Адваграф капсули по 1 мг, 50 шт.

По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у запаяному алюмінієвому пакеті разом з пакетиком, що містить 1 г силікагелю. По 1 пакету з алюмінієвої фольги у картонній пачці.

Капсули пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 4, на білій кришці капсули нанесений червоний напис «1 mg» на помаранчевому корпусі капсули - «677». Вміст капсул – білого кольору порошок.

На молекулярному рівні ефекти та внутрішньоклітинна кумуляція такролімусу обумовлені зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролімус специфічно та конкурентно інгібує кальциневрину, забезпечуючи кальцій блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів та запобігаючи транскрипції дискретного ряду лімфокінних генів.

Такролімус – високоактивний імунодепресант. В експериментах in vitro і in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, які грають ключову роль у реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкін-2, -3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.

Абсорбція

Встановлено, що в організмі людини такролімус швидко абсорбується у шлунково-кишковому тракті. Адваграф® (капсули пролонгованої дії) – препарат у лікарській формі, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусу у шлунково-кишковому тракті. Середній час досягнення максимальної концентрації становить приблизно 2:00. Абсорбція такролімусу варіабельність (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів становить 6-43%). Біодоступність такролімусу при прийомі внутрішньо у вигляді капсул становить у середньому 20-25%. Біодоступність, а також швидкість та ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі Адваграф® відзначається висока кореляція між AUC та мінімальними (C0) рівнями такролімусу в крові. Тому моніторинг мінімальних (С0) концентрацій такролімусу в крові дозволяє виявити системну експозицію препарату.

Розподіл та елімінація

Розподіл такролімусу в організмі людини після введення має двофазний характер. У системному кровотоку такролімус добре зв'язується з еритроцитами.
Співвідношення концентрацій такролімусу в цільній крові та плазмі ~ 20: 1. Значна частина такролімусу плазми (> 98,8%) знаходиться у пов'язаному з білками плазми крові (сироватковий альбумін ;-1-кислий глікопротеїн) стані.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Стаціонарний обсяг розподілу з урахуванням концентрації в плазмі становить приблизно 1300 л (у здорових добровольців), а за показниками цільної крові - в середньому 47,6 л.

Такролімус – речовина з низьким кліренсом. У здорових добровольців середній загальний кліренс, розрахований за концентраціями в цільній крові, становить 2,25 л/год. У пацієнтів після пересадки печінки, нирок та серця кліренс становив 4,1 л/год, 6,7 л/год та 3,9 л/год відповідно. Низький гематокрит та гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв'язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу. Кортикостероїди, які застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму та прискорити кліренс такролімусу.

Період напіввиведення такролімусу тривалий і мінливий. У здорових добровольців період напіввиведення в цілісній крові становить майже 43 години.

Метаболізм та біотрансформація

Такролімус активно метаболізується у печінці, головним чином за допомогою цитохрому P450-3A4. Метаболізм такролімус інтенсивно протікає в стінці кишечника. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що лише один із метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивною активністю або її відсутністю. У системному кровотоку виявлено лише один із метаболітів такролімусу в низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність препарату практично не залежить від метаболітів.

Екскреція

Після внутрішньовенного та перорального введення 14С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2% радіоактивності реєструвалося у сечі. У сечі та фекаліях близько 1% такролімусу визначався у незміненому вигляді. Отже, такролімус перед елімінацією практично повністю метаболізувався; основним шляхом елімінації була жовч.

Імуносупресант. Інгібітор кальциневрину. Код АТХ L04A D02.

Системно доступний такролімус метаболізується у печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у стінці кишківника. Одночасний прийом препаратів з інгібуючою або індукувальною дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або зменшити концентрації такролімусу в крові.

