Аденурік таблетки по 80 мг, 28 шт. (14х2)

По 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 2 блістера у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: капсулоподібні таблетки, покриті плівковою оболонкою, від блідо-жовтого до жовтого кольору, з тисненням «80» з одного боку та ризиком для поділу з іншого боку.

Ризика для поділу призначена тільки для розламування з метою полегшення ковтання таблетки, вона не призначена для поділу таблетки на рівні частини.

Механізм дії.

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється за такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов'язана із зменшенням концентрації сечової кислоти у сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат – це потужний та селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 наномолів. Було показано, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність окисленої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдеокси.

Клінічна ефективність та безпека.

Подагра

Ефективність препарату Аденурік була підтверджена у фазі трьох основних досліджень (два основні дослідження APEX і FACT та додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта з гіперурикемією та подагрою. У кожному з цих основних досліджень фази 3 Аденурік більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кислоти та підтримував її на належному рівні порівняно з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою ефективності у дослідженнях APEX та FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти у сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS фази 3, результати якого стали доступними після першої реєстрації препарату Аденурік, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти у сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження APEX: Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу фази 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) було рандомізоване, подвійним сліпим, багатоцентр. Усього було рандомізовано 1072 пацієнтів: плацебо (n = 134), Аденурік 80 мг 1 раз на добу (n = 267), Аденурік 120 мг 1 раз на добу (n = 269), Аденурік 240 мг 1 раз на добу (n = 134) ) або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n = 258) пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну 1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n = 10) пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну); 5 мг/дл і 2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (в 2 рази вище за максимальну рекомендовану дозу).

Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування Аденурік 80 мг 1 раз на добу та Аденурік 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n = 258)/100 мг (n = 10) зменшення сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (див. табл. 1 та рис. 1).

Дослідження FACT: Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фази 3 було рандомізоване, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 52 тижні. Усього було рандомізовано 760 пацієнтів: Аденурік 80 мг 1 раз на добу (n = 256), Аденурік 120 мг 1 раз на добу (n = 251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n = 253).

Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів - Аденурік 80 мг 1 раз на добу та Аденурік 120 мг 1 раз на добу - порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні та підтримці сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/д (357 мкмоль/л).

У табл. 1 представлені результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності:

Таблиця 1. Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти у сироватці <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) при трьох останніх щомісячних візитах

При застосуванні Аденурік зменшення сироваткової концентрації сечової кислоти було швидким та утримувалося довго. Зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці до 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на другому тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування.

Дослідження CONFIRMS: Дослідження CONFIRMS було рандомізоване контрольоване дослідження фази 3 тривалістю 26 тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 мг і 80 мг у порівнянні з алопуринолом у дозах та 200 мг для пацієнтів з подагрою та гіперурикемією. Усього було рандомізовано 2269 пацієнтів: Аденурік 40 мг 1 раз на добу (n=757), Аденурік 80 мг 1 раз на добу (n=756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n=756). Не менше 65% пацієнтів мали порушення функції нирок легкого та середнього ступеня (з кліренсом креатиніну 30-89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов'язковою протягом 26 тижнів.

Доля пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит становила 45% для фебуксостату 40 мг, 67% для фебуксостату 80 мг і 42% для алопуринолу 300/2 мг відповідно.

Первинна кінцева точка у підгрупі пацієнтів з порушенням функції нирок

У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну 1,5 мг/дл і 2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізовану до групи алопуринолу дозу препарату зменшували до 100 мг один раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута у групах Аденурік у 44% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45% (120 мг один раз на добу) та 60% (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 0% у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу та плацебо.

При цьому клінічно значимих відмінностей у зниженні концентрації у сироватці крові сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58% у групі з нормальною функцією нирок та 55% у групі з тяжким порушенням функції нирок).

Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів з подагрою та порушенням функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці знижувався до рівня 6,0 мг/дл порівняно з таким при застосування алопуринолу 300 мг/200 мг у пацієнтів з подагрою та порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня (65% піддослідних).

