Авастин 100 мг 4 мл N1 концентрат для раствора для инфузий

По 100 мг/4 мл или 400 мг/16 мл во флаконе. 1 флакон в картонной коробке.

Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Препарат Авастин® ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенный и мутагенный потенциал препарата Авастин® не изучался.

При введении животным препарата Авастин® наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие.

У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение препарата Авастин® ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины.

Изучалась фармакокинетика препарата Авастин® после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0.1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями.

Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение препарата Авастин® характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (Vc) и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели.

Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.

Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.

Распределение

Vc составляет 2.73 л и 3.28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения иммуноглобулинов класса G (IgG) и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (Vp) составляет 1.69 л и 2.35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного в/в введения 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с неонатальными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn- рецепторами) защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Выведение

Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.

Клиренс бевацизумаба составляет 0.188 л/сутки у женщин и 0.220 л/сутки у мужчин.

После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для женщин составляет 18 дней, а для мужчин - 20 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Дети и подростки

Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Противоопухолевое средство, антитела моноклональные L01X C07

Влияние антинеопластических препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумаба. Не наблюдалось статистически значимой или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших препарат Авастин в качестве монотерапии, по сравнению с пациентами, получавшими Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин, 5-фторурацил / лейковорин; карбоплатин / паклитаксел; капецитабин; доксорубицин или цисплатин / гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других антинеопластических препаратов

Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалиплатина (определение проводилось по свободному и общему уровню платины) и цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и сунитиниб малата

В двух клинических исследованиях метастатической почечноклеточного карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось в 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг / кг каждые 2 недели) в комбинации с сунитиниб малат (50 мг в день).

Микроангиопатическая гемолитическая анемия - гемолитическая нарушения, проявляется фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, в некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и сунитиниб малат (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с или без тяжелой нейтропении (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и препарата Авастин не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб

Исследование взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований ИИИ фазы PACCE и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применения моноклональных антител к рецепторам EGFR панитумумаба и цетуксимаба соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и / или общей выживаемости, а также с увеличением токсичности по сравнению с таковыми при применении бевацизумаба плюс химиотерапия отдельно.

Активное вещество: бевацизумаб - 100 мг (концентрация во флаконе 100 мг/4 мл)/ 400 мг (концентрация во флаконе 400 мг/16 мл);

вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат - 240.0/960.0 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 23.2/92.8 мг, натрия гидрофосфат безводный - 4.8/19.2 мг, полисорбат 20 - 1.6/6.4 мг, вода для инъекций до 4.0/16.0 мл.

Авастин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.Такие симптомы, как сонливость и обмороки наблюдались при применении препарата Авастин (см. Раздел«Побочныереакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не пройдут.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность. Нет данных клинических исследований по применению препарата Авастин беременным женщинам. Исследования на животных репродуктивной токсичности, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и Авастин может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим есть подозрения, что Авастин вызывает серьезные пороки развития плода при применении беременным. В послерегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известной эмбриотоксическим действием (см. Раздел «Побочные реакции»). Авастин противопоказан при беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, бевацизумаб ли проникает (выводится) в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а Авастин может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью во время терапии препаратом Авастин и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата Авастин.

Фертильность. Исследование токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании ИИИ фазы адъювантной лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузном периоде наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев угасания функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долговременное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Безопасность применения препарата Авастин детям и подросткам не установлена.

Метастатический колоректальный рак:

• в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:

• в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)):

• в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой;
• в монотерапии или в комбинации с иринотеканом при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (ШВ, ШС и IV стадии по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины;
• в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем, чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF;
• в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

• Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.
• Беременность и период кормления грудью.
• Детский возраст до 18 лет, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

• при артериальной тромбоэмболии в анамнезе;
• сахарном диабете;
• возрасте старше 65 лет;
• врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии;
• при приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии препаратом Авастин®;
• клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе);
• артериальной гипертензии;
• венозной тромбоэмболии;
• заживлении ран;
• кровотечении/кровохарканьи;
• желудочно-кишечной перфорации в анамнезе;
• синдроме задней обратимой энцефалопатии;
• нейтропении;
• протеинурии.

