Афинитор таблетки по 10 мг, 30 шт.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: продолговатые таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, со скошенными краями, без риска, с гладкой поверхностью;

10 мг: таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «UHE» с другой.

Эверолимус - селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтеза белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукаротичного фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с ВСК лечения эверолимусом приводит к повышению концентрации VEGF-A и снижение VEGF-D. Эверолимус - сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Абсорбция.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (Cmax) достигается через медиану времени, равный 1 час, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозы в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратов и умеренных ингибиторов PgP.

Влияние пищи.

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитору (измеренное с помощью AUC) на 22%, а Cmax - на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а Cmax - на 42%.

Однако пища не должна очевидного влияния на профиль «концентрация - время» для постабсорбционной фазы.

Относительная биодоступность/биоэквивалентность.

В исследовании относительной биодоступности значение AUC0-inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Значение Cmax при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии составило 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг.

Распределение.

Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73%. Количество эверолимуса, содержащийся в плазме составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, наблюдается у больных раком, применяют Афинитор по 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы составляет около 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.

Метаболизм.

Эверолимус - субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированые метаболиты, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активность эверолимуса. Итак, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Выведение.

Среднее значение CL/F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составило 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.

Специальных исследований вывода с участием онкопациентов не проводили, однако есть данные исследований при участии пациентов, перенесших трансплантацию. После приема однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружена не была.

Фармакокинетика равновесного состояния.

После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально дозы в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1-2 часа после приема дозы. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени.

Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса оценивали в двух исследованиях одноразовых пероральных доз Афинитору с участием 8 и 34 взрослых лиц с нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 лиц с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 человек с разной степенью нарушения функции печени экспозиция препарата (то есть AUC0-inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлд - Пью), умеренными (класс В по Чайлд - Пью) и тяжелыми (класс с по Чайлд - Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики препарата при многократном применении свидетельствуют о пользе дозирования препарата пациентам с нарушением функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлд - Пью.

Учитывая результаты двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется коррекция дозы.

Нарушение функции почек.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25-178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Пациенты пожилого возраста.

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении не выявлено.

Этническая принадлежность.

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаково у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20% выше.

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E10.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Итак, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известны и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указано в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса.

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP, которые снижают концентрацию эверолимуса.

Вещества, которые индуцируют CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Влияние других действующих веществ на эверолимус.

Препараты на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус.

Учитывая результаты in vitro, маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут к подавлению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается угнетение CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременное применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту Cmax мидазолама на 25%, AUC (0-inf) - на 30%. Это влияние, вероятно, обусловлено угнетением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Итак, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и/или PgP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемые системно, не ожидается.

Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило Cmin октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Одновременное применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с применением экземестана, не наблюдалось у пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Маловероятно, что увеличение уровней экземестана влиять на эффективность или безопасность.

Одновременное применение ингибиторов АПФ (АПФ).

Пациенты, попутно применяют ингибитор АПФ (например рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация.

Иммунный ответ на вакцины может меняться, поэтому во время лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта - Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 10 мг эверолимуса;

вспомогательные вещества: лактоза, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактоза, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (Е 321).

Афинитор имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Если во время лечения Афинитором пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Контрацепция.

Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и в течение 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например пероральный, инъекционный или имплантационной гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязки маточных труб , полное воздержание от половых отношений, барьерные методы, внутриматочные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию). У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Беременность.

Достаточных данных относительно применения эверолимуса беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных репродуктивной токсичности, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Эверолимус не рекомендуется во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных выявили, что эти вещества проникают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщины, которые принимают эверолимус, не должны кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность.

Данные о возможности эверолимуса приводить к мужскому и женскому бесплодию отсутствуют, однако у пациентов женского пола под влиянием препарата наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, которые применяют эверолимус.

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям (в возрасте до 18 лет) не установлено. На сегодня данных нет.

• Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного, HER2-негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предшествующая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессирования.
• Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.
• Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Афинитор предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.
• Лечение пациентов с почечноклеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

Повышенная чувствительность к действующему веществу, других производных рапамицина или к вспомогательному веществу препарата.

Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза.

Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозы. Дозу Афинитора можно уменьшить или временно отменить препарат. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно не требуется. Если требуется уменьшение дозы, предлагается доза 5 мг в сутки, но не меньше.

В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановлении или отмене препарата Афинитор вследствие побочных реакций. Предоставляются также общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Коррекция дозы Афинитор и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями.

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени.

Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлд - Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки.

Нарушение функции печени средней тяжести (класс B по Чайлд - Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки.

Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлд - Пью): рекомендуется применять препарат Афинитор только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2,5 мг в сутки.

Следует проводить коррекцию дозы в случае изменения характеристик функции печени (по шкале Чайлд -Пью) у пациента во время лечения.

Способ применения.

Афинитор следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Особенности применения

Неинфекционный пневмонит.

Неинфекционный пневмонит есть класс-эффектом производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, получавших Афинитор, в частности у пациентов, получавших Афинитор по показаниям почечноклеточного карцинома (НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых и усиления уже имеющихся респираторных симптомов.

Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или вовсе их не имеют, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы. Если симптомы являются умеренными (степень 2) или тяжелыми (степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

Для пациентов, которые требуют применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразным проведение профилактики пневмонии, вызванной PJP/PCP.

Инфекции.

