Три-Алітер 8 мг/2,5 мг/10 мг № 30 таблетки

По 30 таблеток (10 × 3) у блістерах у пачці з картону.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору.

ТРИ-АЛІТЕР^® – це комбінація трьох антигіпертензивних компонентів, механізм дії яких доповнює один одного для контролю артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Периндоприлу терт-бутиламін – інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту, індапамід – сульфонамідний діуретик, амлодипін – інгібітор потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів.

Фармакологічна дія препарату ТРИ-АЛІТЕР^® зумовлена властивостями кожного з компонентів окремо. Крім того, комбінація периндоприл/індапамід має адитивний, синергічний ефект двох антигіпертензивних компонентів.

Механізм дії.

Периндоприл.

Периндоприл – інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (інгібітор АПФ), АПФ перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ (судинозвужувальну субстанцію), додатково стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз та розпад брадикініну (вазодилататорної субстанції) до неактивних гептапептидів. Внаслідок інгібування АПФ відбувається: зниження секреції альдостерону; підвищення активності реніну у плазмі крові, тоді як альдостерон не чинить негативного впливу; зменшення загального периферичного опору судин завдяки переважному впливу на судини м’язів та нирок, при цьому не спостерігається затримки води та солей або рефлекторної тахікардії, навіть у разі тривалого лікування.

Периндоприл знижує артеріальний тиск також у пацієнтів з нормальним та низьким рівнем реніну у плазмі крові.

Периндоприл діє через свій активний метаболіт периндоприлат. Інші метаболіти неактивні.

Периндоприл зменшує роботу серця через: вазодилататорну дію на вени (можливо, через зміни у метаболізмі простагландинів) – зменшення переднавантаження на серце; зниження загального опору периферичних судин – зменшення постнавантаження на серце.

Дослідження, проведені з участю пацієнтів із серцевою недостатністю, довели, що застосування периндоприлу призводить до: зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночків; зниження загального опору периферичних судин; збільшення серцевого викиду та покращення серцевого індексу; збільшення регіонального кровообігу у м’язах.

Окрім того, значно покращуються показники тестів з фізичним навантаженням.

Індапамід.

Індапамід є сульфонамідним похідним з індоловим кільцем, споріднений фармакологічно з тіазидними діуретиками. Індапамід інгібує реабсорбцію натрію у кортикальному сегменті нирок. Це підвищує екскрецію натрію та хлоридів у сечу та, меншою мірою, екскрецію калію та магнію, підвищуючи таким чином діурез. Цей механізм забезпечує антигіпертензивну дію.

Амлодипін.

Амлодипін є інгібітором потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію) та блокує трансмембранний потік іонів кальцію до клітин гладких м’язів міокарда і судин.

Фармакодинамічні ефекти.

Периндоприл/індапамід.

Комбінація периндоприл/індапамід знижує систолічний та діастолічний тиск у пацієнтів будь-якого віку з артеріальною гіпертензією, що знаходяться як у положенні лежачи, так і стоячи. Антигіпертензивна дія препарату є дозозалежною. У ході клінічних досліджень доведено, що одночасне призначення периндоприлу та індапаміду спричиняє антигіпертензивну дію синергічного походження, яка є результатом окремих ефектів складових препарату.

Периндоприл.

Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при артеріальній гіпертензії будь-якого ступеня: легкій, помірній та тяжкій. Зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається як у положенні лежачи, так і стоячи. Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4–6 годин після прийому одноразової дози та зберігається більше доби. Периндоприл має високий рівень остаточного блокування інгібітору АПФ (приблизно 80 %) через 24 години після застосування.

У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця та зберігається без виникнення тахіфілаксії.

Припинення терапії не супроводжується ефектом відміни.

Периндоприл має судинорозширювальні властивості, відновлює еластичність великих артерій, корегує гістоморфометричні зміни у резистентності артерій та зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. Внаслідок додавання, у разі необхідності, тіазидного діуретика розвивається додатковий синергізм.

Комбінація інгібітору АПФ та тіазидного діуретика знижує ризик виникнення гіпокаліємії, що може виникнути при призначенні діуретика у монотерапії.

Індапамід.

Антигіпертензивна дія індапаміду у монотерапії триває 24 години. Цей ефект проявляється у дозах, у яких діуретичні властивості є мінімальними.

Антигіпертензивна дія індапаміду пов’язана з покращенням еластичності артерій та зменшенням резистентності артеріол і загального периферичного опору судин.

Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

При перевищенні рекомендованої дози терапевтичний ефект тіазидних та тіазидоподібних діуретиків не збільшується, тоді як кількість небажаних ефектів зростає. Якщо лікування є недостатньо ефективним, підвищувати дозу не рекомендується.

Більше того, як показано у ході досліджень різної тривалості (короткої, середньої та довгої) з участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією, індапамід: не впливає на метаболізм ліпідів (тригліцеридів, ліпопротеїдів низької та високої щільності); не впливає на метаболізм вуглеводів, навіть у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет.

Амлодипін.

Механізм антигіпертензивного ефекту амлодипіну зумовлений прямою релаксуючою дією на гладку мускулатуру судин. Точний механізм, за допомогою якого амлодипін зменшує прояви стенокардії, повністю не визначений, але відомо, що препарат сприяє зниженню загальної ішемії навантаження завдяки таким діям:

• амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний периферичний опір (постнавантаження); оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зменшення навантаження на серце зменшує споживання енергії міокардом та його потребу у кисні;
• амлодипін частково сприяє розширенню головних коронарних артерій та артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда; така дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала, або варіантна стенокардія).

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну 1 раз на добу забезпечує клінічно виражене зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у положенні лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гострої гіпотензії.

З призначенням амлодипіну не пов’язані негативні метаболічні прояви або зміни рівня ліпідів у плазмі крові, тому його можна застосовувати пацієнтам з астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Клінічна ефективність та безпека.

Периндоприл/індапамід.

ADVANCE – міжнародне мультицентрове рандомізоване дослідження з бі-факторіальним (2×2) дизайном, спрямоване на визначення переваг зниження артеріального тиску фіксованою комбінацією периндоприл/індапамід порівняно з плацебо на тлі поточної стандартної терапії (подвійне сліпе порівняння (проспективне рандомізоване відкрите дослідження із визначенням сліпим методом)) щодо впливу на основні макро- та мікросудинні події у пацієнтів з діабетом ІІ типу. Первинна кінцева точка складалась із основних макроваскулярних (кардіоваскулярна летальність, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт) і мікроваскулярних подій (нові випадки або посилення нефропатії, ретинопатії). У дослідження було включено 11140 пацієнтів з діабетом ІІ типу. Серед них 83 % пацієнтів мали артеріальну гіпертензію, 32 % та 10 % пацієнтів мали в анамнезі мікро- та макроваскулярні захворювання відповідно, 27 % мали мікроальбумінурію. Супутня терапія включала препарати для зменшення рівня артеріального тиску (75 %), для зниження ліпідів (35 %, головним чином статини 28 %), аспірин або інші антитромбоцитарні препарати (47 %).

Лікування протягом 4,3 року комбінацією периндоприл/індапамід призвело до достовірного зниження на 9 % відносного ризику показників первинної кінцевої точки. Переваги лікування комбінацією периндоприл/індапамід порівняно з групою плацебо були зумовлені: достовірним зниженням відносного ризику загальної летальності на 14 %; достовірним зниженням відносного ризику кардіоваскулярної летальності на 18 %; достовірним зниженням відносного ризику всіх ниркових ускладнень на 21 %.

У підгрупі пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які лікувалися комбінацією периндоприл/індапамід, відзначалося достовірне зниження відносного ризику основних макро- та мікросудинних подій на 9 % порівняно з групою плацебо. У підгрупі серед пацієнтів, які приймали комбінацію периндоприл/індапамід, порівняно з групою плацебо також відзначалося: достовірне зниження відносного ризику загальної летальності на 16 %; достовірне зниження відносного ризику кардіоваскулярної летальності на 20 %; достовірне зниження відносного ризику всіх ниркових ускладнень на 20 %.

Призначення периндоприлу, індапаміду та амлодипіну у фіксованій комбінації не змінює їх фармакокінетичних властивостей порівняно з застосуванням монопрепаратів.

Периндоприл.

Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, максимальна концентрація досягається через 1 годину. Період напіввиведення периндоприлу з плазми крові становить 1 годину. Периндоприл належить до проліків. До кровообігу потрапляє 27 % від прийнятої дози периндоприлу у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім активного периндоприлату, периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається через 3–4 години.

Оскільки прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, а отже, зменшується і його біодоступність, периндоприлу терт-бутиламін рекомендується приймати перорально у одноразовій добовій дозі вранці перед їжею. Існує лінійний взаємозв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування периндоприлату з білками плазми становить 20 % в основному з ангіотензинперетворювальним ферментом, і є дозозалежним. Периндоприлат виводиться із сечею, період остаточного напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стан рівноваги досягається через 4 доби.