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів із сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл

Вихідна концентрація у сироватці крові сечової кислоти ≥ 10 мг/дл відзначалося приблизно у 40% пацієнтів (комбіновані дослідження APEX та FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (концентрація в сироватці крові сечової кислоти <6,0 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута в підгрупах Аденурік у 41% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48% пацієнтів ( 120 мг 1 раз на добу) та у 66% пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 9% у групі алопуринолу 300 мг/100 мг 1 раз на добу та 0% у групі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (концентрація в сироватці крові сечової кислоти <6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила відповідно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу 49% (125/254) та алопуринол 300 мг/200 мг 1 раз на добу. 31% (72/230).

Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри

Дослідження APEX: Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28%), алопуринол 23%) та плацебо (20%). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46% до 55% пацієнтів проводилося лікування нападів подагри з 8 тижня та з 28 тижня. Приступи подагри, що виникли протягом останніх 4-х тижнів випробувань (24-28 тижнів), спостерігалися у 15% пацієнтів (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пацієнтів (алопуринол 300 мг) та 20% пацієнтів (плацебо). >

Дослідження FACT: Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг (22%) 300 мг (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і згодом поступово знизилася (64% та 70% пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8-52 тижнів). Приступи подагри протягом останніх 4-х тижнів випробувань (49-52 тижні) спостерігалися у 6-8% пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120 мг) та у 11% пацієнтів (алопуринол 300 мг).

Доля пацієнтів, які потребують лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою в групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці після лікування зменшувалася до 6,0 мг/дл, 5,0 мг/дл. дл або 4,0 мг/дл, в порівнянні з групами, в яких середній рівень сечової кислоти становив ≥ 6,0 мг/дл протягом останніх 32 тижнів лікування (з 20-24 тижнів по 49-52 тиждень).

Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребують лікування нападів подагри (1 день кожні 6 місяців), становила 31% і 25% у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг та алопуринол. Відмінності у співвідношенні пацієнтів, які потребують лікування нападів подагри, між групами, застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.

Довгострокові розширені відкриті дослідження

Дослідження EXCEL (C02-021): дослідження EXCEL було трирічним, відкритим, мультицентровим, рандомізованим, розширеним, аллопуринол-контрольованим дослідженням безпеки фази 3, яке проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження фази 3 (APEX або FACT). Всього до дослідження було включено 1086 пацієнтів: Аденурік 80 мг 1 раз на добу (n = 649), Аденурік 120 мг 1 раз на добу (n = 292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n = 145). Приблизно для 69% пацієнтів корекція терапії задля досягнення остаточного стабільного лікування не потрібно. Пацієнти, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти, у яких при триразовому послідовному вимірі становили> 6,0 мг/дл були виключені з дослідження.

Рівні концентрації у сироватці крові сечової кислоти з часом не змінилися (наприклад, у 91% та 93% пацієнтів, спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг та 120 мг, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти становили <6,0 мг /дл 36-му місяці).

За даними трирічного спостереження у менш ніж 4% пацієнтів, які потребують лікування нападів, відмічено зменшення частоти нападів подагри на 16-24 місяці та 30-36 місяці (тобто більш ніж у 96% пацієнтів потреба у лікуванні нападів відсутня).

У 46% та 38% пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофуси від початку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п'ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази 2, що проводився за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксостату з подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-0. Дослідження включало 116 пацієнтів, які спочатку отримували фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62% пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл корекція дози не потрібна, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.

Частка пацієнтів із рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) під час останнього візиту становила понад 80% (81-100%) для кожної з груп по дозі фебуксостату.

