Темомедак 140 мг №5 капсули

Капсули по 140 мг по 5 капсул у флаконі з темного скла з кришкою, що нагвинчується; по 1 флакону в пачці.

Капсули.

Темозоломід - це тріазен, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню на активний монометил триазеноімідазол карбоксамід (МТІК).

Вважається, що цитотоксичність МТІК обумовлена ​​в першу чергу алкілуванням гуаніну в положенні О6 і додатковим алкілуванням у положенні N7. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних видів - 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, ймовірно, є активним видом алкілу. Вважається, що цитотоксичність МТІК обумовлена ​​в першу чергу алкілуванням ДНК, головним чином у положенні О6 та N7 гуаніну. Щодо AUC темозоломіду, експозиція МТІК та АІК становить приблизно 2,4% та 23% відповідно. In vivo показник T1/2 МТІК був подібний до показника темозоломіду - 1,8 години.

Абсорбція. Після вживання у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій через 20 хвилин після прийому дози (середній час від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому 14С-міченого темозоломіду середнє виведення 14С з калом протягом 7 днів після прийому дози становило 0,8%, що свідчить про повне всмоктування.

Розподіл. Темозоломід демонструє слабке зв'язування з білками (від 10 до 20%), тому не очікується його взаємодія з речовинами, що зв'язуються з білками.

Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр та спинномозкову рідину (СМР).В одного пацієнта було підтверджено присутність препарату в БМР; експозиція в БМР виходячи з показника AUC темозоломіду становила приблизно 30% експозиції у плазмі крові, що відповідає даним, отриманим у дослідженнях на тваринах.

Висновок. Період напіввиведення (t1/2) темозоломіду із плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення 14С - нирки. Після прийому внутрішньо приблизно 5-10% дози виводиться у незміненому вигляді із сечею протягом 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрації у плазмі збільшуються залежно від дози. Кліренс препарату в плазмі, обсяг розподілу та період напіввиведення не залежать від дози.

Особливі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції нирок або нікотинової залежності. В окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза (МТД) для дітей та дорослих однакова і становить 1000 мг/м² за цикл лікування.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATX L01A X03.

Дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

Застосування препарату Темомедак з ранітидином не призводило до зміни ступеня абсорбції темозоломіду або зміни експозиції його активного метаболіту - монометил триазеноімідазол карбоксаміду (МТІК).

Застосування препарату Темомедак при їжі призводило до зниження Cmax на 33% та зниження показника площі під кривою (AUC) на 9%. Оскільки не можна виключати, що зміна показника Cmax клінічно значуща, не слід приймати препарат Темомедак під час їжі.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н2-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс Темомедаку. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти викликав слабке, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Дослідження щодо визначення впливу темозоломіду на метаболізм або виведення інших препаратів не проводилися. Однак оскільки темозоломід не метаболізується в печінці та демонструє слабке зв'язування з білками, його вплив на фармакокінетику інших лікарських засобів є малоймовірним.

Темомедак з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

Діюча речовина: темозоломід;

1 капсула містить 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду.

Допоміжні речовини: лактоза, натрію крохмалю (тип А), кремнію діоксид колоїдний, кислота винна, кислота стеаринова;

капсули 5 мг титану діоксид (E 171), желатин, шеллак, пропіленгліколь, індиго (Е 132), заліза оксид жовтий (E 172);

капсули 20 мг титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, жовтий захід сонця FCF (E 110);

капсули 100 мг титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172);

капсули 140 мг титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, індиго (E 132);

капсули 180 мг титану діоксид (E 171), желатин, шеллак, пропіленгліколь, заліза оксид червоний (E 172);

капсули 250 мг титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, заліза оксид чорний (E 172).

Здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами може бути незначно порушена при прийомі препарату Темомедак у зв'язку з можливістю розвитку втоми та сонливості.

Вагітність. Немає даних про застосування препарату вагітним жінкам. При проведенні досліджень на тваринах, які отримували дозу 150 мг/м², були отримані дані щодо тератогенного впливу та(чи) токсичності щодо плода. Тому Темомедак не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використання ефективних методів контрацепції для запобігання вагітності під час лікування препаратом Темомедак.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає Темомедак у грудне молоко тому під час лікування годування груддю слід припинити.

Темомедак призначають дітям віком від 3 років тільки для лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми.

Досвід застосування препарату цій групі дітей дуже малий. Безпека та ефективність застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлені. Даних немає.

Лікування:

- дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою у супроводі радіотерапії, а потім як монотерапія;

- дітей віком від 3 років та дорослих пацієнтів із злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Підвищена чутливість до компонентів препарату або дакарбазину (ДТІК), важка форма мієлосупресії.

