, рефрактерних до ритуксимабу

Вводять у дозі 120 мг/м2 у 1-й і 2-й день курсу; курс повторюють кожні 3 тижні.

Множинна мієлома

Застосовують у дозі 120-150 мг/м2 у 1-й і 2-й день курсу, в дозі 60 мг/м2 щодня з  1-го по 4-й день курсу з преднізолоном внутрішньовенно або перорально; курс повторюють кожні 4 тижні.

Лікування препаратом необхідно припинити, якщо в периферичній крові кількість лейкоцитів <3х109/л і/або кількість тромбоцитів <75 х109/л. Лікування можна продовжити при підвищенні кількості лейкоцитів до > 4х109/л та тромбоцитів до >100 х109/л.

Зниження лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів, як правило, спостерігається на 14‒20-й день, відновлення – через 3-5 тижнів. Під час терапії препаратом  рекомендовано проводити контроль показників крові (див. розділ «Особливості застосування»).

При негематологічній токсичності зниження дози повинно базуватися на погіршенні загальних критеріїв токсичності при попередньому курсі лікування. Рекомендовано знизити дозу на 50 % при  3-му рівні загальних критеріїв токсичності, припинити застосування препарату – при 4-му рівні загальних критеріїв токсичності. 

У разі необхідності зниження дози слід проводити індивідуально в 1-й та 2-й день курсу лікування.  

Застосування пацієнтам  із порушеннями функції печінки 

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози для пацієнтів з помірно  зниженою функцією печінки (рівень білірубіну в сироватці крові <1,2 мг/дл).

Рекомендується зниження дози препарату на 30 % для пацієнтів з середнім ступенем  печінкової недостатності (рівень білірубіну в сироватці крові 1,2‒3 мг/дл). Немає даних щодо застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (рівень білірубіну в сироватці крові >3 мг/дл) (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування пацієнтам  із порушеннями функції нирок

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну >10 мл/хв. Обмежений досвід застосування пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій.

При приготуванні розчину органи дихання, шкіра та слизові оболонки медичного персоналу повинні бути захищені (одягнути рукавички та захисний одяг). При попаданні препарату на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх водою з милом, при попаданні в очі – промити фізіологічним сольовим розчином. Якщо можливо, рекомендовано користуватися одноразовими спеціальними засобами захисту з водонепроникною абсорбуючою поверхнею. Вагітні жінки не повинні розводити цитостатики.

Для приготування розчину вміст флакона розчиняють у воді для ін´єкцій, як зазначено нижче:

у флакон, що містить 25 мг бендамустину гідрохлориду, додають 10 мл води для ін´єкцій, після чого флакон струшують;

у флакон, що містить 100 мг бендамустину гідрохлориду, додають 40 мл води для ін´єкцій, після чого флакон струшують.

Відразу ж після одержання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хв) загальну дозу розводять 0,9 % розчином натрію хлориду, при цьому кінцевий об’єм розчину повинен бути близько 500 мл.

Розводити препарат можна тільки 0,9 %  розчином натрію хлориду, інші розчини для ін'єкцій застосовувати не слід.

Необхідно дотримуватися правил асептики.

Особливості застосування

Найчастішими побічними реакціями бендамустину гідрохлориду є гематологічні побічні реакції (лейкопенія, тромбоцитопенія), шкірна токсичність (алергічні реакції), конституційні симптоми (гарячка), шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювання).

Побічні реакції перераховані за частотою їх реєстрації відповідно до такої градації: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко(>1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за доступними даними).

Інфекції та інвазії:

дуже часто: інфекції; NOS,* включаючи опортуніс-тичні інфекції (наприклад герпес оперізуваль-ний, цитомегало-вірус, гепатит B);

нечасто: пневмоцистна пневмонія;

рідко: сепсис; 

дуже рідко: первинна атипова пневмонія;

Новоутворення доброякісні, злоякісні:

часто: сидром лізису пухлини.

нечасто: Мієлодиспластичний синдром, гостра мієлоїдна лейкемія.

З боку крові і лімфатичної системи:

дуже часто: лейкопенія, NOS,* тромбоцитопенія, лімфопенія.

часто: кровотечі, анемія, нейтропенія;

нечасто: панцитопенія;

рідко: ураження кісткового мозку;

дуже рідко: гемоліз;

З боку імунної системи:

часто: реакції гіперчутливості NOS,*; 

рідко: анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція; 

дуже рідко: анафілактичний шок.