Строго рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також здовженням інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти при одночасному застосуванні речовин, що мають потенціал, щоб змінити метаболізм CYP3A4, або іншим чином впливають на рівень такролімусу крові та у разі потреби при необхідності перервати або змінити дозу такролімусу для підтримки еквівалентної експозиції такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4, потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу крові

Для нижченаведених речовин клінічно було показано можливість збільшення рівня такролімусу в крові. Сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими агентами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол та ізавуконазол, макролідним антибіотиком еритроміцином, інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір, нелфінавір, протевінвівір), наприклад, з ритонавіром при застосуванні з дасабувіром або без нього) або противірусним засобом для лікування цитомегаловірусної інфекції летермовіром, фармакокінетичним підсилювачем кобіцистатом та інгібіторами тирозинкінази Нілотініб та іматинібом.

діюча речовина: такролімус:

1 капсула містить такролімусу (у вигляді кристалогідрату) 1 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза, етилцелюлоза, лактоза, магнію стеарат оболонка капсули: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172), желатин, лаурилсульфат; друкарська фарба (Opacode S-1-15013): шеллак, лецитин (соєвий), симетикон, заліза оксид червоний (Е172), гіпролоза.

Такролімус може спричинити зорові та неврологічні розлади, особливо у поєднанні Адваграфа® з алкоголем.

Вагітність

Дані про застосування людям показують, що такролімус проникає через плаценту у жінок. Обмежені дані реципієнтів після пересадки органів показують відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних впливів протягом та наслідок вагітності при застосуванні такролімусу в порівнянні з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Проте було зареєстровано випадки спонтанного аборту. В даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок не можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімус рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (37 тижнів) (частота 66/123 народжень, тобто 53,7%, проте дані показували, що більшість новонароджених при народженні мали нормальну масу тіла для їх гестаційного віку), а також існує ризик появи гіперкаліємії у новонародженого (частота 8 із 111 новонароджених, тобто 7,2%), яка, однак, самостійно нормалізується.

У дослідженнях на щурах та кроликах такролімус викликав прояви ембріофетальної токсичності при застосуванні доз, які асоціюються з токсичністю для матері.

Фертильність.

У щурів відзначався негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, зниження кількості сперматозоїдів та їх рухливість.

Період годування груддю

Дані показують, що такролімус проникає у грудне молоко. Оскільки виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Адваграф, слід припинити годування груддю.

Безпека та ефективність застосування Адваграфа® дітям досі не встановлена. Доступні обмежені дані, але на їх основі не можуть бути зроблені жодні рекомендації щодо дозування.

Запобігання та лікування відторгнення алотрансплантату печінки, нирки у дорослих пацієнтів.

Лікування відторгнення алотрансплантату, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії у дорослих пацієнтів.

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Адваграф® - пероральна форма такролімусу, що застосовується 1 раз на добу. Терапія Адваграф® вимагає ретельного контролю з боку персоналу, який має відповідну кваліфікацію і має у своєму розпорядженні відповідне обладнання. Цей лікарський засіб можуть призначати та вносити зміни до курсу імуносупресивної терапії, лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів із пересадженими органами.

Різні пероральні форми такролімусу не слід замінювати без клінічного спостереження.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна різних пероральних лікарських форм препарату з різним вивільненням небезпечна. Це може призвести до відторгнення трансплантату або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносупресії у зв'язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміни лікарської форми або режиму застосування повинні відбуватися тільки під наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні ефекти»). Після переведення на будь-яку іншу альтернативну лікарську форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу в крові та проводити корекцію дози для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Спосіб застосування

Рекомендовані початкові дози, представлені нижче, є орієнтовними.

У початковий післяопераційний період Адваграф® зазвичай слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу можна змінювати залежно від вибраної імуносупресивної терапії. Дозування Адваграфа® потрібно встановлювати насамперед на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та індивідуальної переносимості лікарського засобу, а також враховуючи дані моніторингу рівня такролімусу в крові (див. Нижче в розділі «Терапевтичний моніторинг лікарського засобу»). У разі появи клінічних симптомів відторгнення необхідно розглянути питання про необхідність проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

