Розувастатин таблетки в/о 20 мг № 28

По 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 20 мг: круглі коричневі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «RSV 20» з одного боку.

Розувастатин є селективним та конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Первинним місцем дії розувастатину є печінка - цільовий орган для зниження рівня холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину (ХС) та тригліцеридів (ТГ) та підвищує рівень холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він також зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І). Розувастатин також знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку терапії, а через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % від максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно зберігається.

Всмоктування. Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл. Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм. Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro з використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення. Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу препарату із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації - 21,7 %). Як і для інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається з участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність. Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до дози. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів.

Вік та стать. Не спостерігалося клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. розділ «Діти»).

Раса. Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та C_max приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC та C_max підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок. У дослідженні пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту в осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази вищими, а рівні N-десметил-метаболіту - в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки. У дослідженні пацієнтів з різним ступенем порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда-П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється більше ніж у 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфізм. Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається з участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування у клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату.

Діти. 2 фармакокінетичні дослідження щодо розувастатину у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років та від 6 до 17 років (усього 214 пацієнтів) показали, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів або нижча. Експозиція розувастатину щодо дози та часу була передбачувана протягом дворічного періоду.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А07.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин.

Інгібітори транспортних білків. Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP. Одночасне введення розувастатину з лікарськими засобами - інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. Таблицю 1).

Циклоспорин. При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину значення AUC (площа під кривою) розувастатину було в середньому в 7 разів вище від значення у здорових добровольців. Концентрація циклоспорину у плазмі крові при цьому не змінювалась. Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин. Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину у плазмі крові.

Інгібітори протеази. Хоча точний механізм взаємодії невідомий, при одночасному прийомі інгібіторів протеази можливе значне зростання показників впливу розувастатину. Відомо, що при одночасному застосуванні розувастатину здоровим добровольцям у дозі 10 мг та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), спостерігалося зростання показника AUC_(0-24) розувастатину у стані динамічної рівноваги в рази, а показника C_max - у 7 разів. Таким чином, одночасне застосування розувастатину у терапії ВІЛ-пацієнтів, які отримують інгібітори протеази, не рекомендоване. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози препарату, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину.

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби. Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення значень показників C_max та AUC розувастатину в 2 рази.

Виходячи із даних спеціальних досліджень, з фенофібратом не очікується фармакокінетично значущої взаємодії, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (> або рівні 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА- редуктази, можливо, тому, що вони здатні призводити до міопатії і при застосуванні окремо. Застосування препарату у дозі 40 мг протипоказане при одночасному прийомі фібратів. Прийом препарату таким пацієнтам рекомендовано розпочинати з дози 5 мг на добу.

Езетиміб. Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза. Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ.

Антацидні препарати. Одночасне введення розувастатину із суспензією антациду, що містить алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект зменшувався, коли антацид приймали через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалась.

Еритроміцин. Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зниження значення AUC_(0-t) на 20 %, а значення C_max розувастатину - на 30 %. Така взаємодія, імовірно, є результатом посилення моторики кишечнику, зумовленого прийомом еритроміцину.

Ферменти системи цитохрому Р450. Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать про те, що розувастатин не завдає ані інгібуючого, ані стимулювального впливу на ізоферменти системи цитохрому Р450. До того ж розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором ферментів CYP2А6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину. Коли необхідно застосовувати розувастатин разом з іншими лікарськими засобами, що підвищують його експозицію, дози розувастатину слід коригувати. Слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу, якщо очікується зростання експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або більше. Максимальна добова доза розувастатину має бути скоригована таким чином, щоб очікувана експозиція не перевищувала концентрацію, що відзначається тоді, коли прийом добової дози 40 мг розувастатину відбувається у разі відсутності взаємодії з лікарськими засобами. Наприклад, доза 5 мг розувастатину при одночасному застосуванні з циклоспорином (збільшення експозиції в 7,1 раза), доза 10 мг розувастатину при одночасному застосуванні з комбінацією ритонавір/атазанавір (збільшення у 3,1 раза), та доза 20 мг розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення в 1,9 раза).

Таблиця 1

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зниження)

* Дані, представлені як зміна в «х» разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, зазначені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін - ↔, зменшення - ↓.

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах препарату, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби.

Антагоністи вітаміну К. Як і у випадку застосування інших препаратів - інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку терапії або при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які одночасно отримують препарати-антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Відміна терапії із застосуванням розувастатину або зниження дози можуть забезпечити зниження показника МНВ. У таких випадках рекомендується належний моніторинг показників МНВ як на початку лікування розувастатином, так і після припинення або при подальшій зміні його дозування.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ). Одночасний прийом розувастатину та протизаплідних засобів для перорального застосування призводить до зростання значення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення концентрації у плазмі крові слід враховувати при виборі відповідної дози протизаплідного засобу для перорального застосування. Фармакокінетичні дані щодо прийому розувастатину на тлі гормонозамісної терапії (ГЗТ