Валмісар HA таблетки 160/12,5/5 № 30

По 10 таблеток у блістері; по 1 або 3, або 9 блістерів у картонній упаковці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 160 мг/12,5 мг/5 мг — двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, білого кольору з гравіюванням «Т23» з одного боку і гладкі з іншого боку; таблетки по 160 мг/12,5 мг/10 мг — двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, блідо-жовтого кольору з гравіюванням «C96» з одного боку і гладкі з іншого боку.

Фармакодинаміка. До складу препарату входять три антигіпертензивних засоби з механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією, що доповнюють один одного: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, валсартан — до класу антагоністів ангіотензину ІІ, а гідрохлоротіазид — до класу тіазидних діуретиків. Комбінація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнюючою антигіпертензивною дією. Амлодипін Амлодипін, що входить до складу препарату, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та гладкі м’язи судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну відбувається шляхом прямої релаксуючої дії на гладкі м’язи судин, спричиняючи зниження резистентності периферичних судин та артеріального тиску. Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску у положенні лежачи та стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується вираженими змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні. Концентрації у плазмі крові співвідносяться з ефектом як у молодих пацієнтів, так і у пацієнтів літнього віку. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фракції або протеїнурії. Валсартан Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ. Валсартан діє селективно на підтип АТ₁ рецепторів, що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ. Прийом валсартану пацієнтами з артеріальною гіпертензією сприяє зниженню артеріального тиску без впливу на швидкість пульсу. У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4–6 годин. Антигіпертензивний ефект триває протягом 24 годин після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску (при всіх режимах дозування) досягається, як правило, протягом 2–4 тижнів. Гідрохлоротіазид Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків і інгібіції транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає в інгібіції переносників Na⁺Cl­^–, можливо, шляхом конкуренції за центри Cl^–, що, у свою чергу, діє на механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогінному ефекту, знижує об’єм плазми крові з подальшим підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію з сечею, а також зниженням калію у сироватці крові. Немеланомний рак шкіри Наявні дані епідеміологічних досліджень свідчать про кумулятивний дозозалежний зв’язок між експозицією гідрохлоротіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження включало 71 533 випадки базальноклітинної карциноми (з них 1 430 833 осіб з контрольної групи) і 8 629 випадків плоскоклітинної карциноми (з них172 462 особи з контрольної групи). Високе дозування гідрохлоротіазиду (≥50000 мг кумулятивно) було пов'язано зі скоригованим співвідношенням ризиків (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) для базальноклітинної карциноми та 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) для плоскоклітинної карциноми. Кумулятивна залежність доза–відповідь спостерігалася як при базальноклітинній карциномі, так і при плоскоклітинній карциномі. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губ і застосуванням гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губ були зіставлені з 63 067 контрольними групами населення з використанням стратегії вибору ризику. Кумулятивна залежність «доза-відповідь» була продемонстрована зі скоригованим OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6) зі збільшенням до OR 3,9 (3,0–4,9) для високої дози (~ 25000 мг) і OR 7,7 (5,7–10,5) для найвищої дози (~ 100000 мг). Інше: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) Було проведено два великі рандомізовані контрольовані дослідження ONTARGET (дослідження, що триває до досягнення кінцевого результату, з вивчення дії телмісартану окремо і у комбінації з раміприлом) та VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії, що проводиться Міністерством у справах ветеранів), в яких вивчалося супутнє застосування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II. Дослідження ONTARGET проводили з участю пацієнтів, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання або цукровий діабет ІІ типу з ознаками ушкодження органів-мішеней. Дослідження VA NEPHRON-D проводили з участю пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу і діабетичною нефропатією. Ці дослідження не виявили суттєвої сприятливої дії на функції нирок та/або серцево-судинної системи і рівень летальності; у той же час був відзначений підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ушкодження нирок та/або гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості ці результати також актуальні для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II. У зв'язку з цим не рекомендується супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією (див. розділ «Особливості застосування»). Крім того, було проведено дослідження ALTITUDE (вивчення дії аліскірену у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу, де як кінцеві точки приймалися зміни функції серцево-судинної системи і нирок), в якому перевіряли переваги додавання аліскірену до стандартної терапії (інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II) у пацієнтів з діабетом ІІ типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або захворюваннями обох видів. Дослідження було передчасно завершено внаслідок підвищеного ризику несприятливих результатів. Летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань та інсульт набагато частіше відзначалися в групі терапії з додаванням аліскірену, ніж у групі плацебо; крім того, небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) частіше відзначалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо. Фармакокінетика. Лінійність Амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид демонструють лінійну фармакокінетику. Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид Після перорального застосування препарату здоровими дорослими добровольцями максимальні концентрації амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягалися протягом 6–8 годин, 3 годин і 2 годин відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду при застосуванні препарату аналогічні показникам, що спостерігалися при застосуванні його компонентів як окремих препаратів. Амлодипін Абсорбція. Після перорального застосування у терапевтичних дозах окремо амлодипіну максимальна концентрація у плазмі крові досягалася через 6–12 годин. Абсолютна біодоступність становила від 64 до 80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну. Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro амлодипіну показали, що приблизно 97,5% препарату, що знаходиться у циркулюючій крові, зв’язується з білками плазми крові. Біотрансформація. Амлодипін активно (приблизно 90%) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів. Виведення. Амлодипін виводиться з плазми крові двома етапами, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 30–50 годин. Рівноважний стан у плазмі досягається після постійного застосування протягом 7–8 днів. 10% початкового амлодипіну і 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею. Валсартан Абсорбція. Після перорального застосування окремо валсартану його максимальні концентрації досягаються через 2–4 години. Середня абсолютна біодоступність становить 23%. Прийом їжі знижує експозицію (як визначено за AUC) валсартану приблизно на 40%, а максимальну концентрацію у плазмі крові (С_max) — приблизно на 50%, хоча приблизно через
8 годин після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Розподіл. Об’єм розподілу валсартану у рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів, що вказуює на відсутність екстенсивного розподілу валсартану. Валсартан активно зв’язується з білками сироватки крові (94–97%), головним чином з альбумінами сироватки крові. Біотрансформація. Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише приблизно 20% дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі крові у низьких концентраціях (менше 10% від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний. Виведення. Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83% дози) і сечею (приблизно 13% дози), головним чином у вигляді незміненого препарату. Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/годину, а нирковий кліренс — 0,62 л/годину (приблизно 30% від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану — 6 годин. Гідрохлоротіазид Абсорбція. Абсорбція гідрохлоротіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Т_max приблизно 2 години). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним до дози при застосуванні у терапевтичному діапазоні доз. Не спостерігається змін кінетики гідрохлоротіазиду при повторному застосуванні, а кумуляція була мінімальною при прийомі 1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею відзначалось як підвищення, так і зниження системної доступності гідрохлоротіазиду порівняно з прийомом натще. Вираженість цих ефектів незначна і має невелику клінічну значущість. Абсолютна біодоступність гідрохлоротіазиду становить 60–80% після перорального застосування. Розподіл. Видимий об’єм розподілу становить 4–8 л/кг. Гідрохлоротіазид у циркулюючій крові зв’язується з білками плазми крові (40–70%), головним чином з альбумінами сироватки крові. Гідрохлоротіазид також накопичується в еритроцитах у рівнях, що у 1,8 раза перевищують рівні у плазмі крові. Біотрансформація. Гідрохлоротіазид виводиться у незміненому вигляді. Виведення. Більше 95% абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації і активної секреції в ниркових канальцях. Період напіввиведення — 6–15 годин. Окремі групи пацієнтів Діти (віком до 18 років) Немає даних щодо фармакокінетики у дітей. Пацієнти літнього віку (віком від 65 років) Час до досягнення С_max амлодипіну подібний у пацієнтів молодого та літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що спричиняє підвищення показника площі під кривою (AUC) та періоду напіввиведення. Середній системний показник AUC валсартану вищий на 70% у пацієнтів літнього віку, ніж у молодших пацієнтів, тому з обережністю підвищують дозу таким пацієнтам. Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами, але це не має клінічної значущості. Обмежені дані вказують на те, що системний кліренс гідрохлоротіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями. Оскільки три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, рекомендовано звичайний режим дозування. Порушення функції нирок Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30% загального плазмового кліренсу, не спостерігалося взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану. Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі. Порушення функції печінки У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40–60%. У середньому у пацієнтів з хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня тяжкості експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла). З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із захворюваннями печінки. Комбінація амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид не тестувалася щодо генотоксичності та канцерогенності, оскільки не спостерігалось ознак взаємодії між цими препаратами, що представлені на ринку протягом тривалого часу. Однак амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид протестовані індивідуально стосовно генотоксичності та канцерогенності; були отримані негативні результати.