У пацієнтів після пересадки нирок та печінки de novo показник AUC0-24 такролімусу для лікарського засобу Адваграф® на 1-й день був на 30% і 50% нижче порівняно з таким при застосуванні такої ж дози лікарського засобу в лікарській формі капсул негайного вивільнення (Програф). На 4 добу системна експозиція такролімусу (вимірювалися мінімальні рівні в плазмі крові) була однакова для двох вищевказаних лікарських форм такролімусу у пацієнтів з пересадкою нирок і пересадкою печінки. З метою забезпечення адекватної експозиції такролімусу при лікуванні Адваграф® протягом перших 2 тижнів після трансплантації рекомендується регулярний та ретельний моніторинг мінімальної концентрації такролімусу в крові. Оскільки такролімус є речовиною з низьким кліренсом, для досягнення рівноважної концентрації після корекції дози Адваграфа® може знадобитися кілька днів.

Для профілактики відторгнення трансплантату стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії обмежена.

Профілактика відторгнення трансплантату нирки

Пероральну терапію Адваграф® слід розпочинати з добової дози 0,2-0,3 мг/кг/добу, яку застосовують за один прийом вранці. Прийом препарату розпочинати протягом 24 годин після трансплантації.

Дозу Адваграфа® зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційному періоді. У деяких випадках можливе скасування супутньої імуносупресивної терапії, що призводить до монотерапії Адваграфом. Посттрансплантаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролімусу та вимагати подальшого коригування дози Адваграфа®.

Профілактика відторгнення трансплантату печінки

Пероральну терапію Адваграф® слід починати із добової дози 0,1-0,2 мг/кг 1 раз на добу вранці. Прийом препарату починати через 12-18 годин після трансплантації.

Дозу Адваграфа® зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційному періоді. У деяких випадках можливе скасування супутньої імуносупресивної терапії, що призводить до монотерапії Адваграфом. Посттрансплантаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролімусу та вимагати подальшого коригування дози Адваграфа®.

Переклад пацієнтів з лікування Програф на Адваграф®

Якщо пацієнтів після алотрансплантації приймали Програф® (капсули) у дозі, що підтримує двічі на добу, необхідно перевести на прийом Адваграфа® 1 раз на добу, співвідношення добових доз у період переходу має становити 1:1 (мг мг). Адваграф® слід застосовувати вранці.

У стабільних пацієнтів, переведених з капсул Програф (двічі на день) на Адваграф® (1 раз на день) у співвідношенні 1: 1 (мг мг) загальною добовою дозою, системна експозиція такролімусу (AUC 0-24) для Адваграфа® була приблизно на 10% нижчою, ніж для Прографа. Співвідношення між мінімальним рівнем такролімусу (C24) та системною експозицією (AUC 0-24) для Адваграфа® таке ж, як для Прографа. При переході з капсул Прографа reg; на капсули Адваграф® слід вимірювати мінімальну концентрацію препарату в плазмі крові до переходу та протягом двох тижнів після переходу. Після переходу необхідно контролювати мінімальний рівень такролімусу в плазмі крові та в разі потреби коригувати дозу для підтримання такої самої системної експозиції. Необхідно проводити корекцію дози для підтримки системної експозиції такролімусу на колишньому рівні.

Перехід з циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватися обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на базову терапію такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину та такролімусу. Терапію Адваграфом® необхідно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину в плазмі та аналізу клінічного стану пацієнта. Перехід слід відкласти при підвищеному рівні циклоспорину у крові. На практиці терапія такролімус починається через 12-24 години після відміни циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в крові.

Лікування відторгнення алотрансплантату

З метою усунення відторгнення трансплантату рекомендуються такі підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад, важкі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»), може знадобитися зменшення дози Адваграфа®.

Лікування відторгнення алотрансплантату нирки або печінки

При переході з інших імунодепресантів застосування Адваграфа® лікування слід розпочинати з початкових пероральних доз, рекомендованих для профілактики відторгнення трансплантату при трансплантації нирок та печінки відповідно.

Лікування відторгнення алотрансплантату після трансплантації серця

Для дорослих пацієнтів, переведених на Адваграф®, пероральна доза становить 0,15 мг/кг/добу вранці.