Виведення периндоприлату зменшується у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю. Для пацієнтів із нирковою недостатністю слід адаптувати дозу залежно від ступеня порушення функції нирок (кліренсу креатиніну).

Діалізний кліренс периндоприлату становить 70 мл/хв.

Фармакокінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс основної молекули знижується вдвічі. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується. Отже, таким хворим не потрібно підбирати дозу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Індапамід.

Індапамід швидко та повністю всмоктується у травному тракті. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину після перорального прийому. Зв’язування з протеїнами плазми крові – 79 %. Період напіввиведення становить від 14 годин до 24 годин (у середньому – 18 годин). Повторний прийом не спричиняє кумуляції.

Індапамід виводиться головним чином із сечею (70 % дози) та фекаліями (22 %) у вигляді неактивних метаболітів. У пацієнтів з нирковою недостатністю фармакокінетичні параметри не змінюються.

Амлодипін.

При застосуванні терапевтичних доз перорально амлодипін добре всмоктується і досягає максимальної концентрації у крові через 6–12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить від 64 % до 80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro продемонстрували, що близько 97,5 % циркулюючого в крові амлодипіну зв’язується з білками плазми крові. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну. Період напіввиведення амлодипіну з плазми крові становить приблизно 35–50 годин, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу. Амлодипін головним чином метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів, 60 % метаболітів виводиться із сечею, а 10 % – у незміненому вигляді.

Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові в осіб літнього віку та молодших пацієнтів є однаковим. У пацієнтів літнього віку відзначається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення показника AUC і періоду напіввиведення. Підвищення показника AUC та часу напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідало віковим особливостям досліджуваних пацієнтів.

Існує дуже обмежена кількість клінічних даних щодо призначення амлодипіну пацієнтам із порушенням функції печінки. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижується, це призводить до подовження періоду напіввиведення та підвищення показника AUC приблизно на 40–60 %.

Препарати, що впливають на ренін-ангіотензинову систему. Інгібітори АПФ, комбінації. Інгібітори АПФ та інші комбінації. Периндоприл, амлодипін та індапамід.

Код ATX C09B Х01.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом одночасного прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену асоціюється з високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням одного препарату, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що спричиняють гіперкаліємію.

Деякі лікарські засоби або терапевтичні класи лікарських засобів можуть спричинити виникнення гіперкаліємії, а саме: аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), гепарини, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм. Одночасний прийом вказаних лікарських засобів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії.

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Аліскірен.

У пацієнтів, хворих на цукровий діабет, або пацієнтів із порушеною функцією нирок ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і летальності підвищується.

Екстракорпоральні методи лікування.

Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такими як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран із високою гідравлічною проникністю (наприклад, поліакрилонітрилових) та аферез ліпопротеїдів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату через підвищений ризик розвитку анафілактоїдних реакцій тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»). У разі необхідності проведення такого лікування слід розглянути можливість використання діалізної мембрани іншого типу або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.

Сакубітрил/валсартан.

Одночасне застосування периндоприлу з сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки одночасне інгібування неприлізину та АПФ може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку. Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше, ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. Терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше, ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування не рекомендоване.

Периндоприл/індапамід.

Літій.

Повідомляли про зворотне збільшення концентрації літію у сироватці крові та зростання його токсичності при одночасному прийомі літію та інгібіторів АПФ. Одночасний прийом периндоприлу разом з індапамідом та препаратами літію не рекомендується. Однак, якщо доведено необхідність такої комбінації, слід ретельно контролювати рівень концентрації літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Периндоприл.

Аліскірен.

У будь-яких інших пацієнтів, як і у хворих на цукровий діабет або пацієнтів із порушеною функцією нирок, ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і летальності підвищується (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину.

За даними літератури відомо, що у пацієнтів зі встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або з цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з монотерапією препаратами, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС). Подвійна блокада (тобто комбінація інгібітору АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) може бути застосована в індивідуальних випадках з ретельним контролем функції нирок, рівня калію та артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Естрамустин.

Підвищення ризику виникнення побічних реакцій, таких як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).

Калійзберігаючі препарати (наприклад, тріамтерен, амілорид), солі калію.

Виникнення гіперкаліємії (можливо, летальної) особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю (адитивний гіперкаліємічний ефект). Зазначені препарати не рекомендовані для одночасного застосування з периндоприлом (див. розділ «Особливості застосування»). Однак якщо одночасне призначення цих речовин є необхідним, їх слід застосовувати з обережністю та проводити частий контроль калію плазми крові. Щодо застосування спіронолактону при серцевій недостатності див. підрозділ «Одночасне застосування, яке потребує особливої уваги».