Антагоністи ангіотензину ІІ, інші комбінації. Валсартан, амлодипін і гідрохлоротіазид. Код АТX C09D X01.

Дослідження взаємодії препарату з іншими лікарськими препаратами не проводили. У таблиці 1 представлено лише інформацію про взаємодію з іншими лікарськими препаратами, що відомі для кожної окремої діючої речовини. Однак важливо враховувати, що препарат може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів. Таблиця 1

Одночасне застосування не рекомендоване
Компоненти препарату	Лікарські засоби та речовини, з якими існують взаємодії	Ефект при взаємодії
Валсартан і гідрохлоротіазид	Літій	Про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові і токсичність повідомляли протягом одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II, у тому числі валсартаном або тіазидами, такими як гідрохлоротіазид. Оскільки нирковий кліренс літію знижується тіазидами, ризик токсичності літію, ймовірно, може збільшуватися із застосуванням Препарату. У зв’язку з цим рекомендовано проводити ретельний моніторинг рівня літію у сироватці крові під час сумісного застосування препаратів.
Валсартан	Калійзберігаючі діуретики, добавки калію, замісники солі, що містять калій, та інші засоби, що можуть підвищувати рівні калію	Якщо необхідне застосування лікарського препарату, що впливає на рівень калію, у комбінації з валсартаном, рекомендовано часто перевіряти рівень калію у плазмі крові.
Амлодипін	Грейпфрут або грейпфрутовий сік	Застосування амлодипіну з грейпфрутом чи грейпфрутовим соком не рекомендоване, оскільки біоеквівалентність може збільшуватися у деяких пацієнтів, що призводить до збільшення ефекту зниження артеріального тиску.
Одночасне застосування потребує обережності
Компоненти Препарату	Лікарські засоби та речовини, з якими існують взаємодії	Ефект при взаємодії
Амлодипін	Інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір)	Дослідження з участю пацієнтів літнього віку продемонстрували, що дилтіазем інгібує метаболізм амлодипіну, можливо, з участю CYP3A4 (концентрація у плазмі крові зростає приблизно на 50% і ефект амлодипіну посилюється). Не можна виключити вірогідності того, що більш потужні інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) можуть підвищувати концентрацію амлодипіну у плазмі більш виражено, ніж дилтіазем. Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) можуть призвести до значного збільшення експозиції амлодипіну. Клінічні прояви цих фармакокінетичних змін можуть бути більш вираженими у пацієнтів літнього віку. Таким чином, можуть бути потрібні клінічний моніторинг та коригування дози.
	Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати [такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон], рифампіцин, звіробій)	Немає даних про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, звіробою) може призводити до зниження концентрацій амлодипіну у плазмі крові. Показано проводити клінічний моніторинг із можливим коригуванням дози амлодипіну протягом лікування індуктором і після його відміни. Амлодипін слід застосовувати з обережністю разом з індукторами CYP3A4.
	Симвастатин	Застосування багаторазових доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно з застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг пацієнтам, які застосовують амлодипін.
	Дантролен (інфузії)	У тварин спостерігалися летальні випадки внаслідок вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, чутливим до злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій.
