Афінітор таблетки по 10 мг, 30 шт.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: довгасті пігулки від білого до злегка жовтуватого кольору, зі скошеними краями, без ризику, з гладкою поверхнею;

10 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «UHE» з іншого.

Еверолімус – селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR є основною серін-треонінкіназою, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв'язується із внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, пригнічує активність комплексу-1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаротичного фактора елонгації 4E-зв'язуючого білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні в клітинному циклі, Вважається, що S6K1 фосфорилює домен 1 активаційної функції рецептора естрогену, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецепторів. Еверолімус знижує рівень фактора зростання ендотелію судин (VEGF), що посилює процеси ангіогенезу пухлини. У пацієнтів з ТСК лікування еверолімусом призводить до підвищення концентрації VEGF-A та зниження VEGF-D. Еверолімус - сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібробластів та гладком'язових клітин кровоносних судин; він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Абсорбція.

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації еверолімусу (Cmax) досягаються через медіану часу, що дорівнює 1 годині, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натще або з легкою нежирною їжею. Значення Cmax пропорційно дозам в діапазоні від 5 до 10 мг. Еверолімус відноситься до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі.

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг Афінітору (виміряне за допомогою AUC) на 22%, а Cmax – на 54%. Нежирна їжа знижувала AUC на 32%, а Cmax – на 42%.

Однак їжа не повинна мати очевидного впливу на профіль «концентрація - час» для постабсорбційної фази.

Відносна біодоступність/біоеквівалентність.

У дослідженні відносної біодоступності значення AUC0-inf при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді водної суспензії було еквівалентно відповідному значенню прийому інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1мг. Значення Cmax при прийомі таблеток еверолімусу у дозі 5 × 1 мг у вигляді суспензії склало 72% від відповідного значення прийому інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг.

Розподіл.

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить від 17 до 73%. Кількість еверолімусу, що міститься в плазмі, становить приблизно 20% від загальної концентрації в крові, спостерігається у хворих на рак, застосовують Афінітор по 10 мг на добу. Зв'язування з білками плазми становить близько 74% як у здорових добровольців, так і у пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки.

У пацієнтів з прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин та 517 л для видимих периферичних частин.

Метаболізм.

Еверолімус - субстрат CYP3A4 та PgP. Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини було виявлено шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метаболіти, два гідроксильовані продукти з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон'югат еверолімусу. Ці метаболіти також були виявлені у тварин, на яких проводилися дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже в 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус грає головну роль у загальній фармакологічній активності.

Виведення.

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії склало 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення за участю онкопацієнтів не проводили, однак є дані досліджень за участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після прийому одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом із циклоспорином 80% радіоактивності виводилося з калом, а 5% – із сечею. У калі та сечі вихідну речовину виявлено не було.

Фармакокінетика рівноважного стану.

Після застосування еверолімусу у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії рівноважне значення AUC0-τ було пропорційно дозі в діапазоні добових доз від 5 до 10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення Cmax пропорційно дозам в діапазоні від 5 до 10 мг. Значення tmax спостерігається через 1-2 години після прийому дози. Значення AUC0-τ та мінімальна концентрація перед застосуванням дози значно корелювала.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки.

Безпеку, переносимість та фармакокінетику еверолімусу оцінювали у двох дослідженнях одноразових пероральних доз Афінітору за участю 8 та 34 дорослих осіб з порушенням функції печінки порівняно з особами з нормальною функцією печінки.

У першому дослідженні середнє значення AUC еверолімусу у 8 осіб з помірним порушенням функції печінки (клас В по Чайлд-П'ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 осіб із нормальною функцією печінки.

У другому дослідженні за участю 34 осіб з різним ступенем порушення функції печінки експозиція препарату (тобто AUC0-inf) у пацієнтів з легкими (клас А по Чайлд – П'ю), помірними (клас В по Чайлд – П'ю) та важкими ( клас з Чайлд - П'ю) порушеннями печінки була відповідно в 1,6, 3,3 і 3,6 рази вище, ніж у здорових добровольців.

Результати моделювання фармакокінетики препарату при багаторазовому застосуванні свідчать про користь дозування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки залежно від їхнього статусу за класифікацією Чайлд-П'ю.