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол).

У пацієнтів, які одночасно застосовують ко-тримоксазол, можливе збільшення ризику розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Особливості застосування»).

Амлодипін.

Дантролен (інфузія).

В експериментальних дослідженнях на тваринах спостерігалися фібриляція шлуночків серця з летальними наслідками та кардіоваскулярний колапс у поєднанні з гіперкаліємією після внутрішньовенного застосування верапамілу та дантролену. З огляду на можливість виникнення гіперкаліємії рекомендовано уникати одночасного призначення антагоністів кальцію, таких як амлодипін, пацієнтам зі встановленою або підозрюваною злоякісною гіпертермією.

Грейпфрути або грейпфрутовий сік.

У деяких пацієнтів можливе підвищення біодоступності амлодипіну, внаслідок чого відбувається посилення гіпотензивного ефекту.

Одночасне застосування, що потребує особливої уваги.

Периндоприл/індапамід.

Баклофен.

Посилює антигіпертензивний ефект. Необхідно контролювати артеріальний тиск і у разі необхідності провести корекцію дози.

Периндоприл/індапамід.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), у тому числі великі дози саліцилатів.

Якщо інгібітори АПФ призначати одночасно з НПЗЗ, такими як ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах, інгібітори циклооксигенази ЦОГ-2 та неселективні НПЗЗ, може виникати послаблення антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та НПЗЗ посилює ризик погіршення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, та підвищити рівень калію у крові, особливо у пацієнтів з вже встановленим порушенням функції нирок. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. В останніх необхідно відновити водний баланс та розглянути доцільність контролю функції нирок після початку комбінованої терапії та при подальшому лікуванні.

Периндоприл.

Цукрознижувальні засоби (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби).

Епідеміологічні дослідження припускають, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та цукрознижувальних засобів (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Найчастіше цей феномен може виникати у перші тижні комбінованого лікування та у пацієнтів із порушенням функції нирок.

Діуретики.

У пацієнтів, які приймають діуретики, та особливо у тих, у кого порушений водно-електролітний обмін, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується завдяки відміні діуретика, підвищенню об’єму циркулюючої крові, споживанню солі перед початком терапії периндоприлом, яку слід розпочинати з низьких доз з поступовим підвищенням. При артеріальній гіпертензії, коли попередньо призначений діуретик міг спричинити недостатність води/електролітів, його необхідно відмінити перед початком лікування інгібітором АПФ (у таких випадках прийом діуретика може бути поновлено з часом) або призначити інгібітор АПФ у низькій дозі з поступовим її підвищенням. При застійній серцевій недостатності на тлі прийому діуретика прийом інгібітору АПФ слід розпочинати з мінімальної дози, можливо, після зниження дози діуретика. У будь-якому випадку необхідно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну) протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон).

У разі одночасного застосування еплеренону або спіронолактону у дозах від 12,5 мг до 50 мг на добу з низькими дозами інгібітору АПФ можливо: у випадку недотримання рекомендацій щодо призначення такої комбінації існує ризик виникнення гіперкаліємії (можливо, летальної) під час лікування пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ–ІV класу за NYHA та фракцією викиду < 40 %, які раніше лікувалися інгібітором АПФ та петльовим діуретиком. Перед призначенням такої комбінації слід упевнитися у відсутності гіперкаліємії та порушення функції нирок. Рекомендовано проводити ретельний моніторинг каліємії та креатинінемії щотижнево під час першого місяця лікування та щомісячно надалі.

Рацекадотрил.

Відомо, що інгібітори АПФ (наприклад, периндоприл) можуть спричинити розвиток ангіоневротичного набряку. Цей ризик може збільшуватися при одночасному застосуванні з рацекадотрилом (лікарським засобом, який використовується для лікування гострої діареї).

Інгібітори mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсіролімус).

У пацієнтів, які одночасно застосовують інгібітори mTOR, можливе збільшення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Індапамід.

Препарати, що можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).

Через ризик виникнення гіпокаліємії індапамід слід призначати з обережністю у комбінації з препаратами, що можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes), такими як:

• антиаритмічні препарати класу ІА (квінідин, гідроквінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні препарати класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід, бретиліум);
• деякі нейролептики (хлорпромазин, ціамемазин, левомепромазин, тіоридазин, трифлуоперазин), бензаміди (амісульпірид, сульпірид, сультоприд, тіаприд), бутирофенони (дроперидол, галоперидол), інші нейролептики (пімозид);
• інші препарати, такі як бепридил, сизаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, мізоластин, пентамідин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, вінкамін внутрішньовенно, метадон, астемізол, терфенадин.

