Загальний профіль безпеки препарату Авастин® базується на даних застосування у більше 5200 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували лікування переважно препаратом Авастин® у комбінації з хіміотерапією у клінічних дослідженнях.
Найбільш серйозними побічними реакціями були: перфорації шлунково-кишкового тракту, крововилив, включаючи легеневі кровотечі/кровохаркання, що частіше зустрічається у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, артеріальна тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»).
У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували Авастин®, найбільш часто спостерігалися підвищення артеріального тиску, слабкість чи астенія, діарея та біль у животі.
Аналіз даних з клінічної безпеки свідчить, що підвищення артеріального тиску та розвиток протеїнурії при терапії препаратом Авастин®, імовірно, мають дозозалежний характер.
Побічні реакції, перелічені у цьому розділі, діляться за частотою на такі категорії: дуже поширені (≥1/10); поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10); непоширені (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко поширені (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко поширені (<1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). Групи за частотою для кожної небажаної реакції визначали за найвищою частотою виникнення, яка спостерігалася при застосуванні за будь-яким з показань. У кожній групі небажані реакції представлено в порядку зменшення серйозності.
Деякі з небажаних реакцій є такими, які зазвичай спостерігають у зв’язку з хіміотерапією; проте, Авастин® може посилити ці реакції при застосуванні в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами. Приклади небажаних реакцій включають в себе синдром долонно-підошовної еритродизестезії у разі застосування з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або капецитабіном, периферичну сенсорну нейропатію у разі застосування з паклітакселом або оксаліплатином, і порушення з боку нігтів або алопецію у разі застосування з паклітакселом.
Нижче наведені побічні реакції, які асоціюються із застосуванням препарату Авастин® у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування.
Небажані реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період спостереження, включені в групи за частотою, де це застосовно. Детальна інформація про реакції, задокументовані у післяреєстраційний період спостереження, наведена нижче у відповідному підрозділі.
Небажані реакції за частотою
Нижче перелічено всі небажані реакції за їхньою частотою, які були визначені як такі, що мають причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату Авастин®, який був встановлений:
- при порівнянні частоти небажаних реакцій, які відзначали в клінічних дослідженнях, у групах лікування (різниця не менше 10% порівняно з контрольною групою для реакцій ступеня 1-5 за NCI-CTCAE (критерії оцінки ступеня тяжкості найбільш частих небажаних явищ за даними Національного інституту онкології США), або не менше 2% порівняно з контрольною групою для реакцій ступеня 3-5 за NCI-CTCAE;
- у післяреєстраційних дослідженнях безпеки;
- із спонтанних повідомлень;
- в епідеміологічних дослідженнях/неінтервенційних або обсерваційних дослідженнях;
- через оцінку окремих клінічних випадків.
Інфекції та інвазії: поширені: сепсис, абсцесb,d, запалення підшкірної клітковини, інфекції, інфекції сечовивідних шляхів; рідко поширені: некротизуючий фасциїтa.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені: фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропеніяb, тромбоцитопенія; поширені: анемія, лімфопенія.
Порушення з боку імунної системи: поширені: підвищена чутливість, інфузійні реакціїa,b,d.
Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже поширені: анорексія; поширені: зневоднення.
Порушення з боку нервової системи: дуже поширені: периферична сенсорна нейропатіяb, дизартрія, головний біль, дизгевзія; поширені: порушення мозкового кровообігу, непритомність, сонливість. Рідко поширені: синдром зворотної задньої енцефалопатіїa,b,d; дуже рідко поширені: гіпертензивна енцефалопатіяa.
Порушення з боку органів зору: дуже поширені: розлади з боку очей, підвищена сльозотеча.
Порушення з боку серця:поширені: застійна серцева недостатністьbd, надшлуночкова тахікардія.
Судинні порушення: дуже поширені: гіпертензіяbd, тромбоемболія (венозна)b,d; поширені: тромбоемболія (артеріальна)b,d, кровотечаb,d, тромбоз глибоких вен; частота невідома: ниркова тромботична мікроангіопатіяa,b.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені: задишка, риніт; поширені: легенева кровотеча /кровохарканняb,d, тромбоемболія легеневої артерії, кровотеча з носа, гіпоксія, дисфоніяa; частота невідома: легенева гіпертензіяa, перфорація носової перегородкиa.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже поширені: ректальна кровотеча, стоматит, запор, діарея, нудота, блювання, біль у животі; поширені: перфорація шлунково-кишкового трактуb,d, перфорація кишечнику, ілеус, непрохідність кишечнику, ректовагінальна норицяd,e, шлунково-кишкові розлади, прокталгія; частота невідома: шлунково-кишкові виразкиa.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома: перфорація жовчного міхураa,b.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже поширені: ускладнення загоєння раниb,d, ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, порушення забарвлення шкіри; поширені: синдром долонно-підошовної еритродизестезії.
Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучних тканин: дуже поширені: артралгія; поширені: норицяb,d, міалгія, м'язова слабкість, біль у спині; частота невідома: остеонекроз щелепиa,b, остеонекроз з локалізацією поза нижньою щелепоюa,f.
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів: дуже поширені: протеїнуріяb,d.
Порушення з боку репродуктивної системи і молочних залоз: дуже поширені: недостатність яєчниківb,c,d; поширені: біль в ділянці таза.
Вроджені, сімейні та генетичні розлади: частота невідома: аномалії плодуa,b.
Обстеження: дуже поширені: зниження маси тіла.
Загальні порушення та реакції у місці введення препарату: дуже поширені: астенія, слабкість, гіпертермія, біль, запалення слизової оболонки; поширені: загальмованість.
У разі, коли в клінічних дослідженнях відзначали небажані реакції на застосування препарату всіх ступенів і ступеня 3-5, повідомляли про найвищу частоту небажаних явищ, що спостерігали у пацієнтів. Дані є нескоригованими щодо різниці у часі на лікування.
aДив. також підрозділ «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період» нижче.
bТерміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не один тільки стан або термін переважного використання за MedDRA (Медичний словник для нормативно-правової діяльності). Ця група медичних термінів може включати в себе однакову базову патофізіологію (наприклад, артеріальні тромбоемболічні реакції, що включають в себе порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку та інші артеріальні тромбоемболічні реакції).
cНа основі піддослідження, яке проводили у рамках NSABP C-08 (Національної програми з ад'ювантної терапії раку молочної залози і товстої кишки) за участю 295 пацієнтів.
dДив. також підрозділ «Окремі серйозні побічні явища» нижче.
e Ректовагінальні нориці є найбільш поширеними норицями в категорії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».
f Спостерігали лише у дітей.
Тяжкі побічні реакції за частотою
Тяжкі реакції визначають як небажані явища з різницею у частоті не менше 2% порівняно з контрольною групою в клінічних дослідженнях та із тяжкістю ступеня 3-5 за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTCAE). Сюди також включені небажані реакції, які розглядаються власником реєстраційного посвідчення як такі, що є клінічно значущими або тяжкими. Ці клінічно значущі небажані реакції були зареєстровані у клінічних дослідженнях, але реакції ступеня 3-5 не досягали порога, який становить принаймні різницю 2% порівняно з контрольною групою. Наведені нижче дані також включають в себе клінічно значущі небажані реакції, які спостерігали тільки у період післяреєстраційного застосування препарату, тому, частота і ступені реакцій за NCI-CTCAE невідомі. Тому ці клінічно значущі реакції було включено до групи «частота невідома».
Інфекції та інвазії: поширені: сепсис, запалення підшкірної клітковини, абсцесa,b, інфекції, інфекції сечовивідних шляхів; частота невідома: некротизуючий фасциїтc.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже поширені: фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропеніяa, тромбоцитопенія; поширені: анемія, лімфопенія.
Порушення з боку імунної системи: частота невідома: підвищена чутливість, інфузійні реакціїa,b,c.
Порушення з боку обміну речовин та харчування: поширені: зневоднення.
Порушення з боку нервової системи: дуже поширені: периферична сенсорна нейропатіяa; поширені: порушення мозкового кровообігу, непритомність, сонливість, головний біль; частота невідома: синдром зворотної задньої енцефалопатіїa,b,c, гіпертензивна енцефалопатіяc.
Порушення з боку серця: поширені: застійна серцева недостатністьa,b, надшлуночкова тахікардія.
