Вазостат таблетки в/о 20 мг № 30

Таблетки №10х3 у блістерах у коробці.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, круглої форми з двоопуклою поверхнею від світло-жовтого до жовтого кольору.

Препарат коригує ліпідний обмін, являючи собою проліки. При пероральному прийомі гідролізується з утворенням активного метаболіту, який пригнічує 3-гідрокси-3-метил-глютарил-КоА-редуктазу (HMG-Co), фермент, що каталізує реакцію утворення мевалонату з HMG-Co. Внаслідок того, що конверсія HMG-Co в мевалонат є раннім етапом синтезу холестерину, застосування симвастатину не викликає накопичення в організмі потенційно токсичних стеролів. Препарат знижує підвищений рівень холестерину плазми, концентрацію ліпопротеїнів низьку. щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), незначно збільшує вміст ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). В результаті збільшується співвідношення ЛПВЩ та ЛНЩ та знижується холестерин (ЛПЗЩ). Препарат знижує концентрацію тригліцеридів.

При гетерозиготній сімейній та несемейній гіперхолестеринемії, а також при змішаних гіперліпідеміях, коли основним порушенням є підвищення рівня холестерину, препарат значно знижує концентрацію загального холестерину та ЛПНГ. Вазостат-Здоров'я активний при неефективності дієтотерапії та інших немедикаментозних методах лікування. Тривалий прийом 20-40 мг/добу у хворих на гіперхолестеринемію та ІХС знижує прогресування атеросклеротичного ураження коронарних артерій. Початок дії препарату відзначається вже через два тижні, максимальний терапевтичний ефект – ndash; через 4-6 тижнів від початку лікування препаратом. Дія зберігається під час продовження лікування. При припиненні терапії вміст холестерину повертається до вихідного рівня.

Препарат при пероральному застосуванні добре абсорбується із ШКТ (близько 85%). Концентрація препарату та його метаболітів, які утворюються в основному в печінці, досягає максимуму в плазмі через 4 години і знижується на 90% через 12 годин. Симвастатин та продукти його біотрансформації на 95% зв'язуються з білками плазми. Препарат виводиться із жовчю (близько 85%) та із сечею (13%).

Симвастатин є неактивним, легко гідролізуючим лактоном, перетворюючись у в бета-гідроксикислоту, потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази.Гідроліз відбувається головним чином в печінці; у плазмі крові людини дуже мала.

Фармакокінетичні властивості оцінювалися за участю дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей та підлітків відсутні.

Абсорбція. У людини симвастатин добре всмоктується та проходить первинний екстенсивний печінковий метаболізм. Виділення в печінку залежить від кровотоку в печінці. Печінка є первинним центром активної форми. Було виявлено, що надходження бета-гідроксикислоти в системний кровообіг після пероральної дози симвастатину становить менше 5%. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1 2 години після прийому симвастатину. Супутнє вживання їжі не впливає на абсорбцію. Фармакокінетика одноразової та багаторазової дози симвастатину продемонструвала, що не відбувається ніякого накопичення лікарського засобу після багаторазового застосування.

Розподіл. Зв'язування симвастатину та його активного метаболіту з білками плазми становить >95%.

Висновок Симвастатин є субстратом CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Найбільшими метаболітами симвастатину, людини, є бета-гідроксикислота і чотири додаткових активних метаболіту. Після введення пероральної дози радіоактивного симвастатину за 96 годин 60% міченого препарату було виявлено у фекаліях і 13% - у сечі. Виявлена ​​у фекаліях кількість представляє еквівалентний абсорбований лікарський засіб, що виділяється з жовчю, а також неабсорбований лікарський засіб. період напіввиведення становить у середньому 1,9 години. У формі інгібіторів із сечею в середньому виводиться лише 0,3% дози.

Симвастатинова кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника ОАТР1В1.

Симвастатин є субстратом ефлюксного переносника білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Особливі групи пацієнтів.

Поліморфізм SLCO1B1.

У носіїв алелі c.521T>C гена SLCO1B1 спостерігається зменшена активність білка ОАТР1В1. Середня площа під кривою «концентрація-час» (AUC) головного активного метаболіту – симвастатинової кислоти – складає 120% – у гетерозиготних носіїв (СТ) алелі С і 221% у гомозиготних носіїв (СС) у порівнянні з пацієнтами з найбільш поширеним генотипом (ТТ). Аллель С у пацієнтів європеоїдної раси зустрічається з частотою 18%. SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що може збільшувати ризик розвитку рабдоміолізу (див. «Особливості застосування»).

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А01.

Кілька механізмів дії лікарського засобу можуть сприяти потенційній взаємодії з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Лікарські засоби та препарати рослинного походження, що гальмують деякі дії ферментів (наприклад, CYP3A4) та/або транспортера (наприклад, OATP1B), можуть збільшити концентрацію симвастатину та симвастатинової кислоти в плазмі та призвести до підвищення ризику міопатії/рабдоміолізу.

Зверніться до інструкції медичного застосування на всі препарати, що одночасно використовуються, для отримання додаткової інформації про їхню потенційну взаємодію з симвастатином та/або можливості змін, які можуть відбуватися з ферментами або транспортерами, та можливе коригування дози та режимів застосування.

Є дані взаємодії тільки у дорослих.

Фармакодинамічна взаємодія

Взаємодія з ліпідознижувальними лікарськими засобами, які при прийомі окремо можуть викликати міопатію. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, зростає при одночасному введенні з фібратами. Крім того, спостерігається фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, що призводить до збільшення рівнів симвастатину в плазмі крові (див. підрозділ «Фармакокінетична взаємодія» нижче та розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). що ризик міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного препарату. Щодо інших фібратів адекватні дані фармаконагляду та фармакокінетичних досліджень відсутні.

Іноді випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/добу) ніацину (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетична взаємодія

Рекомендації щодо одночасного застосування лікарських засобів, що взаємодіють з симвастатином, узагальнені в таблиці нижче (див. також розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що асоціюється з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

Вплив інших лікарських засобів на симвастатин

Взаємодія з інгібіторами CYP3A4.Симвастатин – це субстрат цитохрому P450 3A4. Потужні інгібітори цитохрому P450 3A4 збільшують ризик міопатії та рабдоміолізу внаслідок підвищення інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові під час терапії симвастатином. , тілапревір, нефазодон та лікарські засоби, що містять кобістат. 

