Азарга краплі оч. по 5 мл у флак.-крап. "дроп-тейнер®"

По 5 мл у флаконах-крапельницях «Дроп-Тейнер®». По 1 флакону-крапельниці у коробці з картону.

Краплі очні.
Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору однорідна суспензія.

Механізм дії

Очні краплі АЗАРГА^® містять дві активні речовини: бринзоламід і тимололу малеат. Ці два компоненти знижують підвищений внутрішньоочний тиск (ВОТ) шляхом зменшення секреції внутрішньоочної рідини, але роблять це за допомогою різних механізмів дії. Комбінований ефект цих двох активних речовин призводить до додаткового зменшення ВОТ порівняно з ефектом, який досягається при застосуванні будь-якого з цих компонентів окремо.

Бринзоламід − сильнодіючий інгібітор карбоангідрази II (CA‑II) людини, домінуючого ізоферменту ока. Пригнічення карбоангідрази у циліарних відрізках ока знижує виділення внутрішньоочної рідини, головним чином за рахунок сповільнення утворення іонів бікарбонату з подальшим зменшенням транспортування натрію та рідини.

Тимолол − це неселективний блокатор β-адренергічних рецепторів, який не виявляє внутрішньої симпатоміметичної та мембраностабілізуючої активності, а також не чинить безпосередньої пригнічувальної дії на міокард. Тонографія і флуорофотометричні дослідження у людей підтвердили, що основна його дія пов’язана зі зниженням утворення внутрішньоочної рідини і невеликим збільшенням її відтоку.

Фармакодинамічна дія

Клінічні ефекти

У дванадцятимісячному контрольованому клінічному дослідженні у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією, які, на думку дослідників, могли отримати користь від застосування комбінованої терапії і які мали середнє значення ВОТ від 25 до 27 мм рт. ст., середнє зниження ВОТ при застосуванні очних крапель АЗАРГА^® двічі на добу становило від 7 до 9 мм рт. ст. У всіх часових точках під час всіх візитів пацієнтів було продемонстровано, що середнє зниження ВОТ при застосуванні дорзоламіду 20 мг/мл + тимололу 5 мг/мл не перевищувало аналогічний ефект при застосуванні препарату АЗАРГА^®.

У шестимісячному контрольованому клінічному дослідженні у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією з середнім значенням ВОТ від 25 до 27 мм рт. ст. середнє зниження ВОТ при застосуванні очних крапель АЗАРГА^® двічі на день становило від 7 до 9 мм рт. ст., що на 3 мм рт. ст. перевищувало ефект при застосуванні бринзоламіду 10 мг/мл двічі на добу і на 2 мм рт. ст. − ефект при застосуванні тимололу 5 мг/мл двічі на добу. Спостерігалось статистично значуще зниження середнього значення ВОТ порівняно із застосуванням бринзоламіду і тимололу під час усіх візитів протягом дослідження.

У трьох контрольованих клінічних дослідженнях очний дискомфорт після інстиляції очних крапель АЗАРГА^® був значно меншим, ніж при застосуванні дорзоламіду 20 мг/мл + тимололу 5 мг/мл.

Абсорбція

Після місцевого застосування в око бринзоламід і тимолол абсорбуються через рогівку у системний кровотік. У фармакокінетичному дослідженні здорові добровольці приймали перорально бринзоламід по 1 мг двічі на день протягом 2 тижнів, щоб скоротити час досягнення стабільної концентрації перед початком застосування очних крапель АЗАРГА^®. Після застосування очних крапель АЗАРГА^® двічі на день протягом 13 тижнів концентрація бринзоламіду у червоних кров’яних тільцях (ЧКТ) у середньому становила 18,8 ± 3,29 мкM, 18,1 ± 2,68 мкM та 18,4 ± 3,01 мкM відповідно через 4, 10 та 15 тижнів, вказуючи на те, що у ЧКТ підтримується стабільна концентрація бринзоламіду.