З огляду на результати двох досліджень, пацієнтам із порушеннями функції печінки рекомендується корекція дози.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25-178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11-107 мл/хв) не впливало на фармакокінетику еверолімусу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Пацієнти похилого віку.

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27-85 років) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні не виявлено.

Етнічна приналежність.

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаково у пацієнтів монголоїдної раси та пацієнтів європеоїдної раси з однаковою функцією печінки. Враховуючи аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію, в середньому на 20% вище.

Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E10.

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP зазначено в таблиці 1.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу.

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечника.

Індуктори CYP3A4 та PgP, які знижують концентрацію еверолімусу.

Речовини, які індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечника.

Вплив інших діючих речовин на еверолімус.

Препарати на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус.

З огляду на результати in vitro малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату в дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії здорових добровольців показало, що одночасне застосування перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання Cmax мідазоламу на 25%, AUC (0-inf) - на 30%. Цей вплив, ймовірно, зумовлений пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, які є субстратами CYP3A4 та/або PgP. Проте клінічно значущого впливу на експозицію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується.

Одночасне застосування еверолімусу та депо октреотиду збільшило Cmin октреотиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів з прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося. Одночасне застосування еверолімусу та екземестану збільшувало Cmin та C2h екземестану на 45% та 64% відповідно. Проте відповідні рівні естрадіолу у рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися у двох групах лікування. Збільшення частоти небажаних реакцій, пов'язаних із застосуванням екземестану, не спостерігалося у пацієнток з гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували комбінацію препаратів. Малоймовірно, що збільшення рівнів екземестану впливатиме на ефективність або безпеку.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ (АПФ).

Пацієнти, які одночасно застосовують інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Вакцинація.

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому під час лікування Афінітором ефективність вакцинації може знизитись. Під час лікування Афінітором слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта – Герена), вакцина проти жовтої лихоманки, вітряної віспи та тифозні

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 10 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: лактоза, кросповідон, гідроксипропілметилцелюлоза, лактоза, магнію стеарат, бутилгідрокситолуол (Е 321).

Афінітор має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Якщо під час лікування Афінітором пацієнти відчувають втому, вони повинні утримуватися від керування автомобілем та роботи з механізмами.

Контрацепція.

Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу та протягом 8 тижнів після закінчення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад, пероральний, ін'єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, пере , повне утримання від статевих відносин, бар'єрні методи, внутрішньоматкові засоби та/або жіночу/чоловічу стерилізацію). Пацієнти чоловічої статі не мають перешкод для планування батьківства.

Вагітність.

Достатніх даних щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах репродуктивної токсичності, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Еверолімус не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко жінок. Однак дослідження дії еверолімусу та/або його метаболітів на тваринах виявили, що ці речовини проникають у молоко щурів, що лакують. Тому жінки, які приймають еверолімус, не повинні годувати дитину грудьми під час лікування та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Фертильність.

Дані про можливість еверолімусу приводити до чоловічої та жіночої безплідності відсутні, проте у пацієнтів жіночої статі під впливом препарату спостерігалася аменорея (вторинна аменорея та інші порушення менструального циклу) та асоційований з нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/фолікулостиму . На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик порушення фертильності у чоловіків та жінок, які застосовують еверолімус.

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор дітям (до 18 років) не встановлено. На сьогоднішній день даних немає.

• Лікування в комбінації з екземестаном прогресуючого гормон-рецептор-позитивного, HER2-негативного раку молочної залози у жінок у постменопаузному періоді, у яких відсутні швидкопрогресуючі захворювання внутрішніх органів, якщо попередня терапія нестероїдними інгібіторами ароматази призвела до рецидиву. >
• Лікування неоперабельних або метастатичних, добре або помірно диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих пацієнтів із прогресуючим захворюванням.
• Лікування пацієнтів з нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень. Препарат Афінітор призначений для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих (ступеня 1 або ступеня 2) нефункціонуючих нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень у дорослих із прогресивним захворюванням.
• Лікування пацієнтів з нирковоклітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на фоні або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Лікування Афінітором слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії, з метою проведення необхідного клінічного моніторингу застосування лікарського засобу.

Доза.