Судинні порушення: дуже поширені: гіпертензіяa,b; поширені: тромбоемболія (артеріальна)a,b, кровотечаa,b, тромбоемболія (венозна)a,b, тромбоз глибоких вен; частота невідома: ниркова тромботична мікроангіопатіяb,c.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені: легенева кровотеча /кровохарканняa,b, тромбоемболія легеневої артерії, кровотеча з носа, задишка, гіпоксія; частота невідома: легенева гіпертензіяc, перфорація носової перегородкиc.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже поширені: діарея, нудота, блювання, біль у животі; поширені: перфорація кишечника, ілеус, непрохідність кишечника, ректовагінальна норицяc,d, шлунково-кишкові розлади, стоматит; частота невідома: перфорація шлунково-кишкового трактуa,b, шлунково-кишкові виразкиc, ректальні кровотечі, прокталгія.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома: перфорація жовчного міхураb,c.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: поширені: ускладнення загоєння раниa,b, синдром долонно-підошовної еритродизестезії.
Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучних тканин: поширені: норицяa,b, міалгія, артралгія, м'язова слабкість, біль у спині; частота невідома: остеонекроз щелепиb,c.
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів: поширені: протеїнуріяa,b.
Порушення з боку репродуктивної системи і молочних залоз: поширені: біль в ділянці таза; частота невідома: недостатність яєчниківa,b.
Вроджені, сімейні та генетичні розлади: частота невідома: аномалії плодаa,с.
Загальні порушення та реакції у місці введення препарату: дуже поширені: астенія, слабкість; поширені: біль, загальмованість, запалення слизової оболонки.
aТерміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не один тільки стан або термін переважного використання за MedDRA (Медичний словник для нормативно-правової діяльності). Ця група медичних термінів може включати в себе однакову базову патофізіологію (наприклад, артеріальні тромбоемболічні реакції, що включають в себе порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку та інші артеріальні тромбоемболічні реакції).
bДив. також підрозділ «Окремі серйозні побічні явища» нижче.
cДив. також підрозділ «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період» нижче.
d Ректовагінальні нориці є найбільш поширеними норицями в категорії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».
Окремі серйозні побічні реакції
Перфорації та нориці шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»)
Лікування препаратом Авастин® асоціювалося із тяжкими випадками перфорації шлунково-кишкового тракту.
У клінічних дослідженнях перфорації шлунково-кишкового тракту спостерігалися менше ніж у 1% пацієнтів з метастатичним раком молочної залози або неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень, до 2% пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком або пацієнтів з раком яєчників, які отримували лікування першої лінії, та до 2,7% пацієнтів із метастатичним колоректальним раком (включаючи гастроінтестинальну норицю та абсцес). Виходячи з даних, що були отримані у ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, випадки перфорацій шлунково-кишкового тракту (всіх ступенів) були зареєстровані у 3,2 % пацієнтів, тобто у всіх пацієнтів, які мали в анамнезі попереднє опромінення в ділянці таза.
Виникнення цих явищ варіювало від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, який зникав без лікування, до перфорації кишечнику з абсцесом черевної порожнини з летальним наслідком. У деяких випадках спостерігалося внутрішньочеревне запалення, яке виникало у результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, асоційованого з хіміотерапією.
Летальний наслідок спостерігали приблизно в третині випадків серйозних перфорацій шлунково-кишкового тракту, що становить 0,2 %-1 % усіх пацієнтів, які отримували Авастин®.
У клінічних дослідженнях застосування препарату Авастин® випадки шлунково-кишкової нориці (всіх ступенів) були зареєстровані з частотою до 2 % у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та раком яєчників, але також спостерігалися з меншою частотою у пацієнтів з іншими типами раку.
Гастроінтестинально-вагінальні нориці в дослідженні GOG-0240
У дослідженні за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць становила 8,3 % у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®, та 0,9 % у пацієнтів контрольної групи, тобто у всіх пацієнтів, які мали в анамнезі попереднє опромінення в ділянці таза. Частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць в групі, яка отримувала Авастин® + хіміотерапію, була вищою у пацієнтів з рецидивом в ділянці попереднього опромінення (16,7 %) порівняно з пацієнтами, в яких рецидив спостерігався за межами ділянки попереднього опромінення (3,6 %). Відповідні частоти в контрольній групі пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію, становили 1,1 % порівняно з 0,8 %, відповідно. Пацієнти, в яких розвинулися гастроінтестинально-вагінальні нориці, можуть також мати кишкову непрохідність і потребують хірургічного втручання наряду із виведенням стом.
