Механізм дії. Телміcартан є перорально активним специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину II (тип AT1). Телміcартан з дуже високою спорідненістю заміщує ангіотензин II у місцях його зв’язування на рецепторах субтипу AT1, що відповідають за активність ангіотензину II. Телміcартан не має будь-якого часткового агоністичного впливу на AT1-рецептор. Телміcартан селективно зв’язується з AT1-рецептором. Зв’язування є довготривалим. Телміcартан не виявляє спорідненості з іншими рецепторами, включаючи AT2 та інші, менш вивчені АТ‒рецептори. Функціональна роль цих рецепторів невідома, як невідомий ефект їх можливого «надстимулювання» ангіотензином II, рівень якого підвищується під впливом телмісартану. Телміcартан знижує рівень альдостерону у плазмі крові. Телміcартан не інгібує ренін у плазмі крові людини, не блокує iонні канали. Телміcартан не інгібує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) (кініназа II), ензим, що також руйнує брадикінін. Таким чином, не слід очікувати посилення побічних реакцій, пов’язаних з брадикініном.
У людини телміcартан у дозі 80 мг майже повністю інгібує підвищення артеріального тиску, спричиненого ангіотензином II. Блокуючий ефект зберігається протягом 24 годин і залишається відчутним до 48 годин.
Клінічна ефективність та безпека
Лікування артеріальної гіпертензії
Після першої дози телміcартану антигіпертензивна активність поступово проявляється протягом 3 годин. Максимальне зниження артеріального тиску проявляється через 4-8 тижнів від початку лікування та підтримується при довготривалій терапії.
Антигіпертензивний ефект утримується постійно протягом 24 годин після застосування, у тому числі протягом останніх 4 годин перед наступним прийомом, що встановлено під час амбулаторного моніторингу артеріального тиску. Це підтверджується через співвідношення концентрації телмісартану перед прийомом наступної дози до Cmax, яке становить 80 % після прийому 40 та 80 мг телмісартану у клінічних дослідженнях. Відзначено дозозалежний ефект щодо систолічного артеріального тиску, проте дані щодо діастолічного тиску суперечливі.
У хворих на артеріальну гіпертензію телміcартан знижує як систолічний, так і діастолічний тиск без впливу на частоту пульсу. Внесок діуретичної та натрійуретичної дії препарату до його гіпотензивної активності досі не визначений. Антигіпертензивна ефективність телмісартану відповідає ефективності препаратів-представників інших класів антигіпертензивних лікарських засобів (продемонстровано у ході досліджень, в яких порівнювали телмісартан з амлодипіном, атенололом, еналаприлом, гідрохлоротіазидом та лізиноприлом).
При раптовому припиненні лікування телміcартаном артеріальний тиск поступово повертається до параметрів, які були до лікування, протягом кількох днів без ймовірності синдрому відміни.
За даними клінічних досліджень, випадки сухого кашлю спостерігалися значно рідше при лікуванні телмісартаном, ніж при лікуванні інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту.
Вплив телмісартану на смертність та серцево-судинні захворювання невідомий.
Попередження серцево-судинних захворювань
Під час дослідження ONTARGET (монотерапія телмісартаном та комбінація з раміприлом) порівнювали ефект телмісартану, раміприлу та їх комбінації на серцево-судинну систему у 25620 пацієнтів віком від 55 років, в анамнезі яких були серцево-судинні захворювання, інсульт, облітеруючий ендартериїт або цукровий діабет з підтвердженням ураження органа-мішені (наприклад ретинопатія, гіпертрофія лівого шлуночка, макро- або мікроальбумінурія), тобто широкий спектр серцево-судинних ризиків.
Пацієнти були рандомізовані до однієї з трьох груп лікування: телмісартан 80 мг, раміприл 10 мг або комбінація телмісартану 80 мг та раміприлу 10 мг ‒ після чого пацієнти знаходилися під спостереженням в середньому 4,5 року.
Телмісартан продемонстрував таку ж ефективність при зменшенні первинної кінцевої точки, що й раміприл. Частота виникнення первинної кінцевої точки була аналогічною у групах прийому телмісартану (16,7 %), раміприлу (16,5 %) та комбінації телмісартану та раміприлу (16,3 %). Багатофакторний ризик для телмісартану порівняно з раміприлом становив 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (не меншої ефективності) = 0,0019).
Відсоток смертності з усіх причин становив 11,6 % та 11,8 % серед пацієнтів, які приймали відповідно телмісартан та раміприл.