Лечение препаратом Авастин можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба через побочные реакции. При необходимости лечения Авастин нужно полностью или временно прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак

• 5 мг / кг или 10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы

• 10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких в сочетании с химиотерапией на основе производных платины в комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

• 7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая польза у пациентов с немелкоклеточным раком легких продемонстрирована при применении обеих доз - 7,5 мг / кг и 15 мг / кг.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями в сочетании с эрлотинибом. Исследования по мутации EGFR следует проводить до начала комбинированного лечения Авастин и эрлотинибом.

Важно применять валидированный и надежный метод во избежание ложно отрицательных и ложноположительных результатов.

• Рекомендуемая доза Авастин при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг / кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендовано продолжать комбинированное лечение препаратом Авастин и эрлотинибом к прогрессированию заболевания.

По информации по дозировке и способу применения эрлотиниба обращайтесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Распространенный и / или метастатический почечноклеточный рак

• 10 мг / кг 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения: в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин в качестве монотерапии к прогрессированию основного заболевания или в течение максимально 15 месяцев или к развитию неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

• Рекомендуемая доза Авастин составляет 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидива заболевания

Авастин назначают в сочетании с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 курсов лечения или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин длительно в качестве монотерапии к прогрессированию заболевания.

• Рекомендуемая доза Авастин составляет 15 мг / кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания

Авастин применяют в сочетании с одним из следующих препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированным липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза Авастин в таких случаях составляет 10 мг / кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Авастин назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1-5 каждые 3 недели), рекомендуемая доза составляет 15 мг / кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуемая продолжительность лечения - до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Авастин применяют в сочетании с одним из таких режимов химиотерапии паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

• Рекомендуемая доза Авастин составляет 15 мг / кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рецидивирующая глиобластома

• Рекомендуемая доза Авастин составляет 10 мг / кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжать лечение препаратом Авастин к прогрессированию заболевания. Применение дозы 15 мг / кг каждые 3 недели не поддерживается имеющимися данными.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста - коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: безопасность и эффективность применения пациентам бевацизумаба с нарушением функции почек не изучались.

Нарушение функции печени: безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции печени не изучались.

Дети. Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не дают возможности каких-либо рекомендаций по дозировке.

Соответствующие данные по применению бевацизумаба детям для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, шейки матки и почек, отсутствуют.

Способ введения

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.

Вводить препарат Авастин внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Уменьшение дозы в связи с побочными эффектами не рекомендуется. При наличии показаний терапию следует окончательно отменить или временно приостановить (см. Раздел «Побочные реакции»).

Предостережения относительно применения и введения препарата Авастин

Авастин должны готовить к применению медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора.

Авастин в виде инфузий нельзя вводить или разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.

Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать и развести до необходимого для введения объема 9 мг / мл (0,9%) раствором хлорида натрия. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна быть в пределах 1,4-16,5 мг / мл. В большинстве случаев необходимое количество препарата Авастин можно развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл.

Перед применением раствор необходимо осматривать на наличие механических включений и изменения цвета.

Авастин предназначен только для одноразового применения, поскольку препарат не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не наблюдалось несовместимости препарата Авастин с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 до 30 ° С в 9 мг / мл (0,9%) растворе хлорида натрия. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, то за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает пользователь. Хранить готовый раствор можно в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С, если разведение проводят в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Общий профиль безопасности препарата Авастин базируется на данных применения более 5400 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые, в клинических исследованиях, получали лечение преимущественно препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние, включая легочные кровотечения / кровохарканье, чаще наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. Раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин,наиболее часто наблюдались повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение артериального давления и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин, вероятно, имеют дозозависимый характер.

Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Некоторые из побочных эффектов являются, обычно наблюдают в связи с химиотерапией; однако Авастин может усилить эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают в себя синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии в случае применения с пегилированным липосомальной доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатии при применении с паклитакселом или оксалиплатином, нарушения со стороны ногтей или алопеции при применении с паклитакселом и паронихий при применении с эрлотинибом.

Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением препарата Авастин в сочетании с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие группы. Подробную информацию о реакции, задокументированы в послерегистрационный период наблюдения, приведены ниже в соответствующем разделе.

Побочные реакции по частоте

Ниже перечислены все нежелательные реакции с их частотой, которые были определены как имеющие причинно-следственная связь с применением препарата Авастин,который был установлен:

• при сравнении частоты нежелательных реакций, которые отмечали в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1-5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) или не менее 2% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3-5 по NCI-CTCAE
• в послерегистрационных исследованиях безопасности;
• по спонтанным сообщениям;
• в эпидемиологических исследованиях / неинтервенционных или обсервационных исследованиях;
• через оценку отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазии: часто: сепсис, флегмона, абсцесс^b,d,воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей редко: некротизирующий фасциит^с.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения^b,тромбоцитопения распространены анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: часто: гиперчувствительность, инфузионные реакции^{a, b,d}.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия распространены: обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатия^b, дизартрия, головная боль, дисгевзия; нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость редко: синдром обратной задней энцефалопатии^{a, b,d};очень редко: гипертензивная энцефалопатияa.

Со стороны органов зрения: очень часто: нарушения со стороны глаз, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца: часто: застойная сердечная недостаточность^b,d,наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто: артериальная гипертензия^{b, d} тромбоэмболия (венозная)^b,d;распространены: тромбоэмболия (артериальная)^b,d,кровотечение^b,d,тромбоз глубоких вен частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия^a,b, расслоение артерий и аневризмы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; распространены: легочное кровотечение / кровохарканье^b,d,тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфония^a;частота неизвестна: легочная гипертензия^a,перфорация носовой перегородки^a.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе распространены: перфорация желудочно-кишечного тракта^b,d,перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальные свищ^d,e,желудочно-кишечные расстройства, прокталгия; частота неизвестна: желудочно-кишечные язвы^a.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыря^a,b.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: осложнения заживления раны^b,d,эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи; распространены: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: очень часто: артралгия, миалгия распространены: свищ^b,d,мышечная слабость, боль в спине частота неизвестна: остеонекрозе челюсти^a,b,остеонекроз^е с локализацией вне нижней челюстью^a,f.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: протеинурия^b,d.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто: недостаточность яичников^{b, c,d};распространены: боль в области таза.

Врожденные, семейные и генетические нарушения:частота неизвестна: аномалии плода^a,b.

Обследование:очень часто: снижение массы тела.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки; распространены: заторможенность.

Когда в течение клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включая степенью 3-5, также фиксировалась высокая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы по разного времени лечения.

^aСм. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.

^bСроки отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не один только состояние или срок преимущественного использования при MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов могут иметь одинаковую базовую патофизиологии (например артериальные тромбоэмболические реакции, в том числе нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

^cНа основе пиддослидження, которое проводили в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.

^dСм. также подраздел «Отдельные серьезные побочные реакции». Эректовагинальные свищи являются наиболее распространенными в категории «Гастроинтестинальная-влагалищные свищи».

^fНаблюдали только у детей.

Тяжелые побочные реакции по частоте

Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как такие, что являются клинически значимыми или тяжелыми. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3-5 не достигали разницы 2% по сравнению с контрольной группой. Приведенные ниже данные также включают в себя клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций с NCI-CTCAE неизвестны. Следовательно, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: часто: сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцесс^a,b,инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна: некротизирующий фасциит^c.

Со стороны крови и лимфатической системи: очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения^a,тромбоцитопения распространены анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакции^{a, b,c.}

Со стороны обмена веществ и питания: часто: обезвоживание, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатияa;: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль частота неизвестна: синдром обратной задней энцефалопатии^{a, b,c}, гипертензивная энцефалопатия^c.

Со стороны сердца: часто: застойная сердечная недостаточность^a,b,наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто: гипертензия^a,b; распространены: тромбоэмболия (артериальная)^a,b,кровотечение^a,b,тромбоэмболия (венозная)^a,b,тромбоз глубоких вен частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия^b,c, расслоение артерий и аневризмы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: легочное кровотечение / кровохарканье^a,b,тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна: легочная гипертензия^c,перфорация носовой перегородки^c.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе распространены: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальные свищ^c,d,желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия; частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного тракта^a,b,желудочно-кишечные язвы^c,ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящихпутей:частота неизвестна: перфорация желчного пузыряb,c.

Со стороны кожи и подкожнойклетчатки: часто: осложнения заживления раны^a,b,синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: часто: свищ^a,b,миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине частота неизвестна: остеонекроз^е челюсти^b,c.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:часто: протеинурия^a,b.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:часто: боль в области таза частота неизвестна: недостаточность яичников^a,b.

Врожденные, семейные и генетическиенарушения:частота неизвестна: аномалии плода^a,с.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто: астения, слабость, распространены: боль, заторможенность, воспаление слизистой оболочки.

^aСроки отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не один только состояние или срок преимущественного использования при MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов могут иметь одинаковую базовую патофизиологии (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие в себя нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).
^bСм. также подраздел «Отдельные серьезные побочные реакции».
^cСм. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».
^d ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «Гастроинтестинальная-влагалищные свищи».

Отдельные серьезные побочные реакции

Свищи желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта. В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с неплоскоклитинним немелкоклеточным раком легких, примерно в 1,3% пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно в 2,0% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и примерно в 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая Гастроинтестинальная свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы в 3,2% пациентов, то есть во всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза.

Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, к перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, которое возникало в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.

Летальными были примерно треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть в 0,2-1% всех пациентов, получавших Авастин.

В клинических исследованиях применения препарата Авастин случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) было зарегистрировано с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; с меньшей частотой наблюдалось у пациентов с другими типами рака.

Гастроинтестинальные-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинальных-вагинальных свищей составила 8,3% у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин,и 0,9% в пациентов контрольной группы, то есть во всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинальных-вагинальных свищей в группе, получавшей Авастин + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предварительного облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами участка предварительного облучения (3,6% ). Соответствующие частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составили 1,1% по сравнению с 0,8%. Пациенты, у которых развились Гастроинтестинальные-влагалищные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и требуют хирургического вмешательства наряду с выводом стом.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. Раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин было связано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки в 1,8% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин,и у 1,4% пациентов контрольной группы сообщалось о свищи влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей , не связанные с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто (от ≥ 0,1% до <1%) сообщалось о свищи, при которых в процесс вовлекались другие участки тела (например бронхоплевральных свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в послерегистрационный период.

О свищи сообщали в разное время в течение лечения: чем через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения Авастин, большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.

Заживление ран (см. Раздел «Особенности применения»)

Поскольку Авастин может негативно влиять на заживление ран, пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, был исключен из клинических исследований ИИИ фазы.

В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличение риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28-60 дней до начала лечения Авастин.Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнения заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10% (4 из 40 пациентов) и 20% (3 из 15 пациентов).

Сообщалось о серьезных осложнения заживления ран, включая анастомотичних осложнения, некоторые из них имели летальный исход.

В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались в 1,1% пациентов, получавших Авастин,по сравнению с 0,9% больных контрольных групп.

В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе.

Артериальная гипертензия (см. Раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1% в группах лечения по схемам, содержащих Авастин, по сравнению с 14% в контрольных группах. Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени NCI-CTC (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) у пациентов, получавших Авастин ,варьировала от 0,4 до 17,9%. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертоический криз) наблюдалась почти 1% пациентов, получавших Авастин и химиотерапию, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.

В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась в 77,3% пациентов, получавших Авастин в сочетании с эрлотинибом как первую линию лечения неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с 14,3% пациентов, получавших только эрлотиниб . Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60% пациентов, получавших Авастин в сочетании с эрлотинибом, по сравнению с 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась.

В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения Авастин или госпитализации.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением препарата Авастин ,а не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратной задней энцефалопатии (см. Раздел «Особенности применения»)

у пациентов, получавших Авастин ,редко наблюдались симптомы синдрома обратной задней энцефалопатии. Синдром обратной задней энцефалопатии является неврологической патологией, редко встречается и проявляется следующими симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратной задней энцефалопатии часто являются неспецифическими, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

В случае развития синдрома обратной задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии), и прекращения терапии препаратом Авастин.Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения препарата Авастин пациентам с синдромом обратной задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.

В клинических исследованиях зарегистрированы 8 случаев синдрома обратной задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологического подтверждения методом магнитно-резонансной томографии.

Протеинурия (см. Раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях о протеинурию сообщалось в 0,7-54,7% пациентов, получавших Авастин.

По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурию 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1% пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших лечение. До начала терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить анализ мочи по выявлению протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г / 24 часа приводил к отмене терапии препаратом Авастин к снижению белка в моче до уровня <2 г / 24 часа.

Кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени по классификации Национального института рака (NCI-CTC) при приеме препарата Авастин по всем показаниям составляла 0,4-6,9% по сравнению с 4,5% пациентов в контрольной группе получения химиотерапии.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения 3-5 степени были зарегистрированы у 8,3% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Чаще всего кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, были связаны с опухолью были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. Раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений / кровохарканий является плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими / противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предшествующая лучевая терапия, терапия препаратом Авастин Атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухолей до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении препарата Авастин доказана только при плоскоклеточный гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной подавляющим плоскоклеточный гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточный гистологической картине были исключены из последующих исследований ИИИ фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.

У пациентов с немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3% при лечении препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 5% больных, получавших только химиотерапию. Явления 3-5 степени наблюдались у 2,3% больных, получавших препарат Авастин в комбинации с химиотерапией по сравнению с <1% больных, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье могут возникать внезапно, и до двух третей серьезных легочных кровотечений были летальными.

У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения.

Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. Раздел «Особенности применения»).

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченной метастазами в ЦНС, которые получали бевацизумаб, проспективное не изучали в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований с участием пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больного с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом сравнению с 1 случаем (5 степени) среди 96 пациентов (1%), которые не получали бевацизумаб. В двух следующих исследованиях с участием пациентов с леченными метастазами в головной мозг (примерно 800 пациентов) было сообщено об одном случае кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести среди 83 человек, которые получали бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности.

Во всех клинических исследованиях препарата Авастин кровотечения слизистых оболочек и кожи наблюдались почти 50% больных, получавших Авастин. .Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени за NCI-CTC продолжительностью менее 5 мин, которые прекращались без медицинского вмешательства и не нуждались изменения режима лечения Авастин. Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых оболочек и кожи (например носовых кровотечений) может зависеть от дозы.
Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. Раздел «Особенности применения»)

Артериальная тромбоэмболия

Увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и наблюдалось у пациентов, получавших Авастин при различных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения, включавшего Авастин, до 2,1% в контрольных группах химиотерапии. Летальный исход наблюдались в 0,8% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, поровну с 0,5% больных, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию, об инфаркте миокарда сообщалось в 1,4% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.

В одно клиническое исследование оценки препарата Авастин в комбинации с 5-фторурацилом /фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась в 11% (в 11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8% (в 6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.

Венозная тромбоэмболия

Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сопоставимой у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.

В клинических исследованиях различных показаний для применения общая частота венозной тромбоэмболии варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включающей Авастин по сравнению с 3,2-15,6% в контрольных группах.
Венозные тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы в 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% больных, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы почти 15,6% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7 0% пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.

У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, возможно повышенный риска рецидива при лечении препаратом Авастин и химиотерапией по сравнению с таковыми при применении только химиотерапии.

Застойная сердечная недостаточность

До сих пор в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность возникала при применении препарата Авастин по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях ИИИ фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0, 9% в контрольных группах. У пациентов-участников исследования AVF3694g, которые получали антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сопоставимой с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы 2,9% в группе антрациклин + бевацизумаб и 0% пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была сходной в группах лечения по схеме антрациклин + Авастин (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).

У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и / или функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований препарата Авастин пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью II-IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией были исключены. Таким образом, нет информации относительно риска застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.

Предшествующая терапия антрациклинами и / или предыдущая лучевая терапия на область грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

Повышение частоты застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг /м2.В этом клиническом исследовании ИИИ фазы сравнивался ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин / винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что пациентов, которые получают кумулятивную дозу доксорубицина более 300 мг / м2 в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период»)

В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций анафилактического типа сообщалось чаще у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота возникновения этих реакций в некоторых клинических исследованиях является распространенной (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи инфекций 3-5 степени были зарегистрированы у 24% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Угасание функции яичников / фертильность (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании ИИИ фазы NSABP C-08 применение препарата Авастин в адъювантной терапии пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев угасание функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥30 мМЕ / мл и отрицательные результаты теста на беременность с помощью определения β-ХГ, изучалась в 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях угасание функции яичников сообщалось в 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась в 86,2% женщин. Долговременное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Со стороны лабораторных показателей

Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением Авастин.

В клинических исследованиях нижеприведенные отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдалось с разницей менее 2% у больных, получавших лечение препаратом Авастин, по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия , снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС).

Клинические исследования продемонстрировали связано с применением препарата Авастин преходящее повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5-1,9 раза выше начального уровня), как с так и без протеинурии. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с высокой частотой наблюдались лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, получавших лечение препаратом Авастин (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов в возрасте <65 лет. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаление слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой, по крайней мере на 5% выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, получавших бевацизумаб.

Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнения заживления ран, протеинурии, застойной сердечной недостаточности и кровотечения у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), получавших Авастин, была сопоставимой с таковой у пациентов в возрасте ≤ 65 лет.

Дети

Безопасность применения препарата Авастин детям и подросткам не установлена. Авастин не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших лечение препаратом Авастин ,наблюдали случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюстью.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период 

• Инфекции иинвазии: редко - некротизирующий фасциит, конечно вторичный к усложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образование свища (см. Раздел «Особенности применения»).
• Со стороны иммунной системы:реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка / затрудненное дыхание, приливы / покраснение / сыпь, артериальная гипотензия или АГ, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота / рвота ( см. раздел «Особенности применения»).
• Неврологические расстройства: очень редко - гипертензивная энцефалопатия (см. Раздел «Особенности применения»); редко - синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).
• Со стороны сосудов: почечная тромботическая микроангиопатия, что может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна) с или без сопутствующего применения сунитиниб (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).
• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки исредостения:часто - дисфония; частота неизвестна: перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.
• Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - перфорация желчного пузыря.
• Со стороны желудочно-кишечноготракта:частота неизвестна - язва желудочно-кишечного тракта.
• Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин. Большинство таких случаев наблюдались у пациентов с известными факторами риска остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и / или имели патологию десны в анамнезе и требовали инвазивного стоматологического вмешательства (см. Раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюстью наблюдали у детей, получавших лечение препаратом Авастин.
• Врожденные, наследственные и генетические расстройства: наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известной эмбриотоксическим действием.

При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести.

При передозировке возможно усиление вышеперечисленных дозозависимых побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

В холодильнике от 2°С до 8 °С.

Авастин – противоопухолевый препарат из группы моноклональных антител. Активное действующее вещество – бевацизумаб. Выпускается в форме концентрата для приготовления инфузионного раствора, используемого в ходе химиотерапии.

Бевацизумаб при попадании в организм связывается с фактором роста эндотелия кровеносных сосудов злокачественного новообразования и деактивирует его. В результате процесс образования новых кровеносных сосудов замедляется, и рост опухоли прекращается. Кроме того, подавляется метастатическое прогрессирование патологии.