Нориці, не пов'язані зі шлунково-кишковим трактом (див. розділ «Особливості застосування»)
Лікування препаратом Авастин® було пов’язане з серйозними випадками утворення нориць, включаючи випадки з летальним наслідком.
Виходячи з даних, що були отримані у ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, у 1,8 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®, та у 1,4 % пацієнтів контрольної групи повідомлялося про нориці піхви, сечового міхура або жіночих статевих шляхів, не пов'язані зі шлунково-кишковим трактом.
Нечасто (від ≥ 0,1% до < 1%) повідомлялося про нориці, при яких у процес залучалися інші ділянки тіла, якщо не брати до уваги шлунково-кишковий тракт (наприклад, бронхоплевральні нориці та нориці жовчовивідних шляхів) при різних показаннях для застосування. Про випадки нориці також повідомлялося в післяреєстраційний період.
Про нориці повідомляли в різний час протягом лікування: як через 1 тиждень, так і через 1 рік та пізніше після початку лікування препаратом Авастин®, більшість реакцій виникало протягом перших 6 місяців терапії.
Загоєння ран (див. розділ «Особливості застосування»)
Оскільки Авастин® може негативно впливати на загоєння ран, пацієнти, яким проводилось велике оперативне втручання протягом останніх 28 днів, були виключені з клінічних досліджень ІІІ фази.
У клінічних дослідженнях метастатичного колоректального раку не спостерігалося збільшення ризику післяопераційних кровотеч або порушень загоєння рани у пацієнтів, яким проводилось велике оперативне втручання протягом останніх 28-60 днів до початку лікування препаратом Авастин®. Збільшення частоти післяопераційної кровотечі або ускладнення загоєння рани протягом 60 днів після великого оперативного втручання спостерігалося, якщо пацієнти отримували лікування препаратом Авастин® під час хірургічного втручання. Частота вказаних серйозних побічних явищ варіювала між 10% (4/40) і 20% (3/15).
Повідомлялося про серйозні ускладнення загоєння ран, включаючи анастомотичні ускладнення, деякі з них мали летальні наслідки.
У дослідженнях місцево рецидивуючого та метастатичного раку молочної залози ускладнення, пов’язані із загоєнням рани 3-5 ступеня спостерігались до 1,2% пацієнтів, які отримували Авастин® у порівнянні з 0,9% хворих контрольних груп.
У клінічних дослідженнях раку яєчників ускладнення, пов'язані із загоєнням рани 3-5 ступеня, спостерігалися до 1,2% пацієнтів в групі лікування бевацизумабом у порівнянні з 0,1% в контрольній групі.
Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)
Збільшення частоти виникнення артеріальної гіпертензії (всіх ступенів) до 42,1% спостерігалося у пацієнтів, які отримували Авастин®у клінічних дослідженнях, порівняно з 14% в групі порівняння. Артеріальна гіпертензія 3 і 4 ступеня (яка потребувала призначення пероральної антигіпертензивної терапії) у пацієнтів, які отримували Авастин®, варіювала від 0,4% до 17,9%. Артеріальна гіпертензія 4 ступеня (гіпертензивний криз) спостерігалась до 1% хворих, які отримували Авастин®і хіміотерапію, порівняно з 0,2% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію.
В цілому артеріальна гіпертензія адекватно контролювалася за допомогою пероральних антигіпертензивних засобів, таких як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, діуретики та блокатори кальцієвих каналів. Артеріальна гіпертензія рідко призводила до відміни лікування препаратом Авастин® чи госпіталізації.
Дуже рідко повідомлялось про випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з них були фатальними. Ризик виникнення артеріальної гіпертензії, асоційованої із застосуванням препарату Авастин®, не корелював з початковими характеристиками пацієнтів, основним захворюванням чи супутньою терапією.
Синдром зворотної задньої енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»)
У пацієнтів, які отримували Авастин®, рідко спостерігались випадки ознак і симптомів, які свідчать про синдром зворотної задньої енцефалопатії. Синдром зворотної задньої енцефалопатії є неврологічною патологією, яка рідко зустрічається, і проявляться між іншим наступними ознаками та симптомами: судоми, головний біль, порушення психічного стану, порушення зору, кіркова сліпота, при наявності чи без наявності гіпертензії. Клінічні прояви синдрому зворотної задньої енцефалопатії часто є неспецифічними і тому підтвердити діагноз синдрому зворотної задньої енцефалопатії можна за допомогою методів візуалізації головного мозку, при цьому перевага віддається магнітно-резонансній томографії.
При розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії рекомендується раннє розпізнавання та швидке лікування специфічних симптомів, включаючи контроль артеріальної гіпертензії (при наявності тяжкої неконтрольованої гіпертензії), та припинення терапії препаратом Авастин®. Симптоми зазвичай зникають або зменшуються протягом найближчих днів після припинення лікування, хоча у деяких пацієнтів можуть спостерігатися деякі неврологічні наслідки. Безпека повторного призначення препарату Авастин® у пацієнтів з синдромом зворотної задньої енцефалопатії в анамнезі, невідома.
У клінічних дослідженнях зареєстровані 8 випадків синдрому зворотної задньої енцефалопатії. В двох із восьми випадків не було отримане рентгенологічне підтвердження методом магнітно-резонансної томографії.
Протеїнурія (див. розділ «Особливості застосування»)
У клінічних дослідженнях про протеїнурію повідомлялося у 0,7%-38% пацієнтів, які отримували Авастин®.
За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від клінічно безсимптомного транзиторного виявлення слідів білку в сечі до нефротичного синдрому, при цьому у більшості випадків повідомлялося про протеїнурію 1 ступеня. Протеїнурія 3 ступеня спостерігалася до 8,1% пацієнтів. Протеїнурія 4 ступеня (нефротичний синдром) спостерігалася до 1,4% пацієнтів, які отримували лікування. До початку терапії препаратом Авастин® рекомендується проводити аналіз сечі на предмет протеїнурії. У більшості клінічних досліджень рівень білку в сечі ≥ 2 г/24 години призводив до відміни терапії препаратом Авастин® до зниження білку в сечі до рівня <2 г/24 години.
Кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»)
У клінічних дослідженнях загальна частота виникнення кровотеч 3-5 ступеня за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTC) при прийомі препарату Авастин® за усіма показаннями становила 0,4%-6,9% у порівнянні з 4,5% пацієнтів в контрольній групі отримання хіміотерапії.
Виходячи з даних, що були отримані у ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, випадки кровотечі 3-5 ступеня були зареєстровані у 8,3 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин® у комбінації з паклітакселом і топотеканом, у порівнянні з 4,6 % пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і топотеканом.
Найчастіше кровотечі, які спостерігалися в клінічних дослідженнях, були пов’язані з пухлиною, чи були невеликими слизово-шкірними (наприклад, носова кровотеча).
Кровотечі, асоційовані з пухлиною (див. розділ «Особливості застосування»)
Значні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання у дослідженнях спостерігалися переважно у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Можливими факторами ризику легеневих кровотеч/кровохаркань є плоскоклітинна гістологія клітин, лікування протиревматичними/протизапальними препаратами, антикоагулянтами, попередня променева терапія, терапія препаратом Авастин®, атеросклероз в анамнезі, центральне розташування пухлини, утворення каверни пухлин до або під час лікування. При цьому статистично достовірний зв’язок з кровотечею при застосуванні препарату Авастин® доведений лише при плоскоклітинній гістології клітин. Пацієнти з недрібноклітинним раком легені з відомою переважною плоскоклітинною гістологічною картиною чи змішаним клітинним типом з переважно плоскоклітинною гістологічною картиною були виключені з наступних досліджень ІІІ фази, в той час як пацієнти з невідомою гістологічною картиною пухлини були включені у дослідження.
У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, за винятком переважно плоскоклітинної гістологічної картини, явища усіх ступенів тяжкості спостерігалися з частотою до 9% при лікуванні препаратом Авастин® у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 5% хворих, які отримували лише хіміотерапію. Явища 3-5 ступеня спостерігалися до 2,3% хворих, які отримували препарат Авастин® в комбінації з хіміотерапією, порівняно з <1% хворих, які отримували лише хіміотерапію. Значні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання можуть виникати раптово, і до двох третин серйозних легеневих кровотеч призводили до летальних наслідків.
У пацієнтів з колоректальним раком реєструвалися кровотечі шлунково-кишкового тракту, пов’язані з пухлиною, в тому числі ректальні кровотечі та мелена.