У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0%). Частота цих змін була подібна до такої при застосуванні алопуринолу (4,2%) (див. Розділ «Особливості застосування»). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5%) або алопуринол (5,8%) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (5,5 мкМО/мл) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційні довгострокові дослідження

Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, під час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи нестабільна стенокардія, процедура коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізація з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет з ознаками мікроангіопатії або макроангіопатій. Для досягнення рівня sUA менше 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували 40 мг до 80 мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг з 300 до 600 мг для пацієнтів з нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкої 200 мг до 400 мг для пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи MACE (важливі побічні серцево-судинні явища), що становить нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, смерті від серцево-судинних патологій та нестабільної стенокардії з невідкладною коронарною короною. >

Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували згідно з аналізом націлення на лікування (ІТТ), включаючи всіх суб'єктів, які були рандомізовані та отримали хоча б одну дозу препарату в ході подвійного сліпого дослідження.

Загалом 56,6% пацієнтів припинили пробне лікування передчасно, а 45% пацієнтів завершили не всі візити дослідження.

Загалом, 6190 пацієнтів перебували під наглядом протягом 32 місяців, середня тривалість впливу становила 728 днів для пацієнтів групи фебуксостату (n = 3098) та 719 днів для пацієнтів групи алопуринолу (n = 3092).

Первинна кінцева точка MACE спостерігалася з аналогічними показниками у групах лікування фебуксостатом та алопуринолом (10,8% проти 10,4% пацієнтів відповідно, співвідношення ризику [HR] 1,03; двосторонній повторний 95% довірчий інтервал [CI] 0, 89-1, 21).

При аналізі окремих компонентів MACE частота смертності від серцево-судинних патологій була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (4,3% проти 3,2% пацієнтів; ЧСС 1,34; 95% ДІ 1,03-1,73 ). Частота інших подій MACE була схожа в групах фебуксостату та алопуринолу, тобто нелетального інфаркту міокарда (3,6% проти 3,8% пацієнтів; ЧСС 0,93; 95% ДІ 0,72-1,21) нелетального інсульту (2, 3% проти 2,3% пацієнтів; ЧСС 1,01; 95% ДІ 0,73-1,41) та термінової реваскуляризації за нестабільною стенокардією (1,6% проти 1,8% пацієнтів; ЧСС 0,86; 95% ДІ 0,59-1,26).

Частота смертності з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (7,8% проти 6,4% пацієнтів; ЧСС 1,22; 95% ДІ 1,01-1,47), що в основному було обумовлено більш високим рівнем смертності від серцево-судинних патологій у цій групі (див. розділ «Особливості застосування»).

Темпи прийнятої госпіталізації з приводу серцевої недостатності, госпіталізації з приводу аритмії, яка не пов'язана з ішемією, венозними тромбоемболічними подіями, та госпіталізації з приводу перехідних ішемічних нападів були порівнянними для фебуксостату та алопуринолу.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Ефективність та безпека застосування Аденурік для профілактики та лікування при СЛП оцінювали у дослідженні FLORENCE (FLO-01). Аденурік продемонстрував кращу та швидшу дію щодо зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.

FLORENCE являло собою рандомізоване (1: 1), подвійне сліпе, опорне дослідження фази III, проведене для порівняння Аденурік у дозуванні 120 мг один раз на добу та алопуринолу у дозуванні 200-600 мг на добу (середня добова доза алопурино стандартне відхилення]: 349,7 - 112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до розбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA1-8) та зміну рівня креатиніну в сироватці (sC), з першого по восьмий день кожна.

До дослідження було включено 346 пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримують хіміотерапію та мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA1-8 (мг × ч/дл) було значно нижчим при прийомі Аденурік (514,0 ± 225,71 порівняно з 708,0 ± 234,42; середнє найменших квадратів для різниці: -196,794 [ 95% довірчого інтервалу: -238,600; -154,988];p <.0001). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчим при застосуванні Аденурік, починаючи з перших 24 годин лікування та у будь-який наступний момент часу. Статистично значимих відмінностей середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між Аденуріком і алопуринолом не було (-0,83 ± 26,98 порівняно з -4,92 ± 16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95 % довірчого інтервалу: -0,6467; 8, 8406];p = 0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей щодо частоти розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1% та 9,2% для Аденурік та алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 [95% довірчого інтервалу: 0,4403, 9 ];p = 0,8488) і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7% і 1,2% для Аденурік та алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,994 [95% довірчого інтервалу: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота всіх ознак та симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій, становила 67,6% порівняно з 64,7% та 6,4% порівняно з 6,4% для Аденурік та алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE Аденурік продемонстрував кращу та швидшу дію щодо зниження рівня сечової кислоти у сироватці порівняно з алопуринолом. Дані порівняння Аденурік і розбурикази нині відсутні. Ефективність та безпека фебуксостату не встановлені для пацієнтів з гострим тяжким СЛП, наприклад пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.