Рекомендована доза Афінітора становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування має продовжуватися доти, доки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Якщо прийом препарату пропущений, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену дозу.

Коректування доз у зв'язку з виникненням побічних реакцій.

Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може знадобитися зміна дози. Дозу Афінітора можна зменшити або тимчасово відмінити. При небажаних реакціях 1 ступеня корекції доз зазвичай не потрібно. Якщо потрібне зменшення дози, пропонується доза 5 мг на добу, але не менше.

У таблиці 2 коротко викладено рекомендації щодо зниження дози, зупинення або відміни препарату Афінітор внаслідок побічних реакцій. Надаються також загальні рекомендації щодо ведення пацієнтів. Клінічне рішення лікаря визначає план ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

Корекція дози Афінітор та рекомендації щодо ведення пацієнтів у зв'язку з побічними реакціями.

Особливі популяції.

Пацієнти похилого віку.

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок.

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки.

Легкі порушення функції печінки (клас А по Чайлд - П'ю) рекомендована доза становить 7,5 мг на добу.

Порушення функції печінки середньої тяжкості (клас B по Чайлд - П'ю) рекомендована доза становить 5 мг на добу.

Тяжкі порушення функції печінки (клас C по Чайлд - Пью): рекомендується застосовувати препарат Афінітор тільки тоді, коли очікувана користь переважує ризик. У такому разі доза повинна становити не більше 2,5 мг на добу.

Слід проводити корекцію дози у разі зміни характеристик функції печінки (за шкалою Чайлд-П'ю) у пацієнта під час лікування.

Спосіб застосування.

Афінітор слід застосовувати перорально один раз на добу в той самий час незалежно від їди. Таблетки слід ковтати повністю, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати чи подрібнювати.

Особливості застосування

Неінфекційний пневмоніт.

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи Афінітор. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався у пацієнтів, які застосовували Афінітор, зокрема у пацієнтів, які застосовували Афінітор за показанням нирковоклітинна карцинома (НКК) на пізній стадії. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень були виключені причини інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, можливий неінфекційний пневмоніт. У пацієнтів із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози слід виключити із диференціальної діагностики неінфекційного пневмоніту опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові та посилення вже наявних респіраторних симптомів.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та які мають незначну кількість симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування Афінітору без корекції дози. Якщо симптоми є помірними (ступінь 2) або тяжкими (ступінь 3), може бути показано застосування кортикостероїдів до зникнення клінічних симптомів.

Для пацієнтів, які потребують застосування кортикостероїдів для лікування неінфекційного пневмоніту, може бути доцільне проведення профілактики пневмонії, спричиненої PJP/PCP.

Інфекції.

Афінітор має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку у пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які застосовували Афінітор, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз або пневмонія, спричинена PJP/PCP, та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (наприклад, призвели до сепсису, включаючи септичний шок, респіраторної або печінкової недостатності), а іноді – летальними.

Лікарі та пацієнти повинні пам’ятати про посилений розвиток інфекцій при застосуванні Афінітору. Пацієнтам з інфекціями слід призначити відповідну терапію, і ці інфекції повинні повністю регресувати до початку лікування Афінітором. Під час застосування Афінітору слід уважно спостерігати за можливою появою ознак та симптомів розвитку інфекцій. У разі діагностування інфекційного захворювання слід негайно призначати адекватне лікування, а також переривати застосування або зовсім відмінити Афінітор.

У разі діагностування інвазивної системної грибкової інфекції Афінітор слід відмінити негайно, а пацієнту призначити відповідну протигрибкову терапію.

Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої PJP/PCP, іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Розвиток PJP/PCP може бути пов’язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може бути потрібне проведення профілактики PJP/PCP у разі необхідності одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції гіперчутливості, що проявлялися, зокрема, такими симптомами, як анафілаксія, диспное, припливи, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).

Сумісне застосування з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

Пацієнти, які паралельно приймають інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (проявляється у вигляді набряку дихальних шляхів чи язика, з порушенням функції дихання або без такого).

Стоматит.