Лікування відторгнення алотрансплантату після трансплантації інших алотрансплантатів

Клінічний досвід застосування Адваграфа® для лікування пацієнтів після трансплантації легень, підшлункової залози кишечника відсутня. Лікарський засіб Програф® слід призначати для лікування пацієнтів після трансплантації легень у початковій пероральній дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, пацієнтам після трансплантації підшлункової залози – у початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу та після трансплантації кишечнику – у початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг на добу.

Терапевтичний моніторинг лікарського препарату

Вибір доз повинен базуватися на клінічній оцінці індивідуального ризику відторгнення та переносимості препарату, а також на даних моніторингу терапевтичного мінімального рівня такролімусу в крові.

Для вибору оптимальної дози слід застосовувати кілька методів визначення концентрації такролімусу у цільній крові. Порівняння результатів моніторингу, опублікованих у літературі з результатами моніторингу в окремій клініці, необхідно здійснювати з урахуванням методу визначення концентрації такролімусу в крові. У клінічній практиці рівні такролімусу в крові контролюються переважно за допомогою методів імуноаналізу. Кореляція між мінімальним рівнем концентрації (С24) та системною експозицією (AUC0-24) такролімусу в крові при застосуванні обох препаратів (Адваграф® та Програф®) практично однакова.

У посттрансплантаційному періоді необхідно контролювати мінімальний рівень такролімусу в крові. Мінімальний рівень такролімусу в крові слід визначати приблизно через 24 години від початку прийому Адваграфа® перед наступним прийомом. У перші 2 тижні після трансплантації рекомендується частий контроль мінімального рівня такролімусу, а потім у період підтримуючої терапії - періодичний моніторинг. Терапевтичний мінімальний рівень такролімусу в крові слід ретельно контролювати після переходу з Прографа® на Адваграф®, при проведенні корекції дози, при внесенні змін до режиму імуносупресивної терапії або при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть змінювати концентрацію такролімусу в крові (див. розділ « взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій »). Частота моніторингу рівня лікарського засобу визначається клінічною необхідністю. Оскільки такролімус - це речовина з низьким кліренсом для досягнення рівноважної концентрації такролімусу в крові після корекції дози Адваграфа® може знадобитися кілька днів.

Згідно з даними клінічних досліджень, у більшості випадків лікування пацієнтів успішне при терапевтичних мінімальних рівнях такролімусу в крові не вище 20 нг/мл. При інтерпретації даних про терапевтичну мінімальну концентрацію такролімусу в крові необхідно брати до уваги клінічний стан пацієнта. За наявними даними, у початковий посттрансплантаційний період у пацієнтів після трансплантації печінки терапевтичний рівень препарату в крові знаходиться в діапазоні 5-20 нг/мл, а після пересадки нирки або серця - 10-20 нг/мл. Під час підтримуючої імуносупресивної терапії у пацієнтів після пересадки печінки, нирки або серця концентрація препарату в крові зазвичай знаходиться в межах 5-15 нг/мл.

Особливі популяції

Печінкова недостатність

Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові в межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози Адваграфа®.

Ниркова недостатність

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність корекції дози відсутня. Однак у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендується ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну у сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Раса

Пацієнтам негроїдної раси для досягнення аналогічних мінімальних концентрацій такролімусу в плазмі крові можуть знадобитися вищі дози такролімусу в порівнянні з європеоїдною расою.

Стать

Відсутні докази, пацієнтам чоловічої та жіночої статі необхідні різні дози препарату для досягнення аналогічної мінімальної концентрації у плазмі крові.

Пацієнти похилого віку

Свідоцтва про те, що пацієнтам похилого віку потрібні особливі дози, відсутні.

Метод застосування.

Пероральна добова доза Адваграфа® рекомендується приймати вранці 1 раз на день.

Прийом капсул Адваграфа® пролонгованої дії здійснювати одразу після того, як їх вийняти з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика з силикогель), не призначений для прийому. Капсули рекомендується приймати повністю, запиваючи рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф® рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 годину до або через 2-3 години після їди. Пропущену дозу необхідно прийняти якнайшвидше, бажано того ж дня; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку.