Супутній прийом ітраконазолу призводив до підвищення більш ніж у 10 разів експозиції симвастатинової кислоти (активного метаболіту бета-гідроксикислоти). Телітроміцин привів до 11-кратного підвищенню експозиції симвастатинової кислоти. Комбінація з ітраконазолом, кетріконіцином, кла, протипоказана, як і комбінація з гемфіброзилом, циклоспорином і даназолом (див. розділ «Протипоказання»). Якщо терапію сильними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно в 5 раз або більше) неможливо відмінити, слід призупинити терапію симвастатином і розглянути варіант застосування альтернативного статину. застосування та дози, а також комбінацію з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом (див. "Протипоказання").

Флуконазол. Зрідка повідомляли про випадки рабдоміолізу, які асоціювалися з супутнім прийомомсимвастатину та флуконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає при сумісному застосуванні циклоспорину з симвастатином, тому застосування з циклоспорином протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування» Хоча механізм дії не повністю зрозумілий, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC симвастатину відбувається, перш за все, внаслідок інгібування CYP3A4 та/або білка ОАТР1В1.

Донозол. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу зростає при поєднаному призначенні даназолу з симвастатином, тому застосування з даназолом протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). >

Гемфіброзил. Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 раза, можливо внаслідок пригнічення шляху глюкуронізації та/або білка ОАТР1В1 (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості . Супутнє застосування з гемфіброзилом протипоказано.

Фузидинова кислота. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися при супутньому прийомі системної фузидинової кислоти та статинів. Механізм такої взаємодії (фармакодинаміка або фармакокінетика, або обидва механізми) невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи кілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію. Супутній прийом цієї комбінації може призвести до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові. Якщо необхідно систематичне лікування фузидинової кислотою, терапію симвастатином слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»). Супутній прийом цієї комбінації може призвести до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі.

Аміодарон. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується при супутньому прийомі симвастатину з аміодароном (див. «Особливості застосування»). У процесі клінічного дослідження міопатії повідомили 6% пацієнтів, які приймали Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо аміодарону.

Блокатори кальцієвих каналів.

• Верапаміл. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується при супутньому прийомі верапамілу з симвастатином 40 мг або 80 мг (див. «Особливості застосування»). У процесі фармакокінетичного дослідження сопут до 2,3-кратного збільшення AUC симвастатинової кислоти, насамперед внаслідок пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат з верапамілом.
• Ділтіазем. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується при супутньому прийомі дилтіазему з симвастатином 80 мг (див. «Особливості застосування»). У процесі фармакокінетичного дослідження супутній прийом з дилтіаземом привів до 2,7-кратного підвищення AUC симвастатинової кислоти, перш за все доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат, супроводжуючи дилтіазему.
• Амлодипін. Пацієнти, які приймають амлодипін у поєднанні з симвастатином, мають підвищений ризик розвитку міопатії.  . Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат, супроводжуючи амлодипін.
• Ломітапід. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні ломітапіду та симвастатину (див. розділи «Особливості застосування», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози&раquo;). при одночасному застосуванні з ломітапідом доза симвастатину не повинна перевищувати 40 мг на добу.

Помірні інгібітори CYP3A4. Пацієнти, інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий вплив на CYP3A4, супроводжують симвастатину, особливо з більш високими дозами симвастатину, мають підвищений ризик появи міопатії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори білка-переносника ОАТР1В1 . Симвастатинова кислота є субстратом білка-переносника ОАТР1В1. Супутнє застосування лікарських засобів, відомих як інгібітори білка- perenoschika OATR1V1, mozhet privodit' k uvelicheniyu kontsentratsii simvastatinovoy kisloty v plazme krovi i povysheniyu riska razvitiya miopatii (sm. razdely «Protivopokazaniya» i «Osobennosti primeneniya»).

Ingibitory belka rezistentnosti k raku molochnoy zhelezy (BCRP). Odnovremennoye primeneniye s ingibitorami BCRP (vklyuchaya lekarstvennyye sredstva, soderzhashchiye elbasvir ili grazoprevir) mozhet privesti k povysheniyu kontsentratsii simvastatina v plazme krovi i povysheniyu riska razvitiya miopatii (sm. razdely «Osobennosti primeneniya» i «Sposob primeneniya i dozy»).

Інгібітори білка резистентності до раку молочної залози (BCRP). Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (включаючи лікарські засоби, що містять елбасвір або гразопревір) може призвести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові та підвищення розвитку міопатії (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Ніацин (нікотинова кислота). Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом ліпідомодифікуючих доз (≥1 г/сут) ніацину (нікотинової кислоти). У процесі фармако прийом одноразово 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з 20 мг симвастатину призвів до помірного підвищення AUC симвастатину та симвастатинової кислоти та максимальної концентрації в плазмі крові (C _max& nbsp;) симвастатинової кислоти.

Сік грейпфрута. Сік грейпфрута інгібує активність цитохрому P450 3A4.  мл грейпфрутового соку вранці і симвастатином увечері також призводило до збільшення дії в 1,9 раза.

Колхіцин. Були повідомлення про міопатію та рабдоміоліз при супутньому прийомі колхіцину та симвастатину у пацієнтів з нирковою недостатністю. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг пацієнтів, які приймають цю комбінацію.

Рифампіцин. Оскільки рифампіцин є потужним стимулятором CYP3A4, у пацієнтів, які проходять тривалу терапію рифампіцином (наприклад, при лікуванні туберкульозу) можлива втрата ефективності симвастатину. У процесі фармако добровольців AUC симвастатинової кислоти знизилася на 93% при супутньому введенні рифампіцину.

Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів. Симвастатин не має інгібуючого впливу на цитохром P450 3A4, тому не очікується, що симвастатин буде впливати на концентрацію в плазмі крові речовин, що метаболізуються за участю цитохрому P450 3A4.