Валсартан і гідрохлоротіазид	Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (>3 г/добу) і неселективні НПЗП	НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект як антагоністів ангіотензину ІІ, так і гідрохлоротіазиду при одночасному застосуванні. Крім того, одночасне застосування препарату і НПЗП може призводити до погіршення ниркової функції та підвищення рівня калію у сироватці крові. Тому рекомендовано проводити моніторинг ниркової функції на початку лікування, а також відповідну гідратацію пацієнта.
Валсартан	Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір)	Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутнє застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.
Гідрохлоротіазид	Алкоголь, барбітурати, або наркотичні препарати	Одночасне введення тіазидних діуретиків з речовинами, які також мають ефект зниження артеріального тиску (наприклад з такими, що знижують симпатичну активність центральної нервової системи або пряму вазодилатацію), може посилити ортостатичну гіпотензію.
	Амантадин	Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.
	Антихолінергічні препарати та інші лікарські засоби, що впливають на моторику шлунка	Біодоступність діуретиків тіазидного типу можуть підвищувати антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден), очевидно, внаслідок зниження шлунково-кишкової рухливості та швидкості випорожнення шлунка. І навпаки, передбачається, що прокінетичні речовини, такі як цизаприд, можуть зменшити біодоступність тіазидних діуретиків.
	Антидіабетичні препарати (наприклад інсулін і пероральні антидіабетичні засоби) Метформін	Тіазиди можуть змінювати толерантність до глюкози. Може виникнути необхідність повторно скоригувати дозу інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів. Метформін слід застосовувати з обережністю, оскільки існує ризик розвитку лактоацидозу, індукованого можливою функціональною нирковою недостатністю, що пов’язана із застосуванням гідрохлоротіазиду.
	Бета-блокатори і діазоксид	Одночасне застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з бета-блокаторами може посилювати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.
	Карбамазепін	У пацієнтів, які отримують гідрохлоротіазид одночасно з карбамазепіном, може розвинутися гіпонатріємія. Тому пацієнтів слід попередити про можливість гіпонатріємічних реакцій, а також спостерігати за їх станом.
	Циклоспорин	Одночасне лікування з циклоспорином може посилювати ризик гіперурикемії та ускладнення подагричного типу.
	Цитотоксичні препарати (наприклад циклофосфамід, метотрексат)	Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть послаблювати ниркову екскрецію цитотоксичних препаратів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їхній мієлосупресивний ефект.
	Глікозиди наперстянки	Індукована тіазидом гіпокаліємія або гіпомагніємія можуть виникати як небажані ефекти, що сприяють розвитку серцевої аритмії, індукованої дигіталісом.
	Йодовмісні контрастні засоби	У випадку індукованої діуретиком дегідратації існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при високих дозах препаратів йоду. Перед застосуванням слід провести регідратацію.
	Іонообмінні смоли	Поглинання тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, знижується холестираміном або колестиполом. Це може призвести до субтерапевтичних ефектів тіазидних діуретиків. Проте вражаюча доза гідрохлоротіазиду та смоли така, що гідрохлоротіазид застосовується щонайменше за 4 години до або через 4–6 годин після застосовання смол, що потенційно мінімізує взаємодію.
	Лікарські препарати, що впливають на рівні калію (калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблювальні засоби, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти) та антиаритмічні засоби	Гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду можуть посилювати калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблювальні засоби, адренокортикотропний гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти та антиаритмічні засоби. Якщо такі препарати призначати з комбінацією амлодипін/валсартан/ гідрохлоротіазид, рекомендовано проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові.
	Лікарські препарати, що впливають на рівні натрію	Гіпонатріємічний ефект діуретиків при одночасному застосуванні можуть посилювати антидепресанти, антипсихотичні препарати, антиепілептичні препарати тощо. Необхідна обережність при тривалому застосуванні цих лікарських засобів.
	Лікарські засоби, які можуть спричиняти torsades de pointes	Зважаючи на ризик гіпокаліємії, гідрохлоротіазид слід застосовувати з обережністю з лікарськими засобами, які можуть спричиняти torsades de pointes, зокрема з антиаритмічними препаратами класу Іа та класу III, а також із деякими антипсихотичними препаратами.