При досягненні стабільних концентрацій після застосування очних крапель АЗАРГА^® середнє значення максимальної концентрації (Cmax) тимололу у плазмі крові та значення концентрація-час (AUC0-12год) були відповідно на 27% і  28% меншими (Cmax 0,824 ± 0,453 нг/мл; AUC0-12год 4,71 ± 4,29 нг·г/мл) порівняно із такими у разі застосування тимололу 5 мг/мл (Cmax 1,13 ± 0,494 нг/мл; AUC0‑12год 6,58 ± 3,18 нг·г/мл). Низький системний вплив тимололу після застосування очних крапель АЗАРГА^® не є клінічно значимим. Після застосування очних крапель АЗАРГА^® середнє значення максимальної концентрації (Cmax) тимололу у плазмі крові досягалося через 0,79 ± 0,45 години.

Розподіл

Зв’язування бринзоламіду з білком плазми крові є помірним (приблизно 60 %). Завдяки своїй високій спорідненості з СА-ІІ та у трохи меншій мірі з СA‑I бринзоламід проникає у ЧКТ. Його активний метаболіт N‑дезетилбринзоламід також акумулюється в ЧКТ, де переважно зв’язується з СA‑I. Спорідненість бринзоламіду і метаболіту з червоними кров’яними тільцями і СA тканини призводить до низької концентрації у плазмі крові.

Дані щодо розподілу у тканинах ока у кролів продемонстрували, що тимолол може бути кількісно визначений у внутрішньоочній рідині протягом 48 годин після застосування очних крапель АЗАРГА^®. При досягненні стабільної концентрації тимолол може бути визначений у плазмі крові людини протягом 12 годин після застосування очних крапель АЗАРГА^®.

Метаболізм

Шляхи метаболізму бринзоламіду включають у себе N‑деалкілування, O‑деалкілування та окиснення його N‑пропілового бічного ланцюга. N‑дезетилбринзоламід є головним метаболітом бринзоламіду у людини. Він зв’язується з СA‑I у присутності бринзоламіду та акумулюється у ЧКТ. Дослідження іn vitro продемонстрували, що метаболізм бринзоламіду головним чином пов’язаний з CYP3A4, а також принаймні з чотирма іншими ізоферментами (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9).

Тимолол метаболізується двома шляхами. Перший шлях пов’язаний з утворенням етаноламінового бічного ланцюга у тіодіазольному кільці, а інший пов’язаний з утворенням етанольного бічного ланцюга у морфоліназоті та другого подібного бічного ланцюга з карбонільною групою, суміжною з азотом. Метаболізм тимололу пов’язаний головним чином з CYP2D6.

Екскреція

Бринзоламід виводиться переважно нирками (приблизно 60 %). Майже 20 % дози виявлено в сечі у формі метаболіту. Бринзоламід та N-дезетилбринзоламід є основними компонентами, виявленими у сечі разом зі слідами метаболітів N-дезметоксипропілу та О-дезметилу (

Тимолол та його метаболіти переважно виводяться нирками. Приблизно 20 % дози тимололу виводиться з сечею у незміненому вигляді, а залишок виводиться також із сечею у формі метаболітів. Період напіввиведення тимололу з плазми крові (t1/2) становить 4,8 години після застосування очних крапель АЗАРГА^®.

Доклінічні дані з безпеки

Бринзоламід

Доклінічні дані вказують, що немає будь-якого ризику для людини при застосуванні бринзоламіду, про що свідчать фармакологічні дослідження безпеки, дослідження токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу.