Для пацієнтів, які не в змозі приймати пероральні лікарські засоби одразу після пересадки органу, може бути ініційована терапія такролімусом із введенням (див. Інструкцію із застосування для Прографа®, 5 мг/мл концентрату для приготування розчину для інфузій) у дозі. приблизно 1/5 від рекомендованої пероральної дози для відповідних показань.

Особливості застосування

Відзначались помилки при застосуванні лікарського засобу, у тому числі при випадковому, ненавмисному або неконтрольованому заміщенні лікарських форм такролімусу негайного вивільнення або пролонгованої форми. Це може призвести до виникнення серйозних побічних реакцій, у тому числі до відторгнення трансплантата, або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком або недостатньої, або надмірної дії такролімусу. Пацієнти повинні отримувати одну лікарську форму такролімусу з відповідним щоденним режимом дозування; зміни лікарських формах або режимів повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Адваграф® не рекомендується для застосування дітям через обмежені дані з безпеки та/або ефективності його застосування для цієї категорії пацієнтів.

У дорослих пацієнтів відсутні клінічні дані щодо застосування Адваграфу® пролонгованої дії при відторгненні, рефрактерному до терапії іншими імунодепресантами.

На даний час немає клінічних даних щодо застосування Адваграфу® з метою профілактики відторгнення трансплантата при пересадженні серця.

У початкововий посттрансплантаційний період слід проводити регулярний моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, визначення рівня білка в крові. При наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

При одночасному застосуванні лікарських засобів з потенційними взаємодіями, особливо інгібіторів CYP3A4 (таких як телапревір, боцепревір, ритонавір, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) або індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, рифабутин), необхідно контролювати рівень такролімусу в крові, щоб підтримувати необхідні показники експозиції такролімусу. 

При застосуванні Адваграфу® слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові і терапевтичного ефекту Адваграфу®.

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати прийому препаратів/продуктів, що містять високу кількість калію, або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною або нейротоксичною дією може підвищуватися ризик виникнення нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати використання живих ослаблених вакцин.

Шлунково-кишкові розлади.

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялось про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично важливим ускладненням, що може призвести до стану, який загрожує життю. Слід негайно при появі підозрілих симптомів призначити адекватне лікування.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; при виникненні діареї необхідний ретельний моніторинг концентрації такролімусу в крові.

Серцеві захворювання

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії, траплялися рідко, але спостерігалися у пацієнтів, які приймали Програф, і тому можливі при лікуванні Адваграфом®. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була оборотна і спостерігалася при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, належить: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик та отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 місяці і потім через 9–12 місяців) необхідно проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози Адваграфу® або заміни препарату на інший імунодепресант. 

Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти torsades de pointes. Слід дотримуватися обережності при застосуванні пацієнтам з факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуальним чи спадковим подовженням інтервалу QT, пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід дотримуватися обережності пацієнтам з діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT та пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електролітів чи відоме підвищення рівня електролітів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна–Барр (EBV) (див. розділ «Побічні ефекти»). При одночасному застосуванні імуносупресорів з антилімфоцитарними антитілами (такими як базиліксимаб, даклізумаб) підвищується ризик виникнення посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна–Барр (EBV). Також є відомості про підвищення ризику виникнення лімфопроліферативних розладів у пацієнтів з негативним EBV-VCA (вірусний капсидний антиген). Тому перед призначенням Адваграфу® цій групі пацієнтів слід провести серологічне дослідження на EBV-VCA. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може зберігатися протягом місяців і сама по собі не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми.

Як і для інших сильних імуносупресивних препаратів, ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і для інших імуносупресивних препаратів, у зв'язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

Інфекції, включаючи опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі Адваграф®, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних), особливо таких, як нефропатія, зумовлена BK-вірусами, і мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. У пацієнтів також існує підвищений ризик виникнення інфекційних вірусних гепатитів (наприклад реактивація гепатитів В та С та/або нове інфікування, а також гепатиту Е, який може перейти у хронічну форму). Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції печінки або нирок чи появі неврологічних симптомів. Профілактика та лікування повинні відповідати чинним клінічним настановам.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)

Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається синдром оборотної постеріорної енцефалопатії (PRES). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми PRES, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад МРТ). При діагностуванні синдрому PRES необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, провести адекватний контроль рівня артеріального тиску і появи судом. Більшість пацієнтів повністю одужували після проведеного відповідного лікування.