	Лікарські препарати, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол)	Може виникнути необхідність у коригуванні дози урикозуричних лікарських препаратів, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у підвищенні дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне призначення тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, може підвищувати частоту виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.
	Метилдопа	Були окремі повідомлення про розвиток гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдопи.
	Недеполяризуючі релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин)	Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, потенціюють дію похідних кураре.
	Інші антигіпертензивні препарати	Тіазиди потенціюють антигіпертензивну дію інших антигіпертензивних препаратів (таких як гуанетидин, метилдопа, бета-блокатори, судинорозширювальні засоби, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ, інгібітори блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ та прямих інгібіторів реніну).
	Пресорні аміни (наприклад норадреналін, адреналін)	Гідрохлоротіазид може зменшувати реакцію на пресорні аміни, такі як норадреналін. Клінічне значення цього ефекту є невизначене та недостатнє для припинення їх застосуванню.
	Вітамін D і солі кальцію	Застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з вітаміном D або із солями кальцію може потенціювати підвищення рівня кальцію у сироватці крові. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може призвести до гіперкальціємії, схильних до гіперкальціємї (наприклад, гіперпаратиреоз, злоякісні новоутворення або вітамін-D-опосередковані стани) у схильних до цього пацієнтів за рахунок збільшення канальцевої реабсорбції кальцію.

Подвійна блокада РААС з антагоністами рецепторів ангіотензину II, інгібіторами АПФ або аліскіреном Клінічні дані продемонстрували, що подвійна блокада РААС за допомогою супутнього застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана із підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з монотерапією речовиною, що впливає на РААС.

1 таблетка по 160 мг/12,5 мг/5 мг містить: діючі речовини: валсартану 160 мг; гідрохлоротіазиду 12,5 мг; амлодипіну бесилату у перерахуванні на амлодипін 5 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; покриття Instacoat Universal ICG-U-10346 White: гіпромелоза, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171); 1 таблетка по 160 мг/12,5 мг/10 мг містить: діючі речовини: валсартану 160 мг; гідрохлоротіазиду 12,5 мг; амлодипіну бесилату у перерахуванні на амлодипін 10 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; покриття Instacoat Universal A05G10966 Yellow: гіпромелоза, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Безпека та ефективність застосування дітям не встановлена, тому препарат не слід застосовувати пацієнтам цієї вікової групи.

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів з артеріальним тиском, адекватно контрольованим комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду, які застосовують як три окремих препарати або як два препарати, один з яких є комбінованим.

Гіперчутливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або до будь-якої допоміжної речовини. Вагітніcть або планування вагітності (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Порушення функції печінки, біліарний цироз або холестаз. Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/1,73 м²), анурія, а також перебування на діалізі. Супутнє застосування препарату із засобами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²). Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія. Тяжка гіпотензія. Шок (включаючи кардіогенний шок). Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня). Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Спосіб застосування Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, в один і той же час доби, бажано вранці. Дозування Рекомендована доза препарату– 1 таблетка на добу, бажано вранці. Перед переходом на застосування препарату стан пацієнта повинен бути контрольованим незмінними дозами монопрепаратів, які слід приймати одночасно. Доза препарату повинна залежати від доз окремих компонентів комбінації, які застосовують на момент зміни препарату. Максимальна рекомендована доза препарату — 10 мг/320 мг/25 мг. Окремі групи пацієнтів Порушення функції нирок Оскільки до складу препарату входить гідрохлоротіазид, препарат протипоказаний пацієнтам з анурією та тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/1,73 м²). Немає необхідності у коригуванні дози пацієнтам з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості. Порушення функції печінки Оскільки до складу препарату входить валсартан, препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг, і тому препарат не показаний для цієї групи пацієнтів. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості рекомендації щодо дозування амлодипіну не встановлені. При переведенні пацієнтів з гіпертонічною хворобою з порушенням функції печінки на препарат потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну. Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій Досвід застосування препарату, особливо у максимальних дозах, пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій обмежений. Рекомендовано з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо максимальну дозу препарату10 мг/320 мг/25 мг. Пацієнти літнього віку (віком від 65 років) Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальну дозу препарату 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені. При переведенні пацієнтів літнього віку на препарат потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну. Педіатрична популяція Немає відповідних даних про застосування препарату пацієнтам педіатричної популяції (пацієнтів віком до 18 років) за показанням артеріальна гіпертензія.