Слід запобігати зниженню калію у плазмі крові та, у разі необхідності, його коригувати, контролювати QT-інтервал.

Амфотерицин В внутрішньовенно, глюко- та мінералокортикоїди (системної дії), тетракозактид, проносні препарати (стимулюють перистальтику).

Підвищують ризик зниження калію у сироватці крові (адитивний ефект). Необхідно контролювати вміст калію у плазмі крові та коригувати його за потреби, зокрема при одночасному прийомі з серцевими глікозидами. Рекомендується застосовувати проносні препарати, які не стимулюють перистальтику.

Серцеві глікозиди.

При виникненні гіпокаліємії посилюються токсичні ефекти серцевих глікозидів. Тому необхідно проводити моніторинг калію плазми та ЕКГ-контроль, а також, у разі необхідності, переглянути терапію.

Алопуринол.

Одночасне застосування з індапамідом може підвищити ризик виникнення реакцій гіперчутливості на алопуринол.

Амлодипін.

Індуктори CYP3A4.

При одночасному застосуванні з відомими індукторами CYP3A4 концентрація амлодипіну у плазмі крові може змінюватися. Тому слід контролювати артеріальний тиск та проводити корекцію дози під час та після одночасного застосування з індукторами CYP3A4, зокрема з індукторами сильної дії CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, звіробій (hypericum perforatum)).

Інгібітори CYP3A4.

Одночасне застосування амлодипіну з високоактивними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеаз, протигрибковими похідними імідазолу та триазолу, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапамілом або дилтіаземом) може спричинити значне підвищення концентрації амлодипіну. Клінічний прояв вищезазначених фармакокінетичних змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. У таких випадках необхідно проводити клінічний моніторинг та корекцію дози. Існує підвищений ризик виникнення гіпотензії у пацієнтів, які приймають кларитроміцин у комбінації з амлодипіном. Таким пацієнтам рекомендований ретельний нагляд.

Одночасне застосування, яке потребує уваги.

Периндоприл/індапамід/амлодипін.

Іміпраміноподібні (трициклічні) антидепресанти, нейролептики.

Підвищують антигіпертензивну дію та ризик розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Інші антигіпертензивні препарати.

Застосування інших антигіпертензивних препаратів може спричинити додаткове зниження артеріального тиску.

Кортикостероїди, тетракозактид.

Послаблення антигіпертензивного ефекту (через затримку води та солей кортикостероїдами).

Периндоприл.

Антигіпертензивні засоби та вазодилататори.

Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску.

Алопуринол, цитостатики, імуносупресивні засоби, системні кортикостероїди або прокаїнамід.

Одночасне застосування з інгібіторами АПФ збільшує ризик виникнення лейкопенії.

Препарати для анестезії.

Інгібітори АПФ можуть посилювати гіпотензивну дію деяких препаратів для анестезії.

Діуретики (тіазидні та петльові).

Попереднє лікування високими дозами діуретиків може спричинити зневоднення, що збільшує ризик гіпотензії на початку терапії периндоприлом.

Гліптини (лінагліптин, саксагліптин, сітагліптин, вільдагліптин).

У пацієнтів, яким призначено комбінацію гліптину та інгібітору АПФ, підвищується ризик виникнення ангіоедеми внаслідок того, що гліптин знижує активність дипептилпептидази-ІV (ДПП-ІV).

Симпатоміметики.

Симпатоміметики можуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Золото.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ, включаючи периндоприл, та ін’єкційних препаратів золота (натрію ауротіомалат) зрідка може спричинити реакції, подібні до тих, що виникають при застосуванні нітратів (почервоніння обличчя (припливи), нудота, блювання та гіпотензія).

Індапамід.

Метформін.

Може спричинити молочнокислий ацидоз внаслідок розвитку функціональної ниркової недостатності, пов’язаної з прийомом діуретиків, особливо петльових. Не слід призначати метформін, якщо рівень креатиніну у плазмі крові перевищує 15 мг/л (135 мкмоль/л) у чоловіків та 12 мг/л (110 мкмоль/л) у жінок.

Йодоконтрастні засоби.

У разі дегідратації, пов’язаної із застосуванням діуретиків, ризик розвитку гострої ниркової недостатності зростає, особливо при застосуванні великих доз йодоконтрастних засобів. До прийому останніх необхідно відновити водний баланс.

Солі кальцію.

Існує ризик виникнення гіперкальціємії у зв’язку зі зниженням елімінації кальцію в сечу.