Пухлина-асоційовані кровотечі також спостерігалися рідко при інших типах пухлин і локалізації, і включали випадки кровотеч у ЦНС у пацієнтів з метастазами в ЦНС (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота кровотеч у ЦНС у пацієнтів з нелікованими метастазами в ЦНС, які отримували бевацизумаб, проспективно не вивчалася в рандомізованих клінічних дослідженнях. У дослідницькому ретроспективному аналізі даних 13 завершених рандомізованих досліджень у пацієнтів з різними типами пухлин у 3 з 91 (3,3%) хворих з метастазами в головний мозок, розвинулися кровотечі в ЦНС (всі 4 ступеня) при лікуванні бевацизумабом порівняно з 1 випадком (5 ступеня) серед 96 пацієнтів (1%), які не отримували бевацизумаб. У двох наступних дослідженнях, які тривають, у пацієнтів з лікованими метастазами в головний мозок (приблизно у 800 пацієнтів), було повідомлено про один випадок кровотечі у ЦНС 2 ступеня тяжкості серед 83 осіб, які отримували бевацизумаб (1,2%) за даними проміжного аналізу безпеки.
У всіх клінічних дослідженнях препарату Авастин® кровотечі слизових оболонок та шкіри спостерігалися до 50% хворих, які отримували Авастин®. Частіше спостерігались носові кровотечі 1 ступеня за NCI-CTC, тривалістю менше 5 хв., які припинялись без медичного втручання та не потребували зміни режиму лікування препаратом Авастин®. Дані з клінічної безпеки свідчать, що частота незначних кровотеч слизових оболонок та шкіри (наприклад, носові кровотечі) може залежати від дози.
Також менш частими були випадки незначних кровотеч шкіри та слизових оболонок іншої локалізації, такі як кровотечі ясен або вагінальні кровотечі.
Тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»)
Артеріальна тромбоемболія
Збільшення частоти виникнення артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда та інші, спостерігалося у пацієнтів, які отримували Авастин® при різних показаннях.
У клінічних дослідженнях загальна частота артеріальних тромбоемболічних реакцій варіювала від 3,8% в групах лікування за схемою, яка включала Авастин®, до 1,7% в контрольних групах хіміотерапії. Фатальні наслідки були повідомлені у 0,8% пацієнтів, які отримували Авастин® у комбінації з хіміотерапією, порівно з 0,5% хворих, які отримували лише хіміотерапію. Інсульт (включаючи транзиторну ішемічну атаку) був зареєстрований до 2,3% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®, порівняно з 0,5% хворих, які отримували тільки хіміотерапію: інфаркт міокарда був повідомлений у 1,4% пацієнтів, які отримували Авастин® у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 0,7% пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію.
В одне клінічне дослідження оцінки препарату Авастин® у комбінації з 5-фторурацилом/фолієвою кислотою (AVF2192g), були включені пацієнти з метастатичним колоректальним раком, які не були кандидатами для лікування іринотеканом. У цьому дослідженні артеріальна тромбоемболія спостерігалась у 11% (11/100) пацієнтів порівняно з 5,8% (6/104) пацієнтів у контрольній групі хіміотерапії.
Венозна тромбоемболія
Частота венозної тромбоемболії в клінічних дослідженнях була порівнюваною у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин® у комбінації з хіміотерапією та пацієнтів контрольної групи, які отримували лише хіміотерапію. Венозна тромбоемболія включає легеневу емболію, тромбоз глибоких вен і тромбофлебіт.
У клінічних дослідженнях різних показань для застосування загальна частота венозних тромбоемболій варіювала від 2,8 до 17,3% в групі лікування, що включала Авастин®, порівняно з 3,2 до 15,6% в контрольних групах.
Венозні тромбоемболії 3-5 ступеня були зареєстровані у до 7,8% пацієнтів, які отримували хіміотерапію + бевацизумаб порівняно до 4,9% хворих, які отримували лише хіміотерапію (за усіма показаннями, за винятком персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки).
Виходячи з даних, що були отримані у ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, явища венозної тромбоемболії 3-5 ступеня були зареєстровані у до 15,6 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин® у комбінації з паклітакселом і цисплатином, у порівнянні з 7,0 % пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і цисплатином.
У пацієнтів, у яких виникали венозні тромбоемболії, може спостерігатися підвищений ризик рецидиву при лікуванні препаратом Авастин® та хіміотерапією порівняно лише з хіміотерапією.