Порушення зору

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялося про порушення з боку органів зору, що іноді прогресували до втрати зору. У окремих випадках повідомляли про вирішення питання щодо переходу на альтернативну імуносупресивну терапію. Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про зміни гостроти зору, зміни сприйняття кольорів, помутніння зору або появу дефекту поля зору; в таких випадках рекомендується негайне обстеження з направленням до офтальмолога, якщо це необхідно.

Випадки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялося про випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів були наявні фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов'язаних з IEA.

Особливі популяції

Існує обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам неєвропіоїдної раси і пацієнтам з підвищеним ризиком імунологічних порушень (наприклад, при ретрансплантації, наявності панелі реактивних антитіл, PRA).

Пацієнтам із тяжкими ураженнями печінки може бути необхідним зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини

Капсули Адваграфу® містять лактозу (капсула по 0,5 мг містить 51,09 мг лактози, капсула по 1 мг – 102,17 мг лактози, капсула по 3 мг – 306,52 мг лактози, капсула по 5 мг – 510,9 мг лактози відповідно), тому не слід застосовувати препарат пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа (Lapp) або мальабсорбцією глюкозо-галактози.

Друкарська фарба, що використовується для позначення капсул Адваграфу®, містить незначну кількість (сліди) соєвого лецитину (0,48 % у загальному складі друкарської фарби). Для пацієнтів з гіперчутливістю до арахісових або соєвих продуктів слід зважити користь від застосування Адваграфу® з можливим ризиком і тяжкістю реакцій гіперчутливості.

1 капсула Адваграфу® (по 0,5 мг, 1 мг, 3 мг та 5 мг) містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг).

У зв'язку з особливостями основного захворювання та великою кількістю лікарських препаратів, одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно.

Найчастішими побічними реакціями (відзначалися у 10% пацієнтів) є тремор, ниркова недостатність, гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія, інфекції, гіпертензія та безсоння.

Частота побічних реакцій визначається так: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). В рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазначено як зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг існуючих інфекцій. Можуть бути прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі Адваграф®, повідомлялося про нефропатію, асоційовану з BK-вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом.

Новоутворення (доброякісні, злоякісні та неуточнені)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про
доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі вірус Епштейна-Барр (EBV) асоційований лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення шкіри.

З боку крові та лімфатичної системи

Часто анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, відхилення у показниках еритроцитів, лейкоцитоз.

Нечасто коагулопатії, панцитопенія, нейтропенія, зміни показників коагуляції та кровотечі.
Рідко тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія, тромботична мікроангіопатія.

Частота невідома: справжня еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.

З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи

Рідко гірсутизм.

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто цукровий діабет, гіперглікемічні стани, гіперкаліємія.

Часто метаболічний ацидоз, інші порушення електролітів, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, зниження апетиту, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія.

Нечасто: зневоднення, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія.

З боку психіки

Дуже часто безсоння.

Часто сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, симптоми тривожності, галюцинації, психічні розлади, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари.
Нечасто психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль, тремор.

Часто розлади нервової системи, судоми, порушення свідомості, периферичні нейропатії, запаморочення, парестезії та дизестезії, порушення письма.

Нечасто енцефалопатія, крововиливи в центральній нервовій системі та порушення мозкового кровообігу, кома, порушення мови та артикуляції, паралічі та парези, амнезія.
Рідко гіпертонія.

Дуже рідко міастенія.

З боку органів зору

Часто розлади очей, затуманювання зору, світлобоязнь.
Нечасто катаракта.
Рідко сліпота.

Частота невідома: зорова нейропатія.

