Лінійність
Амлодипін, валсартан і гідрохлортіазид демонструють лінійну фармакокінетику.
Амлодипін/валсартан /гідрохлортіазид
Після перорального застосування препарату, що містить амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид дорослими добровольцями максимальна концентрація амлодипіну, валсартану та гідрохлортіазиду в плазмі крові досягалися протягом 6-8 годин, 3 годин та 2 години. . Швидкість та обсяг абсорбції амлодипіну, валсартану та гідрохлортіазиду при застосуванні препарату були аналогічні показникам, які спостерігалися при застосуванні його компонентів як окремих препаратів.
Амлодипін
Після прийому внутрішньо в терапевтичних дозах тільки амлодипіну максимальна концентрація в плазмі досягалася через 6-12 годин. Біодоступність становила від 64 до 80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.
Розподіл. Об'єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження амлодипіну in vitro показали, що приблизно 97,5% препарату знаходиться в циркулюючій крові, зв'язується з білками плазми.
Метаболізм. Амлодипін активно (близько 90%) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.
Висновок. Амлодипін виводиться з плазми у два етапи, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 30-50 годин. Рівноважний стан у плазмі досягається після постійного застосування протягом 7-8 днів. 10% амлодипіну та 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.
Валсартан
Після перорального застосування тільки валсартану його максимальна концентрація досягається через 2-4 години. Середня абсолютна біодоступність становить 23%. Прийом їжі знижує експозицію валсартану приблизно на 40% (як визначено AUC), а максимальну концентрацію в плазмі крові (Сmах) - приблизно на 50%, хоча приблизно через 8 годин після застосування концентрація валсартану аналогічна в групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від їди.
Розподіл. Обсяг розподілу валсартану в рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів, що вказує на те, що валсартан НЕ екстенсивно розподіляється у тканинах. Валсартан активно зв'язується з білками плазми (94-97%), головним чином з альбумінами сироватки крові.
Метаболізм. Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише приблизно 20% дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі у низьких концентраціях (менше 10% від AUC валсартану). Цей метаболіт є фармакологічно неактивним.
Висновок. Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83% дози) та сечею (13% дози), головним чином у вигляді незміненої речовини. Після введення кліренс валсартану становить близько 2 л/год, а нирковий кліренс – 0,62 л/годину (приблизно 30% від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.
Гідрохлортіазид
Абсорбція. Абсорбція гідрохлортіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Тmах - приблизно 2 години). Підвищення середньої AUC є лінійною та пропорційною дозі при застосуванні в терапевтичному діапазоні доз. Не спостерігалося змін кінетики гідрохлортіазиду при повторному застосуванні, а кумуляції була мінімальною при прийомі 1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею відзначалося як підвищення, так і зниження системної доступності гідрохлортіазиду порівняно з прийомом натще. Виразність цих ефектів є незначною і має невелику клінічну значимість. Біодоступність гідрохлортіазиду становить 60-80% після перорального застосування.
Розподіл. Видимий обсяг розподілу становить 4-8 л/кг. Гідрохлортіазид у циркулюючій крові зв'язується з білками плазми (40-70%), головним чином з альбумінами сироватки крові. Гідрохлортіазид також накопичується в еритроцитах у кількості, що в 1,8 раза перевищує рівні у плазмі крові.
Метаболізм. Гідрохлортіазид виводиться у незміненому вигляді.
Висновок. Більше 95% абсорбованої дози виводиться в незміні
Лінійність
Амлодипін, валсартан і гідрохлортіазид демонструють лінійну фармакокінетику.
Амлодипін/валсартан /гідрохлортіазид
Після перорального застосування препарату, що містить амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид дорослими добровольцями максимальна концентрація амлодипіну, валсартану та гідрохлортіазиду в плазмі крові досягалися протягом 6-8 годин, 3 годин та 2 години. . Швидкість та обсяг абсорбції амлодипіну, валсартану та гідрохлортіазиду при застосуванні препарату були аналогічні показникам, які спостерігалися при застосуванні його компонентів як окремих препаратів.
Амлодипін
Після прийому внутрішньо в терапевтичних дозах тільки амлодипіну максимальна концентрація в плазмі досягалася через 6-12 годин. Біодоступність становила від 64 до 80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.