У здорових добровольців максимальна концентрація в плазмі (max) та площа під кривою (AUC) збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10 мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10-240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не спостерігалося. Передбачуваний середній термін напіввиведення (t1/2) фебуксостату становив приблизно 5-8 годин. Було проведено популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією та подагрою, які застосовували Аденурік у дозах 40-240 мг 1 раз на добу. Загалом отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які, отже, є гарною моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.

Всмоктування. Фебуксостат швидко (tmax (час досягнення максимальної концентрації) 1,0-1,5 години) і добре (принаймні 84%) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу максимальна концентрація відповідно становить 2,8-3,2 мкг/мл та 5,0-5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні в дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні в дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею максимальна концентрація зменшувалася на 49% та 38%, а AUC – на 18% та 16% відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Таким чином, Аденурік можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Очікуваний обсяг розподілу в рівноважному стані (Vss/F) для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування в дозі 10-300 мг. Ступінь зв'язування фебуксостату з білками плазми (головним чином з альбуміном) становить 99,2% і не змінюється при підвищенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату рівень зв'язування з білками плазми коливається від 82 до 91%.

Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон'югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окислення за участю ферментів системи цитохрому Р450 (CYP). Всього ідентифіковано 4 фармакологічно активні гідроксильні метаболіти фебуксостату; 3 з них було виявлено у плазмі людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини показали, що ці окислені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 або CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1.

Висновок. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирки. Після перорального застосування 14С-фебуксостату в дозі 80 мг приблизно 49% виводилося з сечею у незміненому вигляді фебуксостату (3%), ацилглюкуроніду діючої речовини (30%), відомих окислених метаболітів та їх кон'югатів (13%) та інших невідомих мета ). Крім ниркової екскреції, приблизно 45% дози виводилося з калом у незміненому вигляді фебуксостату (12%), ацилглюкуроніду діючої речовини (1%), відомих окислених метаболітів та їх кон'югатів (25%) та інших невідомих метаболітів (7%).

Ніркова недостатність.

При багаторазовому застосуванні Аденурік у дозі 80 мг не було відзначено змін Сmax фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно в 1,8 разів: від 7,5 мкг × годину/мл у пацієнтів із нормальною функцією нирок до 13,2 мкг × годину/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Cmax та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 та 4 рази відповідно. Однак пацієнтам з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Печовинна недостатність.

При багаторазовому застосуванні Аденурік у дозі 80 мг не було відзначено істотних змін Сmax та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлд-Пью) та помірною (клас В за шкалою Чайлд-Пью) печінковою недостатністю за порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) не проводилося.

Вік.

При багаторазовому пероральному застосуванні Аденурік не було відзначено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів похилого віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Пол.

При багаторазовому пероральному застосуванні Аденурік С max та AUC фебуксостату у жінок були на 24% та 12% вище відповідно, ніж у чоловіків. Однак максимальна концентрація та AUC, скориговані за масою тіла, були схожими для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Код АТХ М04А А03.

Меркаптопурин/азатіоприн.

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидази, тому одночасне застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі, що може спричинити токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостату з препаратами (крім теофіліну), які метаболізуються ксантиноксидазами, не проводилися за участю людей.