Пероральні антикоагулянти. У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких брали участь здорові добровольці, а в іншому - хворі на гіперхолестеринемію, симвастатин у дозах 20-40мг/сут помірно збільшував ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, який визначали як міжнародне нормалізоване співвідношення (МЧ) , з початкового значення 1,7 до 1,8 та з 2,6 до 3,4 у здорових добровольців та хворих відповідно.  дуже рідких випадках спостерігалися підвищені показники МНС. У хворих, які лікуються кумариновими антикоагулянтами, слід перевіряти протромбіновий час перед початком терапії симвастатином і досить часто. на початку терапії, щоб переконатися у відсутності значущої зміни цього показника. Після досягнення стабілізації протромбінового часу його можна перевіряти через інтервали часу, зазвичай рекомендовані для хворих, що лікуються кумариновими антикоагулянтами. При зміні дози або відміні симвастатину цю процедуру необхідно повторити. Під час терапії симвастатином у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти, не спостерігалося кровотечі або зміни протромбінового часу.

діюча речовина: симвастатин;

1 таблетка містить симвастатину 10 мг або 20 мг або 40 мг;

інші елементи:

дозування 10 або 20 мг: бутилгідроксіанізол (Е 320);& кислота аскорбінова; лимонна кислота, моногідрат; целактоза (суміш лактози, моногідрату та целюлози порошкоподібний (75:25)); безводний; крохмаль картопляний; стеарат магнію; гіпромелоза; кандурин (срібний блиск), що містить алюмосилікат калію, діоксид титану (E 171); барвник «Сепісперс целюлозу, рибофлавін (Е 101); поліетиленгліколь 4000; титану діоксиду (Е 171);

Препарат не впливає або незначно впливає на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Однак при керуванні автомобілем або роботі з іншими механічними засобами слід врахувати, що протягом періоду постмаркетингового застосування зрідка надходили повідомлення про запаморочення.  >

Вагітність.

Препарат  протипоказаний вагітним.

Безпека застосування препарату не встановлена. Не було проведено жодних контрольованих клінічних досліджень симвастатину за участю вагітних. Були отримані рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМК-КоА-редуктази.  за якими спостерігали проспективно та у яких протягом першого триместру була експозиція до симвастатину чи іншого подібному інгібітору ГМК-КоА-редуктази, частота вроджених аномалій була порівнянна з такою в загальній популяції. Такої кількості випадків вагітності було достатньо для виключення збільшення кількості вроджених аномалій в 2,5 рази і вище в порівнянні з частотою в загальній популяції. Хоча немає жодного доказу того, що частота появи вроджених аномалій у нащадків пацієнтів, які застосовували симвастатин або інший подібний інгібітор ГМК-КоА-редуктази, що відрізняється від такої в загальній популяції, лікування матері симвастатином може знизити у плода. холестерину. 

Атеросклероз є хронічною дією. Припинення прийому ліпідознижувальних засобів під час вагітності зазвичай незначно впливає на віддалений ризик, пов'язаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин симвастатин не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або підозра, що вони вагітні. Симвастатин слід призупинити на весь термін вагітності або доти, доки не буде підтвердження, що жінка не вагітна.

Період годування груддю. Невідомо, чи виділяється симвастатин або метаболіти у грудне молоко жінок. Оскільки значна кількість ліків виділяється в грудне молоко, а також через великий ризик серйозних побічних реакцій жінкам, які приймають симвастатин, слід утриматися від годування груддю.

Фертильність. Немає даних про клінічні дослідження впливу симвастатину на фертильність людини. Симвастатин не впливав на фертильність самців та щурів.

Безпеку та ефективність застосування симвастатину для пацієнтів віком 10–17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали в процесі контрольованого клінічного дослідження за участю молодих вікової стадії ІІ за Танером та старшими, та дівчат, у яких принаймні один рік є менструальний цикл . Профіль побічних реакцій у пацієнтів, які приймали симвастатин, загалом був подібний до пацієнтів, які приймали плацебо. Дози понад 40 мг не досліджувалися в даній групі пацієнтів. 

У цьому дослідженні не було зафіксовано вплив симвастатину на ріст та статевий розвиток дітей, а також на тривалість менструального циклу у дівчаток (див. розділи «Фармакодинаміка» «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).  ;Дівчаток слід проконсультувати за наявними методами контрацепції при застосуванні симвастатину (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування в період вагітності та годування груддю»). Для пацієнтів до 18 років ефективність та безпека застосування препарату не досліджували протягом періодів лікування тривалістю довше 48 тижнів; видалений вплив на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомий. Сімвастатин не досліджувався у пацієнтів до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації. /p>

Гіперхолестеринемія

Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) недостатньо.

Лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та іншого ліпідознижуючого лікування (наприклад, аферезу ліпідів низької щільності) або якщо такі методи лікування не прийнятні.

Серцево-судинна профілактика

Зниження серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом з нормальним або підвищеним рівнем холестерину, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та іншої кардіопротективної терапії (див. розділ &la;quo; .

• Гіперчутливість до симвастатину або будь-якої складової препарату.
• Захворювання печінки в активній фазі або незрозуміле та стійке підвищення рівнів трансаміназ сироватки.
• Супутній прийом потужних інгібіторів CYP3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше), таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, тілапревірин, лік містять кобіцистат (див. розділи
  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
• Супутній прийом гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
• У разі гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії пацієнтам, які отримують ломітапід, симвастатин у дозах більше 40 мг протипоказаний (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування» та «&" ).

Діапазон дозування симвастатину – від 5 до 80 мг перорально 1 раз на добу, ввечері. У разі необхідності дозу симвастатину слід збільшувати з інтервалами не менше 4 тижнів до максимальної добової дози 80 мг, яку приймають 1 раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли цілей лікування нижчими дозами, і коли очікується, що користь буде превалювати потенційний ризик (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Гіперхолестеринемія.

Пацієнту слід призначити стандартну холестериноснижувальну дієту, яку він повинен дотримуватись протягом усього курсу лікування симвастатином.

Зазвичай початкова доза симвастатину становить 10-20 мг/добу, яку приймають одноразово ввечері. Для пацієнтів, яким необхідно значне (більше 45%) зниження рівня ХС-ЛПНГ, початкова доза може становити 20-40 мг 1 раз на добу, ввечері. У разі потреби підбір доз слід проводити способом, викладеним вище.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. 