У ході досліджень токсичності на кролях при введенні пероральних доз бринзоламіду до 6 мг/кг/добу (у 214 разів більше рекомендованої щоденної клінічної дози, що становить 28 мкг/кг/добу) не було виявлено будь-якого впливу на розвиток плода, незважаючи на значний токсичний вплив на самку. Аналогічні дослідження на щурах виявили незначне зменшення осифікації кісток черепа та груднини плода у самок, які одержували бринзоламід у кількості 18 мг/кг/добу (у 642 рази більше рекомендованої щоденної клінічної дози). Але у самок, які одержували 6 мг/кг/добу, цього ефекту не спостерігалось. Ці результати були одержані при дозах, що спричинили метаболічний ацидоз зі зменшенням приросту маси тіла самок та зменшенням маси плода. Спостерігалося залежне від дози зниження маси плода у самок, які одержували бринзоламід перорально: від незначного зниження (приблизно 5–6 %) при дозі 2 мг/кг/добу до приблизно 14 % при дозі 18 мг/кг/добу. Під час лактації при застосуванні 5 мг/кг/добу побічної дії на плід не спостерігалося.

Тимолол

Доклінічні дані вказують, що немає будь-якого ризику для людини при застосуванні тимололу, про що свідчать фармакологічні дослідження безпеки, дослідження токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу. Дослідження токсичного впливу тимололу на репродуктивну функцію показали сповільнену осифікацію плода у щурів при відсутності побічних ефектів у постнатальний період (при дозі 50 мг/кг/добу, що у 3500 разів перевищує щоденну клінічну дозу 14 мкг/кг/добу) та підвищену резорбцію плода у кролів (при введенні дози 90 мг/кг/добу, що у 6400 разів перевищує щоденну клінічну дозу).

Засоби, які застосовуються в офтальмології. Антиглаукомні препарати та міотичні засоби. β-блокатори. Код АТХ S01E D51.

Досліджень очних крапель АЗАРГА^® щодо їх взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили.

Хоча очні краплі АЗАРГА^®, які містять бринзоламід (інгібітор карбоангідрази) застосовують місцево, препарат абсорбується системно. При пероральному застосуванні інгібіторів карбоангідрази повідомлялося про порушення кислотно-лужного балансу. У пацієнтів, які застосовують очні краплі АЗАРГА^®, слід враховувати такий прояв взаємодії.

Існує імовірність виникнення адитивного ефекту до вже відомих системних ефектів інгібіторів карбоангідрази у пацієнтів, які приймають інгібітори карбоангідрази перорально та очні краплі бринзоламіду. Одночасне застосування очних крапель, що містять бринзоламід, і пероральних інгібіторів карбоангідрази не рекомендується.

Ізоферменти цитохрому Р450, які відповідають за метаболізм бринзоламіду, включають CYP3A4 (основний), CYP2A6, CYP2B6, CYP2С8 та CYP2С9. Очікується, що інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, ітраконазол, клотримазол, ритонавір та тролеандоміцин, будуть пригнічувати метаболізм бринзоламіду, пов’язаний з ізоферментом CYP3A4. Слід бути обережними при супутньому застосуванні інгібіторів CYP3A4. Однак накопичення бринзоламіду є малоймовірним, оскільки він переважно виводиться нирками. Бринзоламід не є інгібітором ізоферментів цитохрому Р450.

Існує імовірність виникнення адитивних ефектів, що призводять до артеріальної гіпотензії та/або вираженої брадикардії, при застосуванні очних крапель, які містять β-блокатори, одночасно з пероральними або внутрішньовенними блокаторами кальцієвих каналів (дилтіазем), β-блокаторами, антиаритмічними засобами (включаючи аміодарон), глікозидами наперстянки, парасимпатоміметиками, гуанетидином та резерпіном.

β-блокатори можуть знижувати чутливість до адреналіну при лікуванні анафілактичних реакцій. Особливо обережними слід бути пацієнтам з атопією або анафілаксією в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

При прийомі β-блокаторів може посилюватися гіпертензивна реакція у разі раптового припинення застосування клонідину. Рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні очних крапель АЗАРГА^® та клонідину.

Про посилення системної дії β-блокаторів (наприклад зниження частоти серцевих скорочень, депресію) повідомлялося під час комбінованого лікування інгібіторами CYP2D6 (наприклад квінідином, флуоксетином, пароксетином) та тимололом. Рекомендується застосовувати комбінації з обережністю.