Моделуючий та імітаційний аналіз даних доклінічного дослідження на щурах вказує на те, що у разі одночасного введення фебуксостату дози меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20% або менше раніше призначеної дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження взаємодії фебуксостату під час іншої цитотоксичної хіміотерапії не проводилося. У ході опорного дослідження пацієнтам із СЛП з кількома режимами хіміотерапії призначався фебуксостат у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідження взаємодії лікарський препарат-лікарський препарат та лікарський препарат-захворювання не досліджувалися. Тому можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами спільно призначаються виключати не можна.

Розиглітазон/субстрати CYP2C8

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. У ході дослідження у здорових добровольців поєднане застосування 120 мг фебуксостату 1 раз на добу та одноразової перорально прийнятої дози росиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику росиглітазону та його метаболіту N-дезметилрозиглітазону, що демонструє, що фебу C2. Таким чином, одночасне введення фебуксостату та росиглітазону або інших субстратів CYP2C8 не потребує корекції дози цих препаратів.

Теофілін.

Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на збільшення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не було жодних фармакокінетичних взаємодій чи впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без особливих застережень. Даних про дозу фебуксостату 120 мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації.

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад НПЗЗ та пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (Cmax (максимальна концентрація) становить 28%, AUC (площа під кривою) – 41%, t1/2 (період напіввиведення) – 26%. ). У ході клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значним збільшенням побічних реакцій.

Фебуксостат можна застосовувати одночасно з напроксеном без зміни їх дози.

Індуктори глюкуронізації.

Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та знижувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які приймають потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі через 1-2 тижні одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у плазмі.

Колхіцин/індометацин/гідрохлортіазид/варфарин.

Фебуксостат можна застосовувати одночасно з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.

Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату при одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не потребує зміни дози останнього. Застосування у здорових добровольців фебуксостату (80 мг або 120 мг один раз на добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на МНО та активність фактора VІІ.

Дезіпрамін/субстрати CYP2D6.

За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. Під час досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг Аденурік 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезіпраміну (субстрат CYP2D6) на 22%, що свідчить про слабку пригнічуючу дію фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP2D6 немає необхідності змінювати їх дози.

Антацидні засоби.

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відзначається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення максимальної концентрації на 32%, проте AUC фебуксостату істотно не змінюється, тому фебуксостат можна застосовувати з антацидними.

діюча речовина: febuxostat;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить фебуксостату 80 мг;

допоміжні речовини: лактоза, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид водний, полівініловий спирт, титану діоксид (Е 171), поліетилентиколь, Е 172).

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, які застосовують Аденурік, рекомендується бути обережним при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами до того часу, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних реакцій.

Вагітність

Обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу протягом вагітності та здоров'я плода/новонародженого. У ході досліджень на тваринах не було відзначено його прямого чи непрямого побічного впливу протягом вагітності, розвиток ембріона/плоду та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.

Годування грудьми

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає в грудне молоко і негативно впливає на розвиток новонароджених, яких годують цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключеним. Фебуксостат не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Дослідження фертильності на тваринах при застосуванні в дозі 48 мг/кг/добу не виявили залежності побічних реакцій від дози. Дія Аденурик на репродуктивну функцію людини невідома.

Безпека та ефективність застосування Аденуріку дітям віком до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування відсутні.

Лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому числі при наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час чи в анамнезі.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої іншої допоміжної речовини препарату, зазначеної у розділі «Склад».

Дозування

Подагра.

Тривалість профілактики нападів подагри рекомендується не менше 6 місяців.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

Рекомендована доза Аденурік становить 120 мг один раз на добу перорально, незалежно від їди.

Застосування Аденурік слід починати за два дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати не менше 7 діб; проте тривалість терапії можна продовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.

Пацієнти похилого віку.

Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.

Ніркова недостатність.

У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну – 30 мл/хв) ефективність та безпека лікарського засобу вивчено недостатньо. Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна.

Печовинна недостатність.

Дослідження ефективності та безпеки фебуксостату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) не проводилося.

Подагра. При порушенні функції печінки легкого ступеня доза становить 80 мг. Досвід застосування лікарського засобу у разі порушення функції печінки середнього ступеня обмежений.