Профіль безпеки застосування препарату, представлений нижче, базується на клінічних дослідженнях препарату та відомому профілю безпеки окремих його компонентів: амлодипіну, валсартану та гідрохлоротіазиду. Резюме профілю безпеки Безпека застосування препарату оцінювалась за максимальною дозою 10 мг/320 мг/25 мг у контрольованому короткостроковому (8 тижнів) клінічному дослідженні з участю 2271 пацієнта, 582 з яких отримали валсартан у поєднанні з амлодипіном та гідрохлоротіазидом. Побічні реакції, як правило, були легкими та минущими і лише рідко вимагали припинення терапії. У цьому активному контрольованому клінічному дослідженні найпоширенішими причинами припинення терапії із застосуванням препарату були запаморочення та гіпотензія (0,7%). У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні не спостерігали жодних суттєвих нових або неочікуваних побічних ефектів при застосуванні потрійної терапії порівняно з відомими ефектами монотерапії або подвійної терапії компонентами препарату. У 8-тижневому контрольованому клінічному дослідженні зміни лабораторних показників, що спостерігалися при застосуванні препарату, були незначними і відповідали фармакологічному механізму дії монотерапевтичних засобів. Наявність валсартану в потрійній комбінації послаблює гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду. Побічні реакції, подані у таблиці 2 за класами систем органів (MedDRA) та частотою, представлені стосовно препарату (амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид) і окремо стосовно амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду. Дуже часто: ≥1/10; часто: від ≥1/100 до <1/10; нечасто: від ≥1/1000 до <1/100; рідко: від ≥1/10000 до <1/1 000; дуже рідко: <1/10000; невідомо (неможливо визначити за наявними даними). Таблиця 2

Класи систем органів (MedDRA)	Побічні реакції	Частота
		Валмісар НА	Амлодипін	Валсартан	Гідрохлоро- тіазид
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)	Немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома)	-	-	-	Невідомо
З боку системи крові та лімфатичної системи	Агранулоцитоз, недостатність кісткового мозку	-	-	-	Дуже рідко
	Зниження рівнів гемоглобіну і гематокриту	-	-	Невідомо	-
	Гемолітична анемія	-	-	-	Дуже рідко
	Лейкопенія	-	Дуже рідко	-	Дуже рідко
	Нейтропенія	-	-	Невідомо	-
	Тромбоцитопенія, іноді з пурпурою	-	Дуже рідко	Невідомо	Рідко
	Апластична анемія	-	-	-	Невідомо
З боку імунної системи	Гіперчутливість	-	Дуже рідко	Невідомо	Дуже рідко
З боку метаболізму та харчування	Анорексія	Нечасто	-	-	-
	Гіперкальціємія	Нечасто	-	-	Рідко
	Гіперглікемія	-	Дуже рідко	-	Рідко
	Гіперліпідемія	Нечасто	-	-	-
	Гіперурикемія	Нечасто	-	-	Часто
	Гіперхлоремічний алкалоз	-	-	-	Дуже рідко
	Гіпокаліємія	Часто	-	-	Дуже часто
	Гіпомагніємія	-	-	-	Часто
	Гіпонатріємія	Нечасто	-	-	Часто
	Погіршення метаболічних ознак діабету	-	-	-	Рідко
З боку психіки	Депресія	-	Нечасто	-	Рідко
	Безсоння/порушення сну	Нечасто	Нечасто	-	Рідко
	Зміни настрою	-	Нечасто	-
	Зніяковілість	-	Рідко	-	-
З боку нервової системи	Порушення координації	Нечасто	-	-	-
	Запаморочення	Часто	Часто	-	Рідко
	Запаморочення постуральне, запаморочення при напруженні	Нечасто	-	-	-