Стоматит, в т. ч. виразки у роті та мукозит ротової порожнини, є найчастішою побічною реакцією у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Афінітор. Стоматит виникає переважно протягом перших 8 тижнів лікування. Неконтрольоване дослідження за участю жінок у період постменопаузи з раком молочної залози, які отримували лікування Афінітором (еверолімусом) і ексеместаном, показало, що безалкогольний кортикостероїдний оральний розчин, який застосовують у вигляді ополіскувача для порожнини рота протягом перших 8 тижнів лікування, може знижувати частоту розвитку та ступінь тяжкості стоматиту. Таким чином, лікування стоматиту може включати профілактичне (у дорослих) та/або терапевтичне лікування лікарськими засобами для місцевого застосування, такими як безалкогольний кортикостероїдний оральний розчин у вигляді ополіскувача для порожнини рота. Однак не слід застосовувати засоби, що містять спирт, перекис водню, йод та похідні чебрецю, оскільки вони можуть загострювати перебіг захворювання. Рекомендується контроль та лікування грибкових інфекцій, особливо пацієнтам, які приймають стероїдні препарати. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.

Випадки ниркової недостатності.

Випадки ниркової недостатності (у тому числі гострої ниркової недостатності), деякі з них з летальним наслідком, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували Афінітор. Слід проводити моніторинг функцій нирок у пацієнтів з додатковими факторами ризику, які можуть ще більше погіршити функцію нирок.

Лабораторні аналізи та моніторинг.

Функція нирок.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії Афінітором та періодично потому слід проводити моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN), білків у сечі або сироваткового креатиніну.

Рівень глюкози у крові.

У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток гіперглікемії. До початку терапії Афінітором та періодично потому слід проводити моніторинг сироваткового рівня глюкози в крові натще. Більш частий моніторинг рекомендується, якщо Афінітор застосовувати супутньо з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити гіперглікемію. По можливості пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку застосування Афінітору.

Рівень ліпідів у крові.

Зареєстровані випадки дисліпідемії (в тому числі гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії). До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендується контролювати рівні холестерину та тригліцеридів у крові, а також регулювати їх за допомогою належної медикаментозної терапії.

Показники крові.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.

Карциноїдні пухлини.

Під час рандомізованого подвійно сліпого багатоцентрового дослідження з участю пацієнтів із карциноїдними пухлинами Афінітор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) був порівнянний із плацебо плюс октреотид-депо. Результати дослідження не задовольняли первинну кінцеву точку ефективності застосування препарату (виживаність без прогресування), а проміжний аналіз загальної виживаності у числовому відношенні віддавав перевагу групі плацебо плюс октреотид-депо. Тому безпека та ефективність застосування препарату Афінітор для пацієнтів із карциноїдними пухлинами не були доведені.

Прогностичні фактори розвитку нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень.

У пацієнтів з нефункціонуючими нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень та хорошими прогностичними базовими факторами, наприклад клубовою кишкою як місцем локалізації первинної пухлини та нормальними значеннями хромограніну A або без ураження кісткового мозку, індивідуальну оцінку співвідношення користь/ризик слід проводити до початку терапії препаратом Афінітор. Обмежені докази переваг оцінки виживаності без прогресування були отримані у підгрупі пацієнтів з клубовою кишкою як місцем локалізації первинної пухлини.

Взаємодії.

Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P-глікопротеїну (PgP). Якщо сумісного застосування помірного інгібітору або індуктора CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, дозу Афінітору коригують на основі прогнозованої AUC.

Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування в такій ситуації. Тому одночасне лікування Афінітором та потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендоване.

Слід з обережністю застосовувати Афінітор у комбінації із субстратами CYP3A4 для перорального застосування, які мають вузький терапевтичний індекс, через можливу взаємодію між цими лікарськими засобами. Якщо Афінітор застосовувати із субстратами CYP3A4 для перорального застосування з вузьким терапевтичним індексом (наприклад пімозидом, терфенадином, астемізолом, цизапридом, хінідином або похідними алкалоїдів ріжків або кабамазепіном), за пацієнтом слід спостерігати щодо появи небажаних явищ, описаних в інструкції для застосування субстратів CYP3A4 для перорального застосування.

Порушення функції печінки.

Експозиція еверолімусу зростала у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом – П’ю), середньої тяжкості (клас В за Чайлдом – П’ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом – П’ю) порушеннями функції печінки.