Розподіл. Об'єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження амлодипіну in vitro показали, що приблизно 97,5% препарату знаходиться в циркулюючій крові, зв'язується з білками плазми.
Метаболізм. Амлодипін активно (близько 90%) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.
Висновок. Амлодипін виводиться з плазми у два етапи, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 30-50 годин. Рівноважний стан у плазмі досягається після постійного застосування протягом 7-8 днів. 10% амлодипіну та 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.
Валсартан
Після перорального застосування тільки валсартану його максимальна концентрація досягається через 2-4 години. Середня абсолютна біодоступність становить 23%. Прийом їжі знижує експозицію валсартану приблизно на 40% (як визначено AUC), а максимальну концентрацію в плазмі крові (Сmах) - приблизно на 50%, хоча приблизно через 8 годин після застосування концентрація валсартану аналогічна в групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від їди.
Розподіл. Обсяг розподілу валсартану в рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів, що вказує на те, що валсартан НЕ екстенсивно розподіляється у тканинах. Валсартан активно зв'язується з білками плазми (94-97%), головним чином з альбумінами сироватки крові.
Метаболізм. Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише приблизно 20% дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі у низьких концентраціях (менше 10% від AUC валсартану). Цей метаболіт є фармакологічно неактивним.
Висновок. Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83% дози) та сечею (13% дози), головним чином у вигляді незміненої речовини. Після введення кліренс валсартану становить близько 2 л/год, а нирковий кліренс – 0,62 л/годину (приблизно 30% від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.
Гідрохлортіазид
Абсорбція. Абсорбція гідрохлортіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Тmах - приблизно 2 години). Підвищення середньої AUC є лінійною та пропорційною дозі при застосуванні в терапевтичному діапазоні доз. Не спостерігалося змін кінетики гідрохлортіазиду при повторному застосуванні, а кумуляції була мінімальною при прийомі 1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею відзначалося як підвищення, так і зниження системної доступності гідрохлортіазиду порівняно з прийомом натще. Виразність цих ефектів є незначною і має невелику клінічну значимість. Біодоступність гідрохлортіазиду становить 60-80% після перорального застосування.
Розподіл. Видимий обсяг розподілу становить 4-8 л/кг. Гідрохлортіазид у циркулюючій крові зв'язується з білками плазми (40-70%), головним чином з альбумінами сироватки крові. Гідрохлортіазид також накопичується в еритроцитах у кількості, що в 1,8 раза перевищує рівні у плазмі крові.
Метаболізм. Гідрохлортіазид виводиться у незміненому вигляді.
Висновок. Більше 95% абсорбованої дози виводиться в незмініному вигляді із сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації та активної секреції у ниркових канальцях. Період напіввиведення – 6-15 годин.
Особливі групи пацієнтів
Діти (до 18 років)
Немає даних про фармакокінетику у дітей.
Пацієнти похилого віку (від 65 років)
Час досягнення Сmах амлодипіну подібний у молодих і літніх пацієнтів. У пацієнтів похилого віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, викликаючи збільшення площі під кривою (AUC) та періоду напіввиведення. Середній системний показник AUC валсартану вище на 70% у літніх пацієнтів, ніж у молодших пацієнтів, тому підвищують дозу таким пацієнтам з обережністю.
Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів похилого віку порівняно з молодими пацієнтами, але це не має клінічної значущості.
Деякі дані вказують на те, що системний кліренс гідрохлортіазиду знижений як у здорових осіб похилого віку, так і у пацієнтів похилого віку з артеріальною гіпертензією в порівнянні з молодшими здоровими добровольцями.
>
Оскільки всі три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами похилого віку, рекомендується звичайний режим дозування.
Порушення функції нирок
Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30% загального кліренсу, не спостерігалося взаємозв'язку між функцією нирок та системною експозицією валсартану. Тому пацієнти з порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40-60%. У пацієнтів з хронічними захворюваннями легкого та середнього ступеня тяжкості експозиція (визначено за показником AUC) валсартану в середньому вдвічі вища, ніж у дорослих добровольців.
З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із захворюваннями печінки.
Комбінація амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид не відчувалася на генотоксичність і канцерогенність, оскільки ознак взаємодії між цими препаратами не виявлено. Однак амлодипін, валсартан та гідрохлортіазид були протестовані окремо з генотоксичності та канцерогенності - результати негативні.