З боку органів слуху та рівноваги

Часто шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

Кардіальні розлади

Часто ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто серцева недостатність, шлуночкові аритмії та зупинка серця, суправентрикулярні аритмії, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, серцебиття.

Рідко перикардит.

Дуже рідко аритмія типу torsades de pointes.

З боку судинної системи

Дуже часто гіпертензія.

Часто тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, судинні гіпотензивні розлади, кровотечі, периферичні судинні розлади.

Нечасто венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок, інфаркт.

З боку дихальної системи, торакальні порушення та порушення середостіння

Часто легеневі паренхіматозні розлади, задишка, плевральний випіт, кашель, фарингіт, закладеність носа та риніт.

Нечасто дихальна недостатність, порушення дихальних шляхів, астма.

Рідко гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто діарея, нудота.

Часто шлунково-кишкові прояви та симптоми, блювання, біль у шлунково-кишковому тракті та животі, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, шлунково-кишкові виразки та перфорації, асцит, стоматит та виразки, запор, диспепсичні прояви та симптоми, метеоризм, відчуття здуття та розтягнення в животі, рідкий стілець.
Нечасто: гострий та хронічний панкреатит, паралітична кишкова непрохідність, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Рідко псевдокісти підшлункової залози, часткова непрохідність кишечника (субілеус).

З боку травної системи

Дуже часто: порушення функції печінки.

Часто порушення з боку жовчних проток, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холестаз та жовтяниця.

Рідко тромбоз захворювання печінки, тромбоз печінкової артерії.

Дуже рідко печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто висипання, свербіж, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто дерматит, світлочутливість.

Рідко токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже рідко синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто біль у суглобах, біль у спині, спазми м'язів, біль у кінцівках.

Нечасто розлади суглобів.

Рідко: зниження рухливості.

З боку нирок та сечових органів

Дуже часто ниркова недостатність.

Часто ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, токсична нефропатія, тубулярний некроз, порушення показників сечі, олігурія, розлади з боку сечового міхура та уретри.
Нечасто гемолітичний уремічний синдром, анурія.

Дуже рідко нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто дисменорея та маткова кровотеча.

Загальні порушення та ускладнення у місці введення препарату

Часто гарячкові стани, біль та дискомфорт, астенічні стани, набряки, порушення терморегуляції.
Нечасто грипоподібний синдром, почуття тривоги, погіршення самопочуття, поліорганна недостатність, відчуття тиску в грудях, порушення сприйняття температури навколишнього середовища.

Рідкісні: падіння, виразки, біль у грудній клітці, що стискає, спрага.
Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Частота невідома: фебрильна нейтропенія.

Дослідження

Дуже часто зміни показників функції печінки.

Часто: підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла.

Нечасто: підвищений рівень амілази в крові, патологічні показники ЕКГ, порушення ритму та частоти серцевих скорочень та пульсу, зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази у крові.

Дуже рідко: зміни на ехоКГ, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто первинна дисфункція трансплантату.

Повідомлялося про помилки в лікуванні, у тому числі випадкове, ненавмисне або неконтрольоване заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантату (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Біль у кінцівках описується у ряді опублікованих звітів про випадки захворювання як частина індукованого інгібіторами кальциневрину больового синдрому (КІБС). Цей біль зазвичай є двостороннім, симетричним, важким, висхідним біль у нижніх кінцівках і може бути пов'язаний з високим терапевтичним рівнем такролімусу. Синдром може відреагувати зменшення дози такролімусу. У деяких випадках необхідно було перейти на альтернативну імуносупресію.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив'янка, летаргічний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.

На сьогоднішній день не існує специфічних антидотів до такролімусу. У разі передозування необхідно вжити стандартних підтримуючих заходів та проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді та виражене зв'язування з еритроцитами та білками плазми діаліз неефективний. Для деяких пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективними гемофільтрація або діафільтрація. У разі прийому передозування можуть бути ефективними промивання шлунка та/або застосування адсорбентів (наприклад активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат застосовують для попередження та лікування відторгнення алотрансплантату печінки, нирки у дорослих пацієнтів.