Також встановлено, що телмісартан має таку ж ефективність, що й раміприл, при оцінці кількох визначених другорядних кінцевих точок, включаючи поєднання таких подій, як смерть унаслідок серцево-судинного захворювання, інфаркт міокарда без летального наслідку, інсульт без летального наслідку або госпіталізація через застійну серцеву недостатність, що є первинною кінцевою точкою контрольованого дослідження HOPE. Під час дослідження HOPE вивчали ефект раміприлу порівняно з плацебо. Відносний ризик телмісартану порівняно з раміприлом при оцінці цієї кінцевої точки у ході дослідження ONTARGET становив 0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08, p (не менша ефективність) = 0,0004).
Під час дослідження TRANSCEND пацієнти з непереносимістю АПФ-1 були рандомізовані з іншим подібним критерієм включення, як в ONTARGET, до однієї з двох груп лікування: телмісартаном 80 мг (n = 2954) або плацебо (n = 2972). Середня тривалість спостереження становила 4 роки 8 місяців. Під час дослідження не було виявлено статистично значущої різниці у частоті виникнення первинної кінцевої точки (летальний наслідок через серцево-судинне захворювання), інфаркту міокарда без летального наслідку, інсульту без летального наслідку або госпіталізації через застійну серцеву недостатність (15,7 % у групі прийому телмісартану та 17,0 % у групі прийому плацебо). Багатофакторний ризик при застосуванні телмісартану порівняно з плацебо становив 0,92 (95 % довірчий інтервал 0,81–1,05, р (не менша ефективність) = 0,22). Встановлено докази відносної користі застосування телмісартану порівняно з плацебо у попередньо визначеній вторинній композитній кінцевій точці летального наслідку через серцево-судинне захворювання, інфаркту міокарда без летального наслідку, інсульту без летального наслідку (0,87 (95 % довірчий інтервал 0,76–1, р (не менша ефективність) = 0,048)). Не було встановлено доказів на користь летального наслідку через серцево-судинне захворювання (коефіцієнт ризику 1,03, 95 % довірчий інтервал 0,85–1,24).
Про кашель та ангіоневротичний набряк менш часто повідомляли пацієнти, які приймали телмісартан, ніж пацієнти, які приймали раміприл, хоча про артеріальну гіпотензію більш часто повідомляли при прийомі телмісартану.
Поєднання телмісартану та раміприлу не забезпечило кращого ефекту порівняно з раміприлом чи телмісартаном, які приймалися окремо. Окрім того, зафіксована значно вища частота виникнення гіперкаліємії, ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії та запаморочень у групі комбінованого лікування.
У дослідженні «Режим профілактики для ефективної протидії повторному інсульту» (PRoFESS) у пацієнтів віком від 50 років, які нещодавно перенесли інсульт, підвищена частота сепсису була відзначена при застосуванні телмісартану порівняно з плацебо, 0,70 проти 0,49 % (коефіцієнт ризику 1,43 (95 % довірчий інтервал 1,00–2,06)); частота випадків сепсису з летальним наслідком була вища у пацієнтів, які приймали телмісартан (0,33 порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (0,16 (коефіцієнт ризику 2,0 (95% довірчий інтервал 1,14–3,76)).
У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) та VA NEPHRON – D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) досліджувалося поєднання інгібітору АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину II.
ONTARGET було дослідженням, проведеним у пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, або цукровим діабетом ІІ типу із зафіксованим ушкодженням кінцевого органа.
VA NEPHRON-D – дослідження пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не виявили істотного позитивного ефекту на результати та летальність від ниркових та серцево-судинних захворювань, тоді як спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гостра ниркова недостатність та/або гіпотонія порівняно з монотерапією. Враховуючи схожі фармакодинамічні властивості, ці результати також актуальні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.
Тому не слід паралельно використовувати інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з діабетичною нефропатією.
ALTITUDE (дослідження дії аліскірену у хворих з діабетом ІІ типу та серцево-судинними захворюваннями і захворюваннями нирок у якості оцінюваного результату) – дослідження, метою якого було протестувати переваги від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та хронічним захворювання нирок, серцево-судинними захворюваннями або обома цими захворюваннями. Дослідження було припинено достроково через підвищений ризик несприятливих результатів.
Летальність від серцево-судинних захворювань та інсульту частіше виникали у групі терапії аліскіреном, ніж у групі плацебо, а побічні явища та серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотонія та ниркова дисфункція) частіше відзначалися у групі терапії аліскіреном, ніж у групі плацебо.