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю) Афінітор рекомендується застосовувати, лише якщо можлива користь перевищує ризик.

Дотепер немає жодних даних клінічних досліджень ефективності або безпеки, які б дозволили рекомендувати корекцію дози для уникнення небажаних реакцій у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Вакцинація.

Під час лікування Афінітором вакцинацію живими вакцинами не проводять.

Лактоза.

Пацієнтам із рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, загальна лактазна недостатність або порушення всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.

Ускладнення при загоєнні ран.

Порушення загоєння ран є характерним для такого класу препаратів, як похідні рапаміцину, включаючи Афінітор. Тому протягом передопераційного періоду Афінітор слід застосовувати з обережністю.

Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози.

Профіль безпеки встановлено за об'єднаними даними про 2879 пацієнтів, які приймали Афінітор за показаннями НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози, в 11 клінічних дослідженнях, 5 з яких були рандомізовані подвійне сліпе плацебо-контрольованими дослідженнями фази III, а 6 - відкритими дослідженнями фази І та фази ІІ ст.

Згідно з об'єднаними даними з безпеки, найбільш поширеними побічними ефектами (частота виникнення ≥ 1/10) були (у порядку зменшення): стоматит, висип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, порушення смакових відчуттів, пневмоніт, периферичні набряки, гіперглікемія, астенія, свербіж, зниження маси тіла, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель та головний біль.

Найпоширенішими побічними ефектами 3-4 ступеня тяжкості (частота ≥ 1/100 та <1/10) були стоматит, анемія, гіперглікемія, інфекції, втома, діарея, пневмоніт, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, оди , лімфопенія, кровотеча, гіпофосфатемія, висипання, артеріальна гіпертензія, пневмонія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та цукровий діабет. Ступені тяжкості вказані за CTCAE версії 3.0 та 4.03.

Таблиця 3 містить дані, які охоплюють побічні реакції, зареєстровані з високою частотою в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували еверолімус по 10 мг на добу, порівняно з групою пацієнтів, які отримували плацебо. Таблиця 5 містить дані, які охоплюють побічні реакції за кількістю випадків на основі об'єднаних даних пацієнтів, які приймали еверолімус у рамках трьох досліджень ТСК (включаючи обидва подвійні сліпі та відкрито додаткове дослідження). У таблицях 4 та 5 побічні реакції наведені відповідно до класифікації систем та органів MedDRA та за частотою виникнення. Категорія частоти визначається так: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). В рамках кожної групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення проявів.

Опис окремих небажаних реакцій.

Застосування еверолімусу при клінічних дослідженнях призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні наслідки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем під час імуносупресії.

Під час клінічних досліджень та постмаркетингових спонтанних повідомленнях застосування еверолімусу було пов'язано з випадками ниркової недостатності (у тому числі з летальним результатом), протеїнурії та підвищеної концентрації креатиніну сироватки крові. Рекомендується контролювати функцію нирок.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень післяреєстраційного періоду, застосування еверолімусу супроводжувалося випадками аменореї (вторинної аменореї та інших порушень менструального циклу).

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень під час постмаркетингового спостереження, застосування еверолімусу було пов'язане з випадками пневмонії PJP/PCP, іноді з летальним результатом.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень післяреєстраційний період, траплялися випадки ангіоневротичного набряку як при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, так і без нього.

Пацієнти похилого віку.

В об'єднаній популяції для оцінки безпеки 37% пацієнтів, які приймали Афінітор, були у віці ≥ 65 років. Частота небажаних реакцій, які призводили до відміни препарату, була більша у пацієнтів у віці ≥ 65 років (20% проти 13%). Частими небажаними реакціями, що призводили до відміни препарату, були пневмоніт (у тому числі інтерстиційне захворювання легень), стоматит, втома та задишка.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дозволяє надалі контролювати співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівників галузі охорони здоров'я просять повідомляти про всіх підозрюваних небажані реакції через національну систему повідомлень.

Досвід передозування у людини дуже обмежений. У популяції дорослих пацієнтів одноразові дози до 70 мг призводили до сприйнятливого профілю гострої переносимості. У всіх випадках передозування слід розпочати спільні підтримуючі заходи.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у захищеному від впливу світла та вологи місці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Афінітор — протипухлинний препарат.