З огляду на результати контрольованого клінічного дослідження, рекомендована початкова доза симвастатину – 40 мг на добу одноразово, ввечері. Препарат слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижуючого лікування (наприклад, аферезу ЛПНГ) або якщо таке лікування недоступне.

Для пацієнтів, які одночасно з симвастатином приймають ломітапід, доза симвастатину не повинна перевищувати 40 мг на добу (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Серцево-судинна профілактика.

Звичайна доза симвастатину для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20–40 мг/добу одноразово, ввечері. Медикаментозну терапію можна розпочати одночасно з дієтою та фізкультурою. підбір доз слід проводити способом, викладеним вище.

Супутня терапія.

Препарат ефективний як монотерапія, а також у поєднанні з секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід приймати або за 2 години до, або через 4 години після прийому секвестранту жовчних кислот. Для пацієнтів, які приймають симвастатин одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу (див. Протипоказання) або з фенофібратом, доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу. Для пацієнтів, що одночасно з симвастатином приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза симвастатину ;Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Ніркова недостатність.

Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю немає необхідності зміни дозування. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення дози 10 мг/добу. Якщо така доза препарат слід призначати обережно.

Застосування пацієнтам похилого віку. Не потрібно коригувати дозу.

Застосування для дітей та підлітків (10-17 років).

Для дітей та підлітків (хлопці вікової стадії ІІ по Таннеру та старші, і дівчата, у яких принаймні один рік є менструальний цикл) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу, ввечері. дотримуватись при лікуванні симвастатином.

Рекомендовані дози – 10 40 мг на добу. Максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з цілями лікування, за рекомендаціями лікування в педіатрії (див. розділи «Фармакодінаміка», «Особливості застосування»). Підбір дози слід проводити з інтервалами в 4 тижні або більше. Досвід застосування симвастатину дітям препубертатного віку обмежений.

Безпека та ефективність застосування доз понад 40 мг на добу дітям з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією не вивчалися. Довгострокова ефективність терапії симвастатином у дитинстві для зниження захворюваності та смертності у дорослому віці не встановлена.

Частота зазначених нижче побічних реакцій, про які повідомили під час клінічних досліджень та/або в період постмаркетингового застосування, класифікована за оцінкою їх рівнів у процесі великих тривалих плацебо-контрольованих клінічних досліджень, включаючи HPS та 4S за участю відповідно 20536 та 4444 пацієнтів . У HPS відзначалися тільки серйозні побічні реакції, а також міалгія, підвищення трансаміназ сироватки та креатинкінази. У 4S записувалися всі наведені нижче побічні реакції. Якщо в процесі цих досліджень рівні при прийомі симвастатину були нижчими або подібними до тих, що і при прийомі плацебо, і були спонтанні повідомлення про явища, які мали обґрунтований причинний зв'язок, ці побічні реакції класифікувалися як рідкісні. 

У ході дослідження HPS за участю 20536 пацієнтів, які приймали 40 мг/добу симвастатину (n=10269) або плацебо (n=10267), профілі безпеки можна порівняти у пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг, та пацієнтів, які приймали плаце в середньому протягом 5 років дослідження. Рівні припинення участі через побічні реакції порівняні (4,8% у пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг, і 5,1% у пацієнтів, які приймали плацебо). Частота міопатії становила 0,1% у пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг. Підвищення трансаміназ (3 рази вище ВМН, підтверджене повторним аналізом) відбулося у 0,21% (n=21) пацієнтів , які приймали симвастатин 40 мг, порівняно з 0,09% (n=9) пацієнтів, які приймали плацебо.

Частота побічних реакцій: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), рідко (≥ 1/1000, <1/100), рідко (&ge ; 1/10000, <1/1000) ), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна підрахувати за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи.

Рідко анемія.

З боку імунної системи.

Дуже рідко: анафілаксія.

Психічні порушення.

Дуже рідко: безсоння.

Частота невідома: депресія.

З боку нервової системи.

Рідко: головний біль, парестезія, запаморочення, периферична невропатія.

Дуже рідко: порушення пам'яті.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення.

Частота невідома: інтерстиціальна хвороба легень (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту.

Рідко: запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.

Гепатобіліарні порушення.

Рідко: гепатит/жовтуха.

Дуже рідко: летальна та нелетальна печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Рідко: висипання, свербіж, алопеція.

З боку скелетно-м'язового апарату та сполучної тканини.

Рідко: міопатія* (включаючи міозит), рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»), міалгія, м'язові спазми.

* Під час клінічних досліджень міопатія частіше виникала у пацієнтів, які приймали симвастатин у дозі 80 мг на добу, порівняно з пацієнтами, які приймали препарат у дозі 20 мг на добу (0,1% проти 0,02% відповідно).

Частота невідома: тендінопатія, іноді ускладнена розривом, ІОНМ**.

** Дуже рідко спостерігалися випадки ІОНМ, аутоімунної міопатії під час або після лікування статинами. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м'язів підвищенням рівня креатинкінази у сироватці, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів, ознаками некротичної міопатії на біопсії м'язів без значного запалення, покращенням при застосуванні імунодепресивних засобів (див. розділ .Міопатія/рабдоміоліз»).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. 

Частота невідома: еректильна дисфункція.

Загальні порушення та порушення умов прийому.

Рідко: астенія. Зрідка повідомляли про синдром підвищеної чутливості, який включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена ШОЕ, артрит та артралгія, диспетчер слабкість.

За дослідженнями.

Рідко: підвищення рівня сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та гамма-глютамілтранспептидази) (див. розділи «Особливості застосування», «Вплив на печінку&ra фосфатази; підвищення рівня сироваткової креатинкінази (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час прийому статинів, включаючи симвастатин, повідомлялося про підвищення HbA1c і рівня глюкози сироватки в стані натще.

У процесі постмаркетингового періоду зрідка були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад, втрата пам'яті, забудькуватість, порушення пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин.  ; час до початку появи симптомів (від 1 дня до років) та зникнення симптомів (в середньому 3 тижні) було різним.

При прийомі деяких статинів повідомляли про додаткові побічні реакції: розлади сну, включаючи нічні жахи; статева дисфункція; цукровий діабет: частота появи залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натщесерце &6; ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м ² , підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі). 