Циклоспорин.

Існує ризик підвищення концентрації креатиніну без впливу на рівень циркулюючого циклоспорину, навіть якщо немає дефіциту води та натрію.

Амлодипін.

Аторвастатин, дигоксин або варфарин.

У клінічних дослідженнях щодо взаємодій доведено, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.

Симвастатин.

Застосування амлодипіну у дозі, кратній 10 мг, у комбінації з 80 мг симвастатину призвело до 77 %-го збільшення концентрації симвастатину порівняно з його прийомом як монотерапії. Пацієнтам, які приймають амлодипін, слід обмежити дозу симвастатину до 20 мг на добу.

Такролімус.

Існує ризик підвищення рівнів такролімусу у крові при одночасному застосуванні з амлодипіном. Для уникнення токсичності такролімусу при супутньому застосуванні з амлодипіном необхідно контролювати його рівень у крові та у разі необхідності коригувати його дозу.

Інгібітори механістичної мішені рапаміцину (mTOR).

Такі інгібітори mTOR, як сиролімус, темсіролімус та еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін належить до інгібіторів CYP3A слабкої дії. При одночасному застосуванні з інгібіторами mTOR амлодипін може посилювати вплив останніх.

Циклоспорин.

Дослідження взаємодії циклоспорину та амлодипіну з участю здорових добровольців або інших популяцій, за винятком пацієнтів після трансплантації нирки, у яких відзначалося збільшення коливання мінімальної концентрації циклоспорину (в середньому від 0 % до 40 %), не проводили. У пацієнтів після трансплантації нирки, які застосовують амлодипін, слід контролювати рівень циклоспорину у крові та у разі необхідності зменшити його дозу.

Діючі речовини: периндоприл, індапамід, амлодипін;

1 таблетка містить:

• периндоприлу терт-бутиламіну 4 мг (що еквівалентно 3,338 мг периндоприлу), індапаміду 1,25 мг та амлодипіну бесилату 6,935 мг (що еквівалентно 5 мг амлодипіну),
• або периндоприлу терт-бутиламіну 4 мг (що еквівалентно 3,338 мг периндоприлу), індапаміду 1,25 мг та амлодипіну бесилату 13,870 мг (що еквівалентно 10 мг амлодипіну),
• або периндоприлу терт-бутиламіну 8 мг (що еквівалентно 6,676 мг периндоприлу), індапаміду 2,5 мг та амлодипіну бесилату 6,935 мг (що еквівалентно 5 мг амлодипіну),
• або периндоприлу терт-бутиламіну 8 мг (що еквівалентно 6,676 мг периндоприлу), індапаміду 2,5 мг та амлодипіну бесилату 13,870 мг (що еквівалентно 10 мг амлодипіну);

допомiжнi речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; кросповідон; натрію гідрокарбонат; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Дослідження щодо впливу препарату ТРИ-АЛІТЕР^® на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами не проводили.

Периндоприл та індапамід не впливають на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами. Але у деяких пацієнтів можуть виникати індивідуальні реакції, пов’язані зі зниженням артеріального тиску.

Амлодипін може чинити незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Можливе порушення реакції у разі виникнення у пацієнта запаморочення, головного болю, слабкості, стомлюваності або нудоти. Внаслідок цього може погіршитися здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. Рекомендовано бути обережними, особливо на початку лікування.

Вагітність.

ТРИ-АЛІТЕР^® протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Периндоприл.

Застосування інгібіторів АПФ протипоказане у період вагітності. Епідеміологічні дані щодо ризику виникнення тератогенного ефекту внаслідок прийому інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності неостаточні, тому незначного підвищення ризику не можна виключати. Лікарський засіб протипоказаний вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо продовження лікування інгібіторами АПФ вважається обов’язковим, пацієнток, які планують вагітність, необхідно перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, що мають підтверджені дані щодо безпеки при застосуванні у період вагітності.

Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним.

Відомо, що прийом інгібіторів АПФ під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності призводить до фетотоксичності (зниження функції нирок, маловоддя, уповільнення формування кісткової тканини черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо жінка приймала інгібітори АПФ з ІІ триместру вагітності, дитині рекомендовано провести ультразвукове дослідження функції нирок та кісток черепа.

За новонародженими, чиї матері у період вагітності приймали інгібітори АПФ, слід ретельно спостерігати для своєчасного виявлення і корекції артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Індапамід.