Препарат Темомедак повинен призначати лише лікар із досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку. Темомедак, капсули, слід приймати натще. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води. Капсули не можна відкривати або розжовувати. Якщо після прийому препарату виникає блювання, не слід приймати другу дозу препарату в той самий день. Одночасно можна проводити антиеметичну терапію.

Дорослі пацієнти із вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Темомедак застосовують у комбінації з фокальною радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводять 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).

Фаза лікування препаратом Темомедак у супроводі радіотерапії.

Темомедакзастосовують внутрішньо у дозі 75 мг/м² щодня протягом 42 днів у супроводі радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій). Зниження дози не рекомендується; рішення про перерву або припинення застосування препарату Темомедак слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. В такій дозі застосування препарату Темомедак можна продовжити із 42 днів супровідної терапії до 49 днів при наявності всіх нижчезазначених умов:

• абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л;
• кількість тромбоцитів ³100 ´ 10⁹/л;
• критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування препарату Темомедак слід перервати або припинити зовсім протягом супровідної фази, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності (див. таблицю 1).

Переривання або припинення застосування препарату Темомедак під час супровідної терапії (Темомедак + радіотерапія)

Таблиця 1

^* - застосування препарату Темомедак поновлюється при наявності всіх нижчезазначених станів: абсолютної кількості нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількості тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л; КЗТ: негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Монотерапія.

Через 4 тижні після завершення фази лікування «Темомедак + радіотерапія», Темомедак призначають для 6 додаткових циклів терапії. Доза під час Циклу 1 (монотерапія) становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу (5 днів - прийом препарату Темомедак, 23 дні - без прийому препарату). Доза препарату Темомедак для Циклу 2 підвищується до 200 мг/м² на добу, якщо КЗТ: негематологічна токсичність під час Циклу 1 становила ≤ 2 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Якщо підвищення дози не відбулося у Циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Доза 200 мг/м² на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу залишається, за винятком випадку розвитку токсичності. У кожному циклі прийом препарату Темомедак здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Зниження дози або припинення застосування препарату Темомедак під час монотерапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3. Під час лікування слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (21-й день після прийому першої дози). Зниження дози або припинення застосування препарату Темомедак слід проводити згідно з таблицею 3.

Дозування препарату Темомедак для монотерапії

Таблиця 2

Зниження дози або припинення застосування препарату Темомедак під час монотерапії

Таблиця 3

^а - дозування препарату Темомедак зазначене у таблиці 2;

^b - Темомедак припиняють застосовувати, якщо рівень дози -1 (100 мг/м²) продовжує супроводжуватися неприйнятною токсичністю або якщо ступінь 3 негематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) повторюється після зниження дози.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома у дорослих та дітей віком від 3 років

Цикл терапії становить 28 днів. Пацієнтам, яким раніше не проводилася хіміотерапія, Темомедак призначають 1 раз на добу у дозі 200 мг/м² протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою. Для пацієнтів, яким раніше проводили хіміотерапію, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів; у циклі 2 дозу можна підвищити до 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів за умови відсутності гематологічної токсичності.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти із порушеннями функції печінки або нирок

Фармакокінетика темозоломіду зіставна у пацієнтів з нормальною функцією печінки і пацієнтів із порушенням функції печінки легкого і помірного ступеня. Немає даних щодо застосування темозоломіду пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю) або з порушеннями функції нирок. Виходячи з фармакокінетичних властивостей темозоломіду, малоймовірно, що буде необхідним зниження дози для пацієнтів з тяжкою формою порушеннями функції печінки або з порушенням функції нирок будь-якого ступеня. Проте слід з обережністю застосовувати темозоломід таким пацієнтам.

Пацієнти літнього віку

Враховуючи дані фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів віком від 19 до 78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак пацієнти літнього віку (віком від 70 років) входять до категорії підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії.

Особливості щодо застосування

Опортуністичні інфекції, та реактивація інфекцій. Опортуністичні інфекції (включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis jirovecii) та реактивація інфекцій (таких як цитомегаловірус та гепатит В).

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які отримували лікування препаратом Темомедак у комбінації з променевою терапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Тому слід проводити профілактику пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-денною схемою (максимально 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику доти, доки лімфопенія не досягне ступеня ≤ 1.

Частота розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовують при тривалішій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, і особливо пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомлялося про летальні випадки з причини дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломід, зокрема у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Гепатит В. Гепатит у зв’язку з реактивацією вірусу гепатиту B (HBV), в деяких випадках повідомляли про летальні наслідки. Необхідна консультація з експертом в галузі хвороб печінки перед початком лікування у пацієнтів із позитивним серологічним тестом на гепатит B (у тому числі з активним захворюванням). Під час лікування за пацієнтами слід спостерігати відповідним чином.