Діти та підлітки (вік 10–17 років)

У процесі 48-тижневого дослідження за участю дітей та підлітків (хлопчики вікової стадії II за Таннером і вище та дівчата, у яких один рік є менструальний цикл) у віці 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією (n=175) профіль безпеки та переносимості у пацієнтів, які приймали симвастатин, був схожий на пацієнтів, які приймали плацебо. Тривалий вплив на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомий. Немає достатньої кількості даних після одного року лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

На сьогоднішній день відомо кілька випадків передозування. Максимальна прийнята доза становила 3,6 г. Всі пацієнти одужали без наслідків. Не існує специфічного лікування передозування. При передозуванні слід проводити симптоматичні та підтримуючі заходи.

Особливості застосування

Міопатія/рабдоміоліз .Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, виявляється у вигляді м'язового болю, болючості або слабкості і супроводжується зростанням активності креатинкінази більш ніж у десять разів вище верхньої межі норми (ВМН). летальний випадок. Ризик міопатії збільшується внаслідок високої інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові (підвищення рівня симвастатину та симвастатинової кислоти в плазмі крові), що частково може бути пов'язане із взаємодією з лікарськими засобами, що перешкоджають обміну речовин та/або транспорту. (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Як і у разі використання інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. У базі даних клінічних досліджень, у яких 41413 пацієнтів приймали симвастатин, 24747 (приблизно 60%) з яких були залучені до досліджень із середнім періодом спостереження не менше 4 років, частота появи міопатії становила приблизно 0,03%, 0,08% та 0,61% відповідно при дозах 20, 40 та 80 мг/добу. Під час цих досліджень за пацієнтами ретельно спостерігали і були виключені деякі лікарські засоби, що одночасно використовуються, які вступали в потенційну взаємодію.

У процесі клінічного дослідження, в якому пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі приймали симвастатин у дозі 80 мг/добу (середній період спостереження – 6,7 року), частота міопатії склала приблизно 1,0% порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які приймали 20 мг/добу. Приблизно половина з цих випадків міопатії спостерігалися протягом першого року лікування. Частота появи міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1% (див. розділи «Фармакологічні властивості» ;і «Побічні реакції»).

Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують терапію, засновану на інших статинах з подібною ефективністю зниження холестерину ЛПНЩ. і з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування нижчими дозами, і коли очікується, що користь буде превалювати потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким необхідно одночасно застосовувати лікарський засіб, який може потенційно взаємодіяти, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або альтернативний статин з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. нижче. «Заходи для зниження ризику появи міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами»,

У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували симвастатин у дозі 40 мг/добу (медіана періоду спостереження склала 3,9 року), частота розвитку міопатії склала приблизно 0,05% у пацієнтів-некитайців ( n=7367) в порівнянні з 0,24% у пацієнтів-китайців (n=5468). Незважаючи на те, що в цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена ​​лише китайцями, з обережністю слід застосовувати симвастатин пацієнтам азіатського походження та призначати їм найменшу дозу .

Знижена функція білків-переносників. При зниженій функції печінкових білків-переносників ОАТР може підвищуватися системна експозиція симвастатинової кислоти та підвищуватися ризик міопатії та рабдоміолізу.  можливо як результат інгібіції взаємодіючих засобів (наприклад, циклоспорину) або у пацієнтів, які є носіями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипу.

У пацієнтів-носіїв алелю гена SLCO1B1 (c.521T>C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти та підвищений ризик міопатії. Без прив'язки до генетичного тестування (80 мг) симвастатину, становить приблизно 1%. Результати дослідження SEARCH показують, що у гомозиготних носіїв алелю С (які позначають як СС), які приймають симвастатин у дозі 80 мг, ризик розвитку міопатії протягом року становить 15%, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алелю С (СТ) становить 1,5%. Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш поширеним генотипом (ТТ) становить 0,3%. По можливості, перш ніж призначати симвастатин у дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати доцільним проведення у них генотипування на наявність алелю С в рамках оцінки співвідношення користь-ризик та уникати призначення високих доз носіям генотипу СС. Однак відсутність гена за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.

Вимірювання креатинкінази . Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівня креатинкінази (більше 5-кратного порівняно з ВМН) слід провести повторний вимір через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Перед лікуванням. У всіх пацієнтів, які починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким була збільшена доза симвастатину, слід попередити про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-якого м'язового болю неясного характеру, хворобливості в м'язах або м'язової слабкості. встановлення відповідного вихідного значення рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування у таких ситуаціях:

• літній вік (вік ≥ 65 років);
• жіноча стать;
• порушення функції нирок;
• неконтрольований гіпотиреоз;
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м'язів;
• наявність в анамнезі м'язової токсичності, викликаної статином або фібратом;
• зловживання алкоголем.

У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати щодо можливої ​​користі, також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення м'язів при прийомі фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу потрібно починати з обережністю. При значному початковому підвищенні рівня креатинкінази (більш ніж у 5 разів ВМН) лікування не слід розпочинати.

Під час лікування. При виникненні болю, слабкості або спазмів при прийомі пацієнтом статину слід виміряти рівень креатинкінази. Якщо виявлено, що цей рівень, за відсутності серйозних фізичних навантажень, значно підвищений (5 разів ВМН), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м'язів важкі і викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівень креатинкінази 5 разів ВМН, можна розглянути можливість припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити. слабкістю проксимальних м'язів та підвищенням рівня креатинкінази у сироватці, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів.

Якщо симптоми зникли і рівень креатинкінази повернувся в норму, слід розглянути повторний прийом того ж таки статину або альтернативного статину в низькій дозі та під ретельним. контролем. Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Рекомендується проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії  даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

Терапію симвастатином слід тимчасово припинити за кілька днів до великих оперативних втручань, а також після медичних чи хірургічних втручань.

Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії, викликаної взаємодією з іншими лікарськими засобами (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, теллітроміцин, інгібізол ;Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. "Протипоказання").

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»&"  Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при супутньому застосуванні фузидинової кислоти зі статинами (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду та симвастатину цей ризик зростає. >

Таким чином, застосування симвастатину з інгібіторами CYP3A4, ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, з нелфінавіром), боцепревіром, тілапревіром, еритроміцином, розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час застосування даних препаратів і розглянути варіант застосування альтернативного статину. Більше того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділи "Взаємодія з іншими лікарськими засобами". " та "Спосіб застосування та дози"). Слід уникати супутнього прийому грейпфрутового соку та симвастатину.

Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказане (див. "Протипоказання"). Через підвищений ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»). ). Слід з обережністю призначати фенофібрат із симвастатином, оскільки кожен із цих препаратів може викликати міопатію.

Симвастатин не слід приймати одночасно з системними препаратами, що містять фузидинову кислоту або протягом 7 днів після припинення застосування фузидинової кислоти. Якщо > застосування фузидинової кислоти необхідно, лікування статинами слід припинити на весь період прийому фузидинової кислоти. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи кілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали комбінацію фузидинової кислоти та статинів (див. розділ « види взаємодій»). Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря при появі у нього симптомів слабкості або болю в м'язах, болю або болючості. Терапію статином можна повернути через 7 днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти.  , коли необхідно тривалем системне лікування фузидинової кислотою,

Комбіноване застосування симвастатину в дозах понад 20 мг/добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати.  ;, «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий вплив на CYP3A4, супутні системне лікування фузидиновою кислотою,

Комбіноване застосування симвастатину в дозах понад 20 мг/добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати.  ;, «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий вплив на CYP3A4, супутні може призвести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові та підвищення ризику розвитку міопатії. Тому залежно від призначеної дози інгібіторів BCRP слід коригувати дозу симвастатину. не повинна перевищувати 20 мг для пацієнтів, які отримують супутню терапію препаратами, що містять елбасвір або гразопревір (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом інгібіторів ГМК-КоА-редуктази та ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти); кожний з цих препаратів може викликати

У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), в якому брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань та з добре контрольованим рівнем холестерину ЛПНГ на фоні прийому симвастатину в дозі 40 мг на добу разом з езетимибом або без нього додаткова користь для серцево-судинної системи при додаванні ліпідомодифікуючих доз (1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) відзначалася. Лікарі, що розглядають варіант комбінованої терапії симвастатином з липидомодифицирующими дозами (1 г/сут) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин, повинні добре зважити потенційну користь і ризики. болі в м'язах, болю чи слабкості.

У дослідженні частота розвитку міопатії становила приблизно 0,24% серед пацієнтів-китайців, які приймали симвастатин у дозі 40 мг або езетіміб/симвастатин у дозі 10/40 мг, порівняно з 1,24% пацієнтів-китайців, яким призначали симвастатин. у дозі 40 мг/ симвастатин у дозі 10/40 мг разом з комбінованим препаратом модифікованого вивільнення нікотинової кислоти/ларопіпрантом 2000 мг/40 мг. Незважаючи на те, що в цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена ​​лише китайцями китайців вище, ніж серед пацієнтів-некитайців, призначати пацієнтам азіатського походження одночасно симвастатин та ліпідомодифікуючі дози (1 г/добу). кислоти) не рекомендується.

Аципімокс за структурою схожий на ніацин. Незважаючи на те, що аципімокс не досліджувався, ризик розвитку м'язових токсичних ефектів може бути схожим на такий при прийомі ніацину.

Воздействие на печень. В процессе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в 3 раза ВМН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.

Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные

Vozdeystviye na pechen'. V protsesse klinicheskikh issledovaniy u neskol'kikh vzroslykh patsiyentov, poluchavshikh simvastatin, otmechalos' ustoychivoye povysheniye urovnya transaminaz syvorotki (v 3 raza VMN). Pri pereryve v priyeme simvastatina ili otmene preparata u etikh patsiyentov aktivnost' transaminaz obychno postepenno vozvrashchalas' k iskhodnomu urovnyu.

Pered nachalom lecheniya, a zatem v sootvetstvii s klinicheskimi pokazaniyami vsem patsiyentam rekomenduyetsya provodit' funktsional'nyye pechenochnyye proby. Patsiyentam, kotorym planiruyetsya povysit' dozu simvastatina do 80 mg/sut, dopolnitel'nyye funktsional'nyye pechenochnyye

Вплив на печінку. У процесі клінічних досліджень у кількох дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки (в 3 рази ВМН).  При перерві прийому симвастатину або відміні препарату у цих пацієнтів активність трансаміназ зазвичай поступово поверталася до початкового рівня.

Перед початком лікування, а потім у відповідності з клінічними показаннями всім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби.  проби слід проводити до початку титрування, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад, 1 раз на півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функції печінки слід повторити негайно і частіше проводити в подальшому. У випадку, коли рівень трансаміназ зростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази ВМН, препарат необхідно відмінити. з м'язової тканини.

У постмаркетинговий період рідко повідомляли про печінкову недостатність (у тому числі летальну) у пацієнтів, які приймали статини, враховуючи симвастатин.  . Якщо не знайдено іншу причину таких симптомів, не слід знову починати прийом симвастатину.

Препарат слід обережно застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем.

Під час лікування симвастатином, як і іншими ліпідознижувальними засобами, повідомлялося про помірне (<3 разів ВМН) збільшення активності сироваткових трансаміназ. не вимагали відміни терапії.

Цукровий діабет. Є докази того, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть викликати рівень гіперглікемії, при якому рекомендується починати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає зниження статинами судинного ризику, тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Стан пацієнтів з ризиком розвитку цукрового діабету (глюкоза натще 5,6 мм; л, індекс маси тіла (30 кг/м2, підвищені тригліцериди, артеріальна гіпертензія) слід контролювати як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних установок.

Інтерстиційне захворювання легень.Про випадки інтерстиціальної хвороби легень повідомляли при прийомі деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо під час тривалої терапії. , що у пацієнта розвинулася інтерстиційна хвороба легень, терапію статином слід припинити.