Синдром лізису пухлини (СЛП). З опорного дослідження фази III (FLORENCE) було виключено лише суб'єкти з печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Для пацієнтів, які були включені до дослідження, корекція дози через стан функції печінки не потрібна.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Аденурік застосовується перорально, незалежно від їди.

Особливості застосування

Серцево-судинні захворювання.

Лікування хронічної гіперурикемії

Пацієнтам з попередньо наявними основними серцево-судинними захворюваннями (наприклад, інфарктом міокарда, інсультом або нестабільною стенокардією) слід уникати лікування фебуксостатом, крім випадків, коли немає інших належних варіантів терапії.

У дослідженнях APEX і FACT у загальній групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу повідомлялося про збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи (Anti-Platelet Trialists 'Collaboration (APTC)) (визначення кінцевих точок у групі спільного аналізу антитромбоцитарної ), у т. ч. з летальним наслідком у зв'язку з серцево-судинним захворюванням, інфаркту міокарда без летального наслідку, інсульту без летального наслідку) (1,3 порівняно з 0,3 випадків на 100 пацієнто-років), на відміну від дослідження CONFIRMS (див. розділ «Фармакологічні» для детального опису дослідження). Частота порушень з боку серцево-судинної системи (APTC), про які повідомлялося в комбінованих дослідженнях фази 3 (дослідження APEX, FACT та CONFIRMS), склала 0,7 порівняно з 0,6 випадків на 100 пацієнтів. У рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень, про які повідомлялося, становила 1,2 та 0,6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. Відмінності були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв'язок між зазначеними порушеннями та застосуванням фебуксостату був відсутній. Факторами ідентифікованого ризику у таких пацієнтів були виявлені захворювання, що виникли внаслідок атеросклерозу та/або інфаркту міокарда або застійної серцевої недостатності в анамнезі.

У постреєстраційному дослідженні CARES (докладну характеристику дослідження див. у розділі «Фармакологічні») частота явищ MACE була схожа в групах фебуксостату та алопуринолу (HR 1,03; 95% ДІ 0,89-1,21), але спостерігався високий рівень частоти смертей від серцево-судинних захворювань (4,3% проти 3,2% пацієнтів; ЧСС 1,34; 95% ДІ 1,03-1,73).

Профілактика та лікування гіперурикемії у пацієнтів з ризиком розвитку СЛП

Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП та застосовують Аденурік, за наявності клінічних показань перебувають під наглядом кардіолога.

Алергія/гіперчутливість до лікарських засобів.

У рамках постмаркетингового нагляду були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції/реакції гіперчутливості, у тому числі загрозливого для життя синдрому Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та гострих анафілактичних реакцій/шоку. Найчастіше такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох, але не у всіх пацієнтів спостерігалися порушення функції нирок та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), у деяких випадках були пов'язані з лихоманкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.

Пацієнти повинні бути поінформовані про ознаки та симптоми гіперчутливості/алергії, а також за ними слід спостерігати розвиток таких реакцій. При появі серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, синдром Стівенса-Джонсона в тому числі застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта розвинулася алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона та гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказане.

Загострення (напад) подагри.

Лікування фебуксостатом слід розпочинати лише у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подагри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці через вихід уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) або колхіцин терміном не менше 6 місяців для профілактики нападів подагри.

При розвитку нападу подагри на фоні застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів.

У пацієнтів з прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Льоша-Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що в поодиноких випадках супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Цього не спостерігалося в опорному клінічному дослідженні Аденурікпрі СЛП. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостату не показаний пацієнтам при синдромі Льоша-Ніхана.

Меркаптопурин/азатіоприн.

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може спричинити підвищення концентрації меркаптопурину/азатіоприну в плазмі, що може призвести до сильної токсичності. Жодних досліджень взаємодії у людей не проводилося.