	Дисгевзія	Нечасто	Нечасто	-	-
	Екстрапірамідний синдром	-	Невідомо	-	-
	Головний біль	Часто	Часто	-	Рідко
	Гіпертонія	-	Дуже рідко	-	-
	Летаргія	Нечасто	-	-	-
	Парестезія	Нечасто	Нечасто	-	Рідко
	Периферична нейропатія, нейропатія	Нечасто	Дуже рідко	-	-
	Сонливість	Нечасто	Часто	-	-
	Синкопе	Нечасто	Нечасто	-	-
	Тремор	-	Нечасто	-	-
	Гіпоестезія	-	Нечасто	-	-
З боку органів зору	Порушення зору	Нечасто	Нечасто	-	Рідко
	Розлади зору	-	Нечасто	-	-
	Гостра закритокутова глаукома	-	-	-	Невідомо
	Хоріоїдний випіт	--	-	-	Невідомо
З боку органів слуху та лабіринту	Дзвін у вухах	-	Нечасто	-	-
	Вертиго	Нечасто	-	Нечасто	-
З боку серця	Пальпітація	-	Часто	-	-
	Тахікардія	Нечасто	-	-	-
	Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь)	-	Дуже рідко	-	Рідко
	Інфаркт міокарда	-	Дуже рідко	-	-
З боку судинної системи	Припливи	-	Часто	-	-
	Артеріальна гіпотензія	Часто	Нечасто	-	-
	Ортостатична гіпотензія	Нечасто	-	-	Часто
	Флебіт, тромбофлебіт	Нечасто	-	-	-
	Васкуліт	-	Дуже рідко	Невідомо	-
З боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки	Кашель	Нечасто	Дуже рідко	Нечасто
	Диспное	Нечасто	Нечасто	-	-
	Респіраторний дистрес, набряк легень, пневмоніт	-	-	-	Дуже рідко
	Риніт	-	Нечасто	-	-
	Подразнення горла	Нечасто	-	-	-
З боку травного тракту	Абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота	Нечасто	Часто	Нечасто	Рідко
	Неприємний запах при диханні	Нечасто	-	-	-
	Зміна частоти дефекації	-	Нечасто	-	-
	Запор	-	-	-	Рідко
	Зниження апетиту	-	-	-	Часто
	Діарея	Нечасто	Нечасто	-	Рідко
	Сухість у роті	Нечасто	Нечасто	-	-
	Диспепсія	Часто	Нечасто	-	-
	Гастрит	-	Дуже рідко	-	-
	Гіперплазія ясен	-	Дуже рідко	-	-
	Нудота	Нечасто	Часто	-	Часто
	Панкреатит	-	Дуже рідко	-	Дуже рідко
	Блювання	Нечасто	Нечасто	-	Часто
З боку печінки та жовчовивід-них шляхів	Підвищення рівня ферментів печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну у сироватці крові	-	Дуже рідко*	Невідомо	-
	Гепатит	-	Дуже рідко	-	-
	Внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця	-	Дуже рідко	-	Рідко
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція	-	Нечасто	-	-
	Ангіоневротичний набряк	-	Дуже рідко	Невідомо	-
	Бульозний дерматит	-	-	Невідомо	-
	Шкірні реакції, подібні до червоного вовчаку, реактивація шкірної форми червоного вовчака	-	-	-	Дуже рідко
	Мультиформна еритема	-	Дуже рідко	-	Невідомо
	Екзантема	-	Нечасто	-	-
	Гіпергідроз	Нечасто	Нечасто	-	-
	Реакції фоточутливості	-	Дуже рідко	-	Рідко
	Свербіж	Нечасто	Нечасто	Невідомо	-
	Пурпура	-	Нечасто	-	Рідко
	Висипання	-	Нечасто	Невідомо	Часто
	Зміна кольору шкіри	-	Нечасто	-	-
	Кропив’янка	-	Дуже рідко	-	Часто
	Некротизуючий васкуліт і токсичний епідермальний некроліз	-	Невідомо	-	Дуже рідко
	Ексфоліативний дерматит	-	Дуже рідко	-	-
	Синдром Стівенса–Джонсона	-	Дуже рідко	-	-
	Набряк Квінке	-	Дуже рідко	-	-
З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини	Артралгія	-	Нечасто	-	-
	Біль у спині	Нечасто	Нечасто	-	-
	Опухання суглобів	Нечасто	-	-	-
	Спазми м’язів	Нечасто	Нечасто	-	Невідомо
	М’язова слабкість	Нечасто	-	-	-
	Міалгія	Нечасто	Нечасто	Невідомо	-
	Біль у кінцівках	Нечасто	-	-	-
	Набряк щиколотки	-	Часто	-	-
З боку нирок і сечовидільної системи	Підвищення рівня креатиніну у сироватці крові	Нечасто	-	Невідомо	-