Герпетичний менінгоенцефаліт.

Герпетичний менінгоенцефаліт (включаючи летальні випадки) зафіксовано у пацієнтів, які застосовували Темомедак у комбінації з променевою терапією, включаючи випадки одночасного використання стероїдів.

Гепатотоксичність.

Повідомляли про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування тимозоломідом. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоломіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки всередині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кожного циклу лікування. У пацієнтів із вираженими патологічними змінами функції печінки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування. Токсичний вплив на печінку може виникати через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.

Злоякісні новоутворення.

Дуже рідко повідомляли також про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.

Антиеметична терапія.

Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням Антиеметичну терапію можна проводити перед або після застосування препарату.

Пацієнтам з уперше виявленою мультиформною гліобластомою:

антиеметична профілактика рекомендована перед початковою дозою супровідної терапії Темомедаком та наполегливо рекомендується під час монотерапії.

Пацієнтам із рецидивом або прогресуванням гліоми:

антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IVступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники.

У пацієнтів, які отримували препарат Темомедак, може розвиватися мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної анемії, іноді - з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена застосуванням супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм. Перед початком лікування препаратом Темомедак такі лабораторні показники повинні відповідати вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід зробити на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 ´ 10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 ´ 10⁹/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 ´ 10⁹/л або кількість тромбоцитів < 50 ´ 10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі повинна бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м² та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м² на добу.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього віку (віком від 70 років) мають підвищений ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з молодшими пацієнтами. Тому слід з обережністю призначати Темомедак хворим літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі.

Темомедак може чинити генотоксичну дію. Чоловіки, які отримують лікування темозоломідом, не повинні планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 6 місяців після застосування останньої дози препарату. Перед початком лікування слід проконсультуватися відносно кріоконсервації сперми, оскільки існує вірогідність розвитку необоротного безпліддя на фоні лікування препаратом Темомедак.

Лактоза.

Цей лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати його.

Лікарський засіб Темомедак містить натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Допоміжна речовина жовтий захід FCF (E 110), що входить до складу оболонки капсули, може викликати алергічні реакції.

Найчастіші побічні реакції: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль та втома. Ці побічні реакції виникали у пацієнтів, які приймали темозоломід як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і під час подальшої монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми або під час монотерапії при лікуванні рецидивної або прогресуючої злоякісної гліоми.

Дуже часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час монотерапії препаратом Темомедакпри лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми, а також дуже часто спостерігався висип у пацієнтів, які приймали темозоломід як у складі комбінованого лікування разом із променевою терапією, так і монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми; часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів, які приймали темозоломід під час лікування рецидивної гліоми.

Більшість ймовірних гематологічних побічних реакцій, про які повідомлялося часто або дуже часто, наведено в таблицях 4 і 5. Частота лабораторних проявів III-IV ступеня наведена нижче після кожної таблиці.

У таблицях 4-5 побічні реакції класифіковані відповідно до класу систем органів та частоти прояву. Частота побічних ефектів представлена ​​нижче за такими критеріями: дуже поширені(>1/10), поширені(>1 /100, <1/10), не дуже поширені(>1/1,000, <1/100), рідкісні( > 1/10,000, <1/1,000), дуже рідкісні(<1/10,000).

Вперше виявлено мультиформну гліобластому

У таблиці 4 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії препаратом Темомедак.

Таблиця 4.

* Пацієнт, рандомізований лише у групі радіотерапії, отримував лікування “Темомедак + радіотерапія”.

Лабораторні показники

Спостерігалася мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалась у 8% пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня спостерігалася у 14% пацієнтів.

Рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома

У ході досліджень найбільш частими побічними реакціями виявились шлунково-кишкові розлади, у тому числі нудота (43%) та блювання (36%). Як правило, ці явища були І або ІІ ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), проходили самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної протиблювотної терапії. Відсоток прояву сильної нудоти та блювання склав 4%.

Клінічно оцінили дози 500, 750, 1000 та 1250 мг/м² (загальна доза за п'ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при застосованих більш високих дозах. Передозування 10 000 мг (загальна доза в одному циклі протягом 5 днів) допустив один пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, мультиорганної недостатності та смерті. Повідомлялося про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150-200 мг/м²) більше 5 днів (до 64 днів) з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках тяжких та тривалих, з летальним кінцем.

При передозуванні рекомендується провести гематологічне дослідження та провести при необхідності підтримуюче лікування.

Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальному щільно закритому флаконі для захисту від вологи.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Препарат застосовується у лікуванні дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою у супроводі радіотерапії.