Дані щодо застосування індапаміду у період вагітності обмежені (менше 300 випадків). При тривалому застосуванні тіазидного діуретика під час ІІІ триместру вагітності імовірне зниження об’єму циркулюючої крові та маточно-плацентарного кровонаповнення, що може спричинити фетоплацентарну ішемію і затримку розвитку плода. Крім того, зрідка у новонароджених спостерігалися гіпоглікемія та тромбоцитопенія. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого токсичного впливу на репродуктивність.

Амлодипін.

Безпеку застосування амлодипіну для вагітних жінок не встановлено.

У дослідженнях на тваринах токсичний вплив на репродуктивність виявлений під час введення високих доз.

Годування груддю.

ТРИ-АЛІТЕР^® протипоказаний у період годування груддю. Необхідно прийняти рішення щодо припинення годування груддю на час лікування або відміни препарату у період годування груддю з огляду на важливість терапії для матері.

Периндоприл.

Застосування периндоприлу у період годування груддю не рекомендоване у зв’язку з відсутністю даних. Зокрема, у період годування груддю новонародженого або недоношеного немовляти слід призначити лікування з підтвердженим профілем безпеки протягом годування груддю.

Індапамід.

Наявної інформації щодо проникнення індапаміду/метаболітів у грудне молоко недостатньо. Ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключеним.

Індапамід належить до тіазидоподібних діуретиків, застосування яких під час годування груддю асоціювалося зі зменшенням та пригніченням лактації. Може розвинутися гіперчутливість до похідних сульфонамідів та гіпокаліємія.

Амлодипін.

Амлодипін проникає у грудне молоко. Частка вихідної дози, прийнятої матір’ю, яку отримує немовля, оцінувалася як міжквартальний діапазон 3–7 % з максимумом 15 %. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий.

Фертильність.

Периндоприл та індапамід.

Дослідження з репродуктивної токсичності не виявили впливу на фертильність тварин жіночої та чоловічої статі. Впливу на фертильність людини не очікується.

Амлодипін.

Повідомляли про оборотні біохімічні зміни у головці сперматозоїда у деяких пацієнтів, які лікувалися блокаторами кальцієвих каналів. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. Відомо, що при проведенні дослідження на тваринах було виявлено побічну дію препарату на фертильність самців.

Дані щодо безпеки та ефективності призначення препарату ТРИ-АЛІТЕР^® дітям відсутні, тому його не слід застосовувати у цій віковій групі.

ТРИ-АЛІТЕР^® показаний для лікування артеріальної гіпертензії пацієнтам, яким необхідне лікування периндоприлом, індапамідом та амлодипіном у дозах, наявних у фіксованій комбінації.

• Застосування пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі;
• застосування пацієнтам з нелікованою декомпенсованою серцевою недостатністю;
• порушення функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);
• порушення функції нирок помірного ступеня (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) при прийомі препарату ТРИ-АЛІТЕР^®, що містить комбінацію діючих речовин у дозах 8 мг/2,5 мг/5 мг або 8 мг/2,5 мг/10 мг;
• підвищена чутливість до діючих речовин, інших сульфонамідних препаратів, похідних дигідропіридину, будь-якого іншого інгібітору АПФ або до будь-яких допоміжних речовин;
• вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• ангіоневротичний набряк (набряк Квінке) в анамнезі, пов’язаний із попереднім лікуванням інгібіторами АПФ;
• уроджений або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;
• печінкова енцефалопатія;
• тяжке порушення функції печінки;
• гіпокаліємія;
• тяжка артеріальна гіпотензія;
• шок, включаючи кардіогенний шок;
• обструкція виходу з лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти тяжкого ступеня);
• серцева недостатність з нестабільною гемодинамікою після гострого інфаркту міокарда;
• одночасне застосування з препаратами, що містять діючу речовину аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки.

Для перорального застосування.

1 таблетка препарату ТРИ-АЛІТЕР® на добу одноразово, бажано вранці перед їжею.

Застосування фіксованої комбінації не передбачене для початкової терапії.

У разі необхідності дозу фіксованої комбінації ТРИ-АЛІТЕР® можна змінити або може бути рекомендований індивідуальний підбір доз окремо за кожним компонентом.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

При нирковій недостатності тяжкого ступеня (кліренс креатиніну ˂ 30 мл/хв) лікування препаратом протипоказане. Пацієнтам з нирковою недостатністю помірного ступеня (кліренс креатиніну – 30–60 мл/хв) призначення препарату ТРИ-АЛІТЕР® у дозах 8 мг/2,5 мг/5 мг та 8 мг/2,5 мг/10 мг протипоказане. Звичайне медичне спостереження має включати частий контроль рівня креатиніну та калію крові.