	Порушення сечовипускання		Нечасто
	Ніктурія	-	Нечасто	-	-
	Полакіурія	Часто	Нечасто	-	-
	Ниркова дисфункція	-	-	-	Невідомо
	Гостра ниркова недостатність	Нечасто	-	-	Невідомо
	Ниркова недостатність і порушення функції нирок	-	-	Невідомо	Рідко
З боку репро-дуктивної системи і молочних залоз	Імпотенція	Нечасто	Нечасто	-	Часто
	Гінекомастія	-	Нечасто	-	-
Загальні порушення та реакції у місці застосування	Абазія, порушення ходи	Нечасто	-	-	-
	Астенія	Нечасто	Нечасто	-	Невідомо
	Дискомфорт, нездужання	Нечасто	Нечасто	-	-
	Слабкість	Часто	Часто	Нечасто	-
	Некардіальний біль у грудній клітці	Нечасто	Нечасто	-	-
	Набряки	Часто	Часто	-	-
	Пропасниця	-	-	-	Невідомо
	Біль	-	Нечасто	-	-
Обстеження	Підвищення рівня ліпідів		-		Дуже часто
	Підвищення рівня азоту сечовини	Нечасто	-	-	-
	Підвищення рівня сечової кислоти у крові	Нечасто	-	-	-
	Глюкозурія				Рідко
	Зниження рівня калію у крові	Нечасто	-	-	-
	Підвищення рівня калію у крові	-	-	Невідомо	-
	Збільшення маси тіла	Нечасто	Нечасто	-	-
	Зменшення маси тіла	-	Нечасто	-	-

*Більш пов’язано з холестазом. Немеланомний рак шкіри: на основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається кумулятивна залежність «доза-відповідь» між застосуванням гідрохлоротіазиду і розвитком НМРШ.

Симптоми Немає даних про передозування препарату. Основний симптом передозування — можлива виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призводити до вираженої вазодилатації периферичних судин і, можливо, рефлекторної тахікардії. Повідомляли про виражену і потенційну пролонговану системну гіпотензію, включаючи шок із летальним наслідком. Лікування Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид Клінічно виражена артеріальна гіпотензія при передозуванні препарату потребує активної підтримки серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функції серця і дихальної системи, утримання нижніх кінцівок у припіднятому положенні, контроль об’єму циркулюючої крові та діурезу. Судинозвужувальні препарати можуть бути доречними для відновлення тонусу судин і артеріального тиску за умови, що немає протипоказань для їх застосування. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може бути ефективним для реверсії ефектів блокади кальцієвих каналів. Амлодипін Якщо після прийому препарату минуло небагато часу, слід розглянути питання про індукцію блювання або промивання шлунка. При призначенні активованого вугілля здоровим добровольцям одразу або через 2 години після прийому амлодипіну абсорбція амлодипіну виражено знижувалась. Малоймовірно, що амлодипін виводиться при гемодіалізі. Валсартан Малоймовірно, що валсартан виводиться при гемодіалізі. Гідрохлоротіазид Передозування гідрохлоротіазидом супроводжується дефіцитом електролітів (гіпокаліємією, гіпохлоремією) і гіповолемією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до спазмів м’язів та/або загострення аритмії, пов’язаної з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або деяких антиаритмічних лікарських препаратів. Рівень, до якого гідрохлоротіазид виводиться при проведенні гемодіалізу, не встановлений.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.