Офтальмологічне обстеження. При відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі Помутніння кришталика вважається наслідком старіння. Відомі на сьогоднішній день дані тривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування пацієнтам похилого віку. Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих старше 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, оцінювалася щодо зниження рівня загального холестерину та холестерину ЛПНП і виявлялася такою ж, як і для популяції в целом. Збільшення частоти побічних реакцій, що виявляються клінічно або за лабораторними показниками, не відзначено.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими розладами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або синдром глюкозо-галактозної мальаб повинні приймати цей препарат. Якщо у пацієнта встановлена ​​непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими розладами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або синдром глюкозо-галактозної мальаб повинні приймати цей препарат. Якщо у пацієнта встановлена ​​непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

На сьогоднішній день відомо кілька випадків передозування. Максимальна прийнята доза становила 3,6 г. Всі пацієнти одужали без наслідків. Не існує специфічного лікування передозування. При передозуванні слід проводити симптоматичні та підтримуючі заходи.

Особливості застосування

Міопатія/рабдоміоліз .Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може викликати міопатію, що виявляється у вигляді м'язового болю, болю чи слабкості та Міпатія іноді набуває форми рабдоміолізу з або без гострої ниркової недостатності, обумовленої міоглобінурією; дуже рідко повідомляли про летальні випадки. інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові (підвищення рівня симвастатину та симвастатинової кислоти в плазмі крові), що частково може бути пов'язане із взаємодією з лікарськими засобами, що перешкоджають обміну речовин та/або транспорту. (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Як і у разі використання інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. У базі даних клінічних досліджень, у яких 41413 пацієнтів приймали симвастатин, 24747 (приблизно 60%) з яких були залучені до досліджень із середнім періодом спостереження не менше 4 років, частота появи міопатії становила приблизно 0,03%, 0,08% та 0,61% відповідно при дозах 20, 40 та 80 мг/добу. Під час цих досліджень за пацієнтами ретельно спостерігали і були виключені деякі лікарські засоби, що одночасно використовуються, які вступали в потенційну взаємодію.

У процесі клінічного дослідження, в якому пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі приймали симвастатин у дозі 80 мг/добу (середній період спостереження – 6,7 року), частота міопатії склала приблизно 1,0% порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які приймали 20 мг/добу. Приблизно половина з цих випадків міопатії спостерігалися протягом першого року лікування. Частота появи міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1% (див. розділи «Фармакологічні властивості» ;і «Побічні реакції»).

Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують терапію, Тому дозу симвастатину 80 мг слід застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування нижчими дозами, і коли очікується, що користь потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким необхідно одночасно застосовувати лікарський засіб, який може потенційно взаємодіяти, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або альтернативний статин з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. нижче. « для зниження ризику появи міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами»,

У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували симвастатин у дозі 40 мг/добу (медіана періоду спостереження склала 3,9 року), частота розвитку міопатії склала приблизно 0,05% у пацієнтів-некитайців ( n=7367 ) порівняно з 0,24% у пацієнтів-китайців (n=5468). Незважаючи на те, що в цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена ​​лише китайцями, з обережністю слід застосовувати симвастатин пацієнтам азіатського походження та призначати їм найменшу дозу.

Знижена функція білків-переносників. При зниженій функції печінкових білків-переносників ОАТР може підвищуватися системна експозиція симвастатинової кислоти та підвищуватися ризик міопатії та рабдоміолізу.  можливо, як результат інгібіції взаємодіючих засобів (наприклад, циклоспорину) або у пацієнтів, які є носіями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипу.

У пацієнтів-носіїв алелю гена SLCO1B1 (c.521T>C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти та підвищений ризик міопатії. Без прив'язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов'язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить приблизно 1%. Результати дослідження SEARCH показують, що у гомозиготних носіїв алелю С (які позначають як СС), що приймають симвастатин у дозі 80 мг, ризик розвитку міопатії року становить 15%, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алелю С (СТ) становить 1,5%. Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш поширеним генотипом (ТТ) становить 0,3%. По можливості, перш ніж призначати симвастатин у дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати доцільним проведення у них генотипування на наявність алелю С в рамках оцінки співвідношення користь-ризик і уникати призначення високих доз носіям генотипу СС. Однак відсутність гена за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.

Вимірювання креатинкінази . Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівня креатинкінази (більше 5-кратного порівняно з ВМН) слід провести повторний вимір через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Перед лікуванням. У всіх пацієнтів, які починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким була збільшена доза симвастатину, слід попередити про можливість виникнення міопатії та необхідності негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-якого м'язового болю неясного характеру, хворобливості в м'язах або м'язової слабкості.  Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів із сприятливими факторами розвитку рабдоміолізу. З метою встановлення відповідного вихідного значення рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування у таких ситуаціях:

• літній вік (вік ≥ 65 років);
• жіноча стать;
• порушення функції нирок;
• неконтрольований гіпотиреоз;
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м'язів;
• наявність в анамнезі м'язової токсичності, викликаної статином або фібратом;
• зловживання алкоголем.

У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати щодо можливої ​​користі, також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення м'язів при прийомі фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу потрібно починати з обережністю.  рівня креатинкінази (більш ніж у 5 разів ВМН) лікування не слід розпочинати.

Під час лікування. При виникненні болю, слабкості або спазмів при прийомі пацієнтом статину слід виміряти рівень креатинкінази. Якщо виявлено, що цей рівень, за відсутності серйозних фізичних навантажень, значно Якщо симптоми з боку м'язів важкі і викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівень креатинкінази <5 разів ВМН, можна розглянути можливість припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія по будь-якій іншій. Причини лікування слід припинити. Дуже рідко під час або після лікування статинами спостерігалися випадки імунопосредованной некротизуючої міопатії (ІОНМ), пов'язаної із застосуванням статинів. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м'язів і підвищенням рівня креатинкінази незважаючи на припинення прийому статинів.

Якщо симптоми зникли і рівень креатинкінази повернувся в норму, слід розглянути повторний прийом того ж таки статину або альтернативного статину в низькій дозі та під ретельним контролем. Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Рекомендується проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

Терапію симвастатином слід тимчасово припинити за кілька днів до великих оперативних втручань, а також після медичних чи хірургічних втручань.

Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії, викликаної взаємодією з іншими лікарськими засобами (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ, наприклад, що містять кобіцистат, а також гемфіброзил, циклоспорин і даназол. Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. "Протипоказання").

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»" Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при супутньому застосуванні фузидинової кислоти з статини (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду та симвастатину цей ризик зростає.