Якщо комбінації не уникнути, рекомендується зменшити дозу меркаптопурину/азатіоприну. На основі моделювання та імітаційного аналізу даних доклінічного дослідження на щурах при одночасному застосуванні фебуксостату дозу меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20% або менше попередньо призначеної дози, щоб уникнути можливих гематологічних впливів (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами" ;). Пацієнтів слід ретельно контролювати, а дозу меркаптопурину/азатіоприну слід згодом коригувати на основі оцінки терапевтичної відповіді та настання можливих токсичних ефектів.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів.

Досвіду застосування фебуксостату цієї категорії пацієнтів немає, тому застосування препарату не показано.

Теофілін.

Захворювання печінки.

Під час комбінованої фази 3 клінічних досліджень у 5,0% пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників, тому рекомендується перевіряти функціональні печінкові показники до призначення фебуксостату та під час лікування за наявності показань.

Захворювання щитовидної залози.

У 5,5% пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення показника ТТГ (5,5 мкМО/мл) при довгострокових відкритих розширених дослідженнях. Тому лікарський засіб слід обережно застосовувати пацієнтам з порушенням функції щитовидної залози.

Лактоза.

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози/галактози препарат не показано.

Резюме профілю безпеки.

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнтів, які застосовували дозу від 10 мг до 300 мг) та в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнтів з подагрою були загострення (приступи) подагри, порушення функції печінки, діарея, нудота, головний біль, висип та набряки. Ці побічні реакції мали здебільшого легкий чи середнього ступеня тяжкості. Під час постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, деякі з них супроводжувалися системними реакціями та про рідкісні явища раптової серцевої смерті.

У наведеній нижче таблиці вказані побічні реакції, які виникають при застосуванні фебуксостату пацієнтами і класифіковані наступним чином: часто (від ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/ 100) і рідко (від ≥ 1/10000 до <1/1000). Частота розвитку ґрунтується на дослідженнях та постмаркетинговому досвіді щодо пацієнтів з подагрою.

У кожній групі за частотою розвитку побічних реакцій подано в порядку зменшення ступеня тяжкості.

Таблиця 2. Побічні реакції, які спостерігалися у фазі 3 комбінованих розширених довгострокових досліджень та в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів з подагрою.

* Побічні реакції, які спостерігалися в межах постмаркетингового спостереження.

** Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, вимагали терапії спостерігалися у дослідженнях фази 3, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.

*** Див. розділ «Фармакологічні» за частотою загострень (приступів) подагри, що спостерігалися у фазі 3 індивідуальних рандомізованих контрольованих досліджень.

Опис окремих побічних реакцій.

У рамках постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз характеризується прогресуючим шкірним висипанням з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть проявлятися такими симптомами: шкірними реакціями, що характеризуються інфільтрованими макулопапульозними висипаннями, генералізованими або ексфоліативними висипаннями, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, лихоманкою, гематологічними порушеннями, такими як тромбоцитопії та нирки, у тому числі тубулоінтерстиціальний нефрит).

Загострення (приступи) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.

Синдром лізису пухлин (СЛП)

Резюме профілю безпеки

Під час рандомізованого, подвійного сліпого опорного дослідження фази 3 FLORENCE (FLO-01), в якому порівнювали фебуксостат і алопуринол (346 пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП) ,4%) пацієнтів спостерігалися побічні реакції, а саме у 11 (6,4%) пацієнтів у кожній групі лікування. Більшість побічних реакцій були легкими або помірними.

Загалом у ході дослідження FLORENCE будь-яких додаткових підозр щодо безпеки застосування Аденурик пацієнтам з подагрою не було, за винятком нижчевказаних трьох побічних реакцій (див. Табл. 2).

З боку серця.

Нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусова тахікардія.

З боку судинної системи.

Нечасто: кровотечі

Повідомлення про підозрюваних побічні реакції

Повідомлення про підозрюваних побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграють важливу роль. Це дозволяє спостереження за співвідношенням користь/ризик щодо даного лікарського засобу. Працівників охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

У разі передозування показана симптоматична та підтримуюча терапія.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Таблетки Аденурік 80 мг та Аденурик 120 мг показані для лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладенням кристалів уратів, у тому числі за наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час або в анамнезі.