Застійна серцева недостатність
Дотепер у клінічних дослідженнях застосування препарату Авастин® застійна серцева недостатність виникала при застосуванні препарату Авастин® за всіма показаннями при раку, але в основному при метастатичному раку молочної залози. У чотирьох дослідженнях ІІІ фази (AVF2119g, E2100, B017708 та AVF3694g) у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози застійна серцева недостатність 3 ступеня або вище спостерігалася до 3,5% пацієнтів, які отримували Авастин® у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 0,9% в контрольних групах. У пацієнтів дослідження AVF3694g, які отримували антрацикліни одночасно з бевацизумабом, частота виникнення застійної серцевої недостатності 3 ступеня або вище в групах отримання бевацизумабу і контрольних групах, відповідно, була порівнюваною з такою в інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози: 2,9% в групі антрациклін + бевацизумаб і 0% пацієнтів в групі антрациклін + плацебо. Крім того, у дослідженні AVF3694g частота виникнення застійної серцевої недостатності усіх ступенів тяжкості була подібною в групах лікування за схемою антрациклін + Авастин® (6,2%) та антрациклін + плацебо (6,0%).
У більшості пацієнтів, у яких розвинулася застійна серцева недостатність у дослідженнях метастатичного раку молочної залози, спостерігалося покращення симптомів та/чи функції лівого шлуночка після відповідного медикаментозного лікування.
З більшості клінічних досліджень препарату Авастин® пацієнти з існуючою застійною серцевою недостатністю ІІ-ІV класу за Нью-Йоркською кардіологічною асоціацією були виключені. Таким чином, немає інформації щодо ризику застійної серцевої недостатності у цих пацієнтів.
Попередня терапія антрациклінами та/чи попередня променева терапія на ділянку грудної клітки можуть бути можливими факторами ризику розвитку застійної серцевої недостатності.
Підвищення частоти виникнення застійної серцевої недостатності спостерігалося в клінічних дослідженнях пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою, які отримували бевацизумаб із кумулятивною дозою доксорубіцину, яка перевищувала 300 мг/м2. В цьому клінічному дослідженні ІІІ фази порівнювався ритуксимаб/циклофосфамід/доксорубіцин/вінкристин/преднізолон (R-CHOP) + бевацизумаб і R-CHOP без бевацизумабу. У той час як частота виникнення застійної серцевої недостатності в обох групах була вищою, ніж раніше спостерігалася при терапії доксорубіцином, частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою в групі R-CHOP + бевацизумаб. Ці результати свідчать, що пацієнтів, які отримують кумулятивну дозу доксорубіцину, що перевищує 300 мг/м2 при застосуванні у комбінації з бевацизумабом, слід ретельно спостерігати з відповідним обстеженням серця.
Реакції гіперчутливості, інфузійні реакції (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період»)
У деяких клінічних дослідженнях про виникнення анафілактичних реакцій і реакцій по анафілактичному типу повідомлялося частіше у пацієнтів, які отримували Авастин® у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. Частота виникнення цих реакцій в деяких клінічних дослідженнях застосування препарату Авастин® є поширеною (до 5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб).
Інфекції
Виходячи з даних, що були отримані у ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, випадки інфекцій 3-5 ступеня були зареєстровані у до 24% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин® у комбінації з паклітакселом і топотеканом, у порівнянні з 13 % пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і топотеканом.
Згасання функції яєчників/фертильність (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
У дослідженні ІІІ фази NSABP C-08 застосування препарату Авастин® в ад’ювантному лікуванні пацієнтів з раком ободової кишки, частота виникнення нових випадків згасання функції яєчників, які визначалися як аменорея протягом 3 місяців або більше, рівень фолікулостимулюючого гормону ≥30 мМО/мл і негативні результати тесту на вагітність за допомогою визначення β-людського хоріонічного гонадотропіну, вивчалася у 295 жінок в пременопаузі. Про нові випадки згасання функції яєчників повідомлялося у 2,6% пацієнтів в групі mFOLFOX-6 у порівнянні з 39% пацієнтами в групі mFOLFOX-6 + бевацизумаб. Після відміни лікування бевацизумабом функція яєчників відновилася у 86,2% жінок. Довготривалі ефекти лікування бевацизумабом на фертильність невідомі.
Порушення з боку лабораторних показників
Зменшення кількості нейтрофілів, лейкоцитів та наявність білку в сечі може асоціюватися з лікуванням препаратом Авастин®.
У клінічних дослідженнях відхилення лабораторних показників 3-го і 4-го ступеня спостерігалось із різницею щонайменше 2% у хворих, які отримували лікування препаратом Авастин®, порівняно з хворими контрольних груп: гіперглікемія, зниження рівня гемоглобіну, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зниження числа лейкоцитів, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МОС).
Клінічні дослідження продемонстрували пов’язане із застосуванням препарату Авастин® транзиторне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (в 1,5-1,9 раза вище початкового рівня), як з так і без протеїнурії. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, що спостерігали, не асоціювалося з вищою частотою клінічних проявів порушення функції нирок у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®.
Пацієнти літнього віку
У рандомізованих клінічних дослідженнях вік понад 65 років асоціювався з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії, включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда. У пацієнтів віком понад 65 років також з більш високою частотою спостерігалися лейкопенія 3-4-го ступеня та тромбоцитопенія, а також нейтропенія (всіх ступенів тяжкості), діарея, нудота, головний біль і слабкість у порівнянні з пацієнтами віком ≤65 років, які отримували лікування препаратом Авастин® (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»). В одному клінічному дослідженні частота виникнення артеріальної гіпертензії ≥3-го ступеня тяжкості була вдвічі вищою у пацієнтів віком понад 65 років, ніж у пацієнтів віком ≤65 років. У дослідженні за участю пацієнтів з рецидивуючим раком яєчників, резистентним до дії препаратів платини, також були зареєстровані випадки алопеції, запалення слизових оболонок, периферичної сенсорної нейропатії, протеїнурії та артеріальної гіпертензії, які спостерігалися з частотою принаймні на 5% вище у групі лікування бевацизумабом з хіміотерапією щодо пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували бевацизумаб, порівняно з пацієнтами віком < 65 років, які отримували бевацизумаб.
Частота розвитку інших побічних реакцій, у тому числі перфорації шлунково-кишкового тракту, ускладнення загоєння ран, протеїнурія, застійна серцева недостатність і кровотечі у пацієнтів літнього віку (понад 65 років), які отримували Авастин®, була порівнянною з такою у пацієнтів віком ≤65 років.
Діти
Безпека препарату Авастин® для дітей і підлітків не встановлена. Авастин® не схвалений для застосування пацієнтам віком до 18 років. Опубліковано дані про те, що у пацієнтів віком до 18 років, які отримували лікування препаратом Авастин®, спостерігали випадки остеонекрозу з локалізацією поза нижньою щелепою.
Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період
Інфекції та інвазії: рідко поширені – некротизуючий фасциїт, звичайно вторинний до ускладнення загоєння ран, шлунково-кишкової перфорації та утворення нориці (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення з боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, інфузійні реакції (частота невідома) з можливими супутніми проявами: задишка/утруднене дихання, припливи/почервоніння/висипання, артеріальна гіпотензія або артеріальна гіпертензія, десатурація кисню, біль у грудній клітці, озноб, нудота/блювання (див. розділ «Особливості застосування»).
Неврологічні розлади: дуже рідко поширені: гіпертензивна енцефалопатія; рідко поширені: синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»).
Судинні розлади:ниркова тромботична мікроангіопатія, що може клінічно проявлятися протеїнурією (частота виникнення невідома) з чи без супутнього застосування сунітинібу (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).
Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені: дисфонія; частота виникнення невідома: перфорація носової перегородки, легенева гіпертензія.
Розлади гепатобіліарної системи: частота виникнення невідома: перфорація жовчного міхура.
Шлунково-кишкові розлади: частота виникнення невідома: виразка шлунково-кишкового тракту.
Розлади з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: про випадки остеонекрозу щелепних кісток повідомлялося у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Авастин®, більшість з яких виникали у пацієнтів з відомими факторами ризику виникнення остеонекрозу щелепних кісток, зокрема у пацієнтів, які отримували бісфосфонати та/або з патологією ясен в анамнезі, яким потребувалося інвазивне стоматологічне втручання (див. розділ «Особливості застосування»). Випадки остеонекрозу з локалізацією поза нижньою щелепою спостерігали у дітей, які отримували лікування препаратом Авастин®.
Вроджені, спадкові та генетичні розлади: спостерігалися випадки патологій плода у жінок, які отримували лікування бевацизумабом як монотерапії або у комбінації з хіміотерапевтичними препаратами з відомою ембріотоксичною дією.