Пацієнти літнього віку

Слід враховувати, що виведення периндоприлату у пацієнтів літнього віку знижується (див. розділ «Фармакокінетика»). Призначення препарату ТРИ-АЛІТЕР® пацієнтам літнього віку можливе з урахуванням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки лікування препаратом ТРИ-АЛІТЕР® протипоказане. ТРИ-АЛІТЕР® слід призначати з обережністю пацієнтам з легким та помірним порушенням функції печінки у зв’язку з відсутністю рекомендацій щодо дозування амлодипіну.

Найчастішими побічними реакціями, які спостерігалися під час застосування периндоприлу, індапаміду та амлодипіну окремо, є: запаморочення, головний біль, парестезії, вертиго, сонливість, порушення зору, диплопія, дзвін у вухах, пальпітація, припливи, артеріальна гіпотензія (та пов’язані з нею симптоми), кашель, задишка, розлади з боку шлунково-кишкового тракту (біль у животі, запор, діарея, зміна ритму дефекації, зміна смаку (дисгевзія), диспепсія, нудота, блювання), свербіж, шкірні висипання, макулопапульозний висип, спазми м’язів, астенія, набряк щиколоток, набряк та втома.

Під час лікування периндоприлом, індапамідом та амлодипіном спостерігалися нижчезазначені побічні реакції, які за частотою розподілені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути визначена за наявною інформацією).

* - Частота побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

При застосуванні інших інгібіторів АПФ повідомляли про випадки виникнення синдрому порушення секреції антидіуретичного гормону (СПАДГ). Тому можна розцінювати СПАДГ як можливе ускладнення, повʼязане із застосуванням інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, із частотою виникнення дуже рідко.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період лікарського засобу є важливим. Це дає змогу вести безперервний моніторинг співвідношення користі/ризику застосування лікарського засобу. Спеціалісти в галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через національну систему повідомлень про будь-які випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій.

Дані щодо передозування препарату ТРИ-АЛІТЕР® відсутні.

Для комбінації периндоприл/індапамід найчастішою небажаною реакцією у разі передозування є артеріальна гіпотензія, яка іноді може супроводжуватися нудотою, блюванням, судомами, запамороченням, сонливістю, сплутаністю свідомості, олігурією, яка може прогресувати до анурії (внаслідок гіповолемії). Можуть виникати порушення водно-електролітного балансу (зниження рівня калію та натрію у плазмі крові).

Заходи першої допомоги включають швидке виведення препарату з організму: промивання шлунка та/або призначення активованого вугілля, а потім відновлення водно-електролітного балансу в умовах стаціонару, поки ці показники не повернуться у межі норми.

У разі виникнення значної гіпотензії пацієнту слід надати горизонтального положення з низьким узголів’ям. При необхідності вводити ізотонічний розчин натрію хлориду внутрішньовенно або використовувати будь-який інший спосіб відновлення об’єму крові.

Периндоприлат, активна форма периндоприлу, може бути видалений з організму за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дані щодо свідомого передозування амлодипіну є обмеженими.

Згідно з наявними даними можна припустити, що прийом дуже великих доз призведе до надмірної периферичної вазодилатації та рефлекторної тахікардії. Повідомляли про виражену, імовірно, тривалу системну гіпотензію та шок з летальним наслідком.

Клінічно виражена гіпотензія, спричинена передозуванням амлодипіну, потребує активної кардіоваскулярної допомоги, зокрема частого контролю функції серця та респіраторної функції, надання пацієнту горизонтального положення з піднятими нижніми кінцівками, а також моніторингу об’єму циркулюючої крові та сечовиділення.

Призначення вазоконстриктора може бути корисним для відновлення тонусу судин та артеріального тиску, якщо відсутні протипоказання. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може допомогти усуненню наслідків блокади кальцієвих каналів.

У деяких випадках промивання шлунка є доцільним. Дослідження з участю здорових добровольців продемонструвало, що внаслідок застосування активованого вугілля через 2 години після прийому 10 мг амлодипіну знижується швидкість абсорбції амлодипіну в організмі. Оскільки амлодипін має високий рівень зв’язування з білками крові, гемодіаліз визнаний неефективним.

Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

ТРИ-АЛІТЕР® - це комбінація трьох антигіпертензивних компонентів, механізм дії яких доповнює один одного для контролю за артеріальним тиском у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Периндоприлу терт-бутиламін - інгібітор АПФ, індапамід - сульфонамідний діуретик, амлодипін - інгібітор потоку іонів кальцію, відноситься до групи дигідропіридинів.