Афинитор имеет иммуносупрессивные свойства и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, получавших Афинитор, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная PJP/PCP, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсису, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда - летальными.

Врачи и пациенты должны помнить про усиленное развитие инфекций при применении Афинитора. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. При применении Афинитора следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностирования инфекционного заболевания следует немедленно назначать адекватное лечение, а также прерывать применение или вовсе отменить Афинитор.

В случае диагностирования инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор следует отменить немедленно, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения про случаи пневмонии, вызванной PJP/PCP, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связан с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может потребоваться проведение профилактики PJP/PCP в случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся, в частности, такими симптомами, как анафилаксия, одышка, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Совместное применение с ингибиторами АПФ (АПФ).

Пациенты, параллельно принимают ингибитор АПФ (например рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового).

Стоматит.

Стоматит, в т. ч. язвы во рту и мукозит ротовой полости, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в период постменопаузы с раком молочной железы, получавших лечение Афинитором (эверолимусом) и эксеместаном, показало, что безалкогольный ГКС оральный раствор, применяемый в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту развития и степень тяжести стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и/или терапевтическое лечение лекарственными средствами для местного применения, такими как безалкогольный ГКС оральный раствор в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут обострять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно у пациентов, принимающих стероидные препараты. Противогрибковые средства не применяется к установлению диагноза грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности.

Случаи почечной недостаточности (в том числе острой почечной недостаточности), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших Афинитор. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут еще больше усугубить функцию почек.

Лабораторные анализы и мониторинг.

Функция почек.

В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительное. До начала терапии Афинитором и периодически следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белков в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови.

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии Афинитором и периодически спустя следует проводить мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если Афинитор применять попутно с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения Афинитора.

Уровень липидов в крови.

Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). До начала терапии Афинитором и периодически спустя рекомендуется контролировать уровень холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии.

Показатели крови.

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и периодически спустя рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Карциноидные опухоли.

Во время рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями Афинитор плюс октреотид-депо (Сандостатин LAR) был сравним с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении предпочитал группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения препарата Афинитор для пациентов с Карциноидный опухолями не были доведены.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких.

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например подвздошной кишкой как местом локализации первичной опухоли и нормальными значениями хромогранина A или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск следует проводить до начала терапии препаратом Афинитор. Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой как местом локализации первичной опухоли.

Взаимодействия.

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или ефлюксним насосом P-гликопротеина (PgP). Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, дозу Афинитора корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных о режиме дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение Афинитором и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять Афинитор в сочетании с субстратами CYP3A4 для перорального применения, которые имеют узкий терапевтический индекс, через возможное взаимодействие между этими лекарственными средствами. Если Афинитор применять с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи или кабамазепином), за пациентом следует наблюдать относительно появления нежелательных явлений, описанных в инструкции по применению субстратов CYP3A4 для перорального применение.

Нарушение функции печени.

Экспозиция эверолимуса росла у пациентов с легкими (класс А по Чайлд - Пью), средней тяжести (класс В по Чайлд - Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлд - Пью) нарушениями функции печени.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд - Пью) Афинитор рекомендуется применять, только если польза превышает риск.

До сих пор нет никаких данных клинических исследований эффективности и безопасности, которые бы позволили рекомендовать коррекцию дозы во избежание нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация.

Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводят.

Лактоза.

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать этот препарат.

Осложнения при заживлении ран.

Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в течение предоперационного периода Афинитор следует применять с осторожностью.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Профиль безопасности установлен по объединенными данными о 2879 пациентов, принимавших Афинитор по показаниям НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, в 11 клинических исследованиях, 5 из которых были рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемыми исследованиями фазы III, а 6 - открытыми исследованиями фазы I и фазы II в.

Согласно объединенным данным по безопасности, наиболее распространенными побочными эффектами (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее распространенными побочными эффектами 3-4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 и <1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, усталость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указаны за CTCAE версии 3.0 и 4.03.

Таблица 3 содержит данные, которые охватывают побочные реакции, зарегистрированные с высокой частотой в ходе клинических исследований у пациентов, получавших эверолимус по 10 мг/сут по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Таблица 5 содержит данные, которые охватывают побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ВСК (включая оба двойных слепых и открыто дополнительное исследование). В таблицах 4 и 5 побочные реакции приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции указанны в порядке уменьшения проявлений.

Описание отдельных нежелательных реакций.

Применение эверолимуса при клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в период иммуносупрессии.

В ходе клинических исследований и в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применения эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется контролировать функцию почек.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений послерегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применения эверолимуса было связано со случаями пневмонии PJP/PCP, иногда с летальным исходом.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений послерегистрационный период, бывали случаи ангионевротического отека как при одновременном применении ингибиторов АПФ, так и без него.

Пациенты пожилого возраста.

В объединенной популяции для оценки безопасности 37% пациентов, принимавших Афинитор, были в возрасте ≥ 65 лет. Частота нежелательных реакций, которые приводили к отмене препарата, была больше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20% против 13%). Частыми нежелательными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Сообщение про подозреваемые нежелательные реакции.

Сообщение про подозреваемые нежелательные реакции после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет в дальнейшем контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательные реакции через национальную систему сообщений.

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивого профиля острой переносимости. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия.

Хранить при температуре не выше 30 °С в защищенном от воздействия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Афинитор — противоопухолевый препарат.