З боку нервової системи:

дуже часто: головний біль;

часто: безсоння, запаморочення;

рідко: сонливість, афонія; 

дуже рідко: порушення смаку, парестезія, периферична сенсорна нейропатія, антихолінергічний синдром, неврологічні розлади, атаксія, енцефаліт.

З боку серця:

часто: кардіальна дисфункція, зокрема відчуття серцебиття, стенокардія, аритмія; 

нечасто: випіт у порожнину перикарда , інфаркт міокарда, серцева недостатність;

дуже рідко: тахікардія;

частота невідома: миготлива аритмія;

Судинні розлади:

часто: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія;

рідко: гостра циркуляторна (судинна) недостатність;

дуже рідко: флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

часто: легенева дисфункція; 

дуже рідко: фіброз легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто: нудота, блювання;

часто: діарея, запор, стоматит; 

дуже рідко: геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча.

З боку шкіри і підшкірної жирової клітковини:

часто: алопеція, шкірні розлади NOS,*; 

частота невідома: синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідер-мальний некроліз, реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симтомами (DRESS синдром*);

рідко: еритема, дерматит, свербіж, висипання (включаючи макулопапульозні), гіпергідроз.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз:

часто: аменорея; 

дуже рідко: безпліддя.

Гепатобіліарні розлади:

частота невідома: печінкова недостатність.

Загальні розлади та зміни в місці введення:

дуже часто: запалення слизових оболонок, слабкість, пірексія;

часто: біль, гарячка, дегідратація, анорексія;

дуже рідко: поліорганна недостатність.

Лабораторні дослідження:

дуже часто: зниження гемоглобіну, підвищення креатиніну та сечовини;

часто: підвищення активності аланінамінотрансферази/аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, рівня білірубіну, гіпокаліємія.

З боку нирок та сечостатевої системи:

частота невідома: ниркова недостатність.

NOS = не вказано інше (*=комбінована терапія з ритуксимабом)

Зафіксовано декілька випадків синдрому Стівенса‒Джонсона або токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, що одержували терапію бендамустином гідрохлоридом у комбінації з алопуринолом і/або ритуксимабом.

Спостерігалося зниження кількості лімфоцитів. Можливе зниження співвідношення СD4/СD8. У пацієнтів з імуносупресією може підвищуватися ризик інфекцій (наприклад, оперізувального лишаю).

Були окремі повідомлення про некроліз, токсичний епідермальний некроліз, синдром лізису пухлини та анафілаксію після випадкового введення препарату поза судину.

Повідомлялося про виникнення вторинних пухлин, у т. ч. про мієлодиспластичний синдром, мієлопроліферативні розлади, гостру мієлоїдну лейкемію та карциному бронхів. Ризик мієлодиспластичного синдрому та гострої мієлоїдної лейкемії підвищується у пацієнтів, які отримують алкілуючі засоби (включаючи бендамустин). Виникнення вторинних пухлин може розвинутися через кілька років після того, як хіміотерапію було припинено.

Можливі пригнічення функції кісткового мозку; кропив’янка; місцеве подразнення та тромбофлебіт; некроз м’яких тканин після випадкового введення препарату поза судину; панцитопенія; головний біль; запаморочення; фібриляція передсердь; реактивація вірусу гепатиту В.

Максимальною переносимою дозою було 280 мг/м2 у вигляді 30-хвилинної інфузії 1 раз кожні 3 тижні.

Серцеві явища загальних критеріїв токсичності II ступеня проявлялися ішемічними змінами на ЕКГ та оцінювалися як пограничні дози.

У подальшому дослідженні при проведенні 30-хвилинної інфузії в 1-й та 2-й день курсу кожні 3 тижні максимальна переносима доза була 180 мг/м2. Дозолімітуючою токсичністю була тромбоцитопенія IV ступеня. У цій схемі лікування серцева токсичність не була дозолімітуючою токсичністю.

При передозуванні можливе посилення проявів побічних реакцій.

Лікувальні заходи

Специфічного антидоту немає. Для корекції гематологічних побічних ефектів може виникнути потреба в трансплантації кісткового мозку і трансфузійній терапії (тромбоцити, еритроцитарна маса) або застосуванні гематологічних факторів росту. Бендамустину гідрохлорид або його метаболіти при проведенні діалізу видаляються незначною мірою.

Зберігати в оригінальній упаковці, у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

При терапії першої лінії хронічної лімфоцитарної лейкемії можуть призначати БендамусВіста порошок для розчину для інфузій, 100 мг. Застосовувати цей розчин можна дорослим пацієнтам у вигляді внутрішньовенної інфузії, тільки після призначення лікаря.