β-блокатори можуть посилювати гіпоглікемічний ефект протидіабетичних засобів. β-блокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Іноді повідомлялося про виникнення мідріазу при одночасному застосуванні офтальмологічних β-блокаторів та адреналіну (епінефрину).

діючі речовини: бринзоламід, тимололу малеат;
1 мл суспензії містить 10 мг бринзоламіду, 5 мг тимололу (у вигляді тимололу малеату);
допоміжні речовини: бензалконію хлорид, маніт (E 421), карбомер 974Р, тилоксапол, динатрію едетат, натрію хлорид, кислота хлористоводнева та/або натрію гідроксид (для регулювання рН), вода очищена.

Очні краплі АЗАРГА^® мають мінімальний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Тимчасове затуманення зору або розлади з боку зору можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами. Якщо затуманення зору виникає під час закапування, пацієнту необхідно зачекати поки зір проясниться, перш ніж керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Інгібітори карбоангідрази можуть погіршити здатність виконувати завдання, що вимагають розумової активності та/або фізичної координації (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність

Немає відповідних даних щодо застосування бринзоламіду та тимололу вагітним жінкам. Дослідження бринзоламіду на тваринах продемонстрували наявність токсичного впливу на репродуктивну функцію (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Очні краплі АЗАРГА^® не слід застосовувати у період вагітності. Щодо можливості зменшення системної абсорбції див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Епідеміологічні дослідження не виявили негативного впливу на формування плода, однак при пероральному застосуванні β-блокаторів існує ризик порушень внутрішньоутробного розвитку. Крім того, при застосуванні β-блокаторів до пологів у новонароджених спостерігалися симптоми β-блокади (наприклад брадикардія, гіпотензія, респіраторний дистрес та гіпоглікемія). Новонароджені повинні бути під ретельним наглядом протягом перших днів життя, якщо мати застосовувала очні краплі АЗАРГА^® перед пологами.

З огляду на відсутність даних щодо застосування бринзоламіду вагітним жінкам або на їх обмеженість та на підтверджену наявність токсичного впливу на репродуктивну функцію у тварин, не слід призначати цей препарат вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептивні засоби.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає бринзоламід у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах продемонстрували екскрецію бринзоламіду у грудне молоко при пероральному застосуванні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

β-блокатори проникають у грудне молоко людини. Однак, при застосуванні терапевтичних доз тимололу в око, малоймовірно, що його наявність у грудному молоці є достатньою, для того щоб спричинити клінічні симптоми β-блокади у немовлят. Щодо можливості зменшення системної абсорбції, див. розділ «Доклінічні дані з безпеки». Однак не можна виключити ризик для дитини у період грудного годування. Рішення щодо припинення грудного годування або утримання від застосування очних крапель АЗАРГА^® має приймати лікар, враховуючи користь для жінки та ризик для дитини.

Репродуктивна функція

Досліджень впливу на репродуктивну функцію людини при місцевому офтальмологічному застосуванні препарату АЗАРГА^®, очних крапель, не проводилось.

Доклінічні дані не продемонстрували жодних ефектів бринзоламіду чи тимололу на репродуктивну функцію у чоловіків або жінок після перорального застосування.

При застосуванні очних крапель АЗАРГА^® не очікується будь-якого впливу на репродуктивну функцію чоловіків або жінок.

Безпека та ефективність застосування очних крапель АЗАРГА® дітям віком до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування цій категорії пацієнтів відсутні.

Зниження внутрішньоочного тиску у дорослих пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією, у яких застосування монотерапії не призвело до достатнього зниження внутрішньоочного тиску.

• Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-яких допоміжних речовин препарату.
• Підвищена чутливість до інших β-блокаторів.
• Підвищена чутливість до сульфонамідів (див. розділ «Особливості застосування»).
• Стани, які супроводжуються гіперреактивністю дихальних шляхів, включаючи бронхіальну астму або бронхіальну астму в анамнезі, тяжке хронічне обструктивне захворювання легень.
• Синусова брадикардія, синдром слабкості синусового вузла, синоаурикулярна блокада, атріовентрикулярна блокада ІІ або ІІІ ступеня не контрольована кардіостимулятором.
• Виражена серцева недостатність, кардіогенний шок. Тяжкий алергічний риніт. Гіперхлоремічний ацидоз (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тяжка ниркова недостатність.

Застосування дорослим, включаючи пацієнтів літнього віку

Доза становить 1 краплю очних крапель АЗАРГА^® у кон’юнктивальний мішок ураженого ока (очей) 2 рази на добу.

Системна абсорбція знижується, якщо притиснути в ділянці носослізного каналу або закрити повіки. Це знижує системні побічні реакції та підвищує місцеву активність (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо дозу пропущено, лікування слід продовжувати, застосовуючи наступну дозу згідно зі схемою застосування. Доза не повинна перевищувати 1 краплю в уражене око (очі) 2 рази на добу.

При заміні іншого офтальмологічного антиглаукомного засобу очними краплями АЗАРГА^® застосування іншого засобу слід припинити, розпочавши застосування очних крапель АЗАРГА^® з наступного дня.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки та нирок

Не проводилось будь-яких досліджень препарату АЗАРГА^® або очних крапель тимололу 5 мг/мл у пацієнтів з порушеннями функцій печінки та нирок. Немає необхідності у коригуванні дози препарату пацієнтам з порушеннями функції печінки або пацієнтам з порушеннями функцій нирок легкого або середнього ступеня тяжкості.

Не проводились дослідження застосування препарату АЗАРГА^® пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну ^® протипоказаний для лікування цієї категорії пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат АЗАРГА^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Для офтальмологічного застосування.

Пацієнту слід рекомендувати добре збовтувати флакон перед застосуванням.

Після першого відкриття флакона слід зняти захисне кільце, призначене для контролю першого відкриття.

Щоб попередити забруднення кінчика крапельниці та вмісту флакона, необхідно дотримуватись обережності та не торкатися повік, прилеглих ділянок або інших поверхонь кінчиком флакона-крапельниці. Пацієнту слід рекомендувати щільно закривати флакон після застосування крапель.

Якщо місцево застосовується більше одного офтальмологічного засобу, інтервал між їх застосуванням повинен становити не менше 5 хвилин. Очні мазі застосовують в останню чергу.

Особливості застосування

Короткий огляд даних з безпеки

У клінічних дослідженнях найчастішими побічними реакціями були затуманення зору, подразнення ока та біль в оці, що виникали у приблизно від 2 % до 7 % пацієнтів.

Короткий огляд побічних реакцій, наведений у формі таблиці

Під час клінічних досліджень очних крапель АЗАРГА^® і компонентів бринзоламіду та тимололу, а також у постмаркетинговий період, повідомлялося про наведені нижче побічні реакції, що класифікувалися наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до ступеня тяжкості.

При випадковому проковтуванні вмісту флакона симптоми передозування β-блокаторами можуть включати брадикардію, гіпотензію, серцеву недостатність та бронхоспазм.

У разі передозування очними краплями АЗАРГА^® лікування симптоматичне та підтримуюче. Через вміст бринзоламіду може виникнути електролітний дисбаланс, розвинутись ацидозний стан, а також можливий вплив на центральну нервову систему. Необхідно контролювати рівні електролітів у сироватці крові (особливо калію) та рівень рН крові. Дослідження продемонстрували, що тимолол важко виводиться з організму шляхом діалізу.

Спеціальні умови зберігання препарату не передбачені. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

Азарга є офтальмологічним антиглаукомним препаратом. Його застосування викликає зниження підвищеного внутрішньоочного тиску.