Таким чином, застосування симвастатину з інгібіторами CYP3A4, ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, з нелфінавіром), боцепревіром, тілапревіром, еритроміцином, розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препарати, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час застосування даних препаратів і розглянути варіант застосування альтернативного статину. Більше того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій" та "Спосіб застосування та дози"). Слід уникати супутнього прийому грейпфрутового соку і симвастатину.

Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. "Протипоказання"). Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші взаємодій»і «Спосіб застосування та дози»). ). Слід з обережністю призначати фенофібрат із симвастатином, оскільки кожен із цих препаратів може викликати міопатію.

Симвастатин не слід приймати одночасно з системними препаратами, що містять фузидинову кислоту або протягом 7 днів після припинення застосування фузидинової кислоти. Якщо застосування фузидинової кислоти необхідно, лікування статинами слід припинити на весь період прийому фузидинової кислоти. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи кілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали комбінацію фузидинової кислоти та статинів (див. розділ « види взаємодій»). Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря при появі у нього симптомів слабкості або болю в м'язах, болю або болючості. Терапію статином можна повернути через 7 днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти.  , коли потрібне тривале системне лікування фузидинової кислотою,

Комбіноване застосування симвастатину в дозах понад 20 мг/добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати.  ;, «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий вплив на CYP3A4, супутні симвастатину, особливо з високими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, що збільшують AUC приблизно в 2 – 5 разів) може знадобитися коригування дози симвастатину. – 20 мг симвастатину (див. «Спосіб застосування та дози»).

Симвастатин є субстратом ефлюксного переносника білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (наприклад, елбасвір та гразопревір) може призвести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові та підвищення ризику розвитку міопатії. Тому залежно від призначеної дози інгібіторів BCRP слід коригувати дозу симвастатину. не повинна перевищувати 20 мг для пацієнтів, які отримують супутню терапію препаратами, що містять елбасвір або гразопревір (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом інгібіторів ГМК-КоА-редуктази та ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти); кожний з цих препаратів може викликати

У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), в якому брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань та з добре контрольованим рівнем холестерину ЛПНГ на фоні прийому симвастатину в дозі 40 мг на добу разом з езетимибом або без нього додаткова користь для серцево-судинної системи при додаванні ліпідомодифікуючих доз (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) не відзначалося. Лікарі, що розглядають варіант комбінованої терапії симвастатином з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г/сут) препарати, що містять ніацин, повинні добре зважити потенційну користь і ризики. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами щодо появи болю в м'язах, хворобливості або слабкості.

У дослідженні частота розвитку міопатії становила приблизно 0,24% серед пацієнтів-китайців, які приймали симвастатин у дозі 40 мг або езетіміб/симвастатин у дозі 10/40 мг порівняно з 1,24%. пацієнтів-китайців, яким призначали симвастатин у дозі 40 мг/симвастатин у дозі 10/40 мг разом з комбінованим препаратом модифікованого вивільнення нікотинової кислоти/ларопіпрантом 2000 мг/40 мг. Незважаючи на те, що в цьому клінічному дослідженні тільки китайцями, оскільки частота розвитку міопатії серед пацієнтів-китайців вище, ніж серед пацієнтів-некитайців, призначати пацієнтам азіатського походження одночасно симвастатин та ліпідомодифікуючі дози (1 г/сут). кислоти) не рекомендується.

Аципімокс за структурою схожий на ніацин. Незважаючи на те, що аципімокс не досліджувався, ризик розвитку м'язових токсичних ефектів може бути схожим на такий при прийомі ніацину.

Вплив на печінку. У процесі клінічних досліджень у кількох дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки (в 3 рази ВМН).  При перерві прийому симвастатину або відміні препарату у цих пацієнтів активність трансаміназ зазвичай поступово поверталася до початкового рівня.

Перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показань усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, яким планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, додаткові функціональні печінкові проби слід проводити до початку титрування, потім через 3 місяця після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад, 1 раз на півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функції печінки слід повторити негайно і частіше проводити надалі. У разі, коли рівень трансаміназ зростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази ВМН, препарат необхідно відмінити. Слід зазначити, що аланінамінотрансфераза може виділятися з м'язової тканини.

У постмаркетинговий період рідко повідомляли про печінкову недостатність (у тому числі летальну) у пацієнтів, які приймали статини, враховуючи симвастатин.  . Якщо не знайдено іншу причину таких симптомів, не слід знову починати прийом симвастатину.

Препарат слід обережно застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем.

Під час лікування симвастатином, як і іншими ліпідознижувальними засобами, повідомлялося про помірне (<3 разів ВМН) збільшення активності сироваткових трансаміназ. не вимагали відміни терапії.

Цукровий діабет. Є докази того, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть викликати рівень гіперглікемії, при якому рекомендується починати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає зниження статинами судинного ризику, тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Стан пацієнтів з ризиком розвитку цукрового діабету (глюкоза натще 5,6–6,9 ммоль/л, індекс маси тіла – 30 кг/м2, підвищені тригліцериди, артеріальна гіпертензія) слід контролювати як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних установок.

Інтерстиційне захворювання легень.Про випадки інтерстиціальної хвороби легень повідомляли при прийомі деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо під час тривалої терапії. , що у пацієнта розвинулася інтерстиційна хвороба легень, терапію статином слід припинити.

Офтальмологічне обстеження. При відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком старіння. Відомі на сьогодні дані тривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування пацієнтам похилого віку. Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих старше 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, оцінювалася щодо зниження рівня загального холестерину та холестерину ЛПНГ і виявлялася такою ж, як і для популяції в цілому. Збільшення частоти побічних реакцій, що проявляються клінічно або за лабораторними показниками, не відзначено.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими розладами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або синдром глюкозо-галактозної мальаб повинні приймати цей препарат. Якщо у пацієнта встановлена ​​непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат Вазостат-Здоров'я, країна-виробник — Україна, — гіполіпідемічний засіб. В склад препарату входить симвастатин, ефект якого полягає в порушенні синтезу ендогенного холестерину, внаслідок чого знижується загальний рівень холестерину крові. Застосовують зазначений засіб при атеросклерозі судин, атеросклерозі коронарних артерій, ішемічній хворобі серця, що супроводжується підвищеним рівнем холестерину та тригліцеридів, який не коригується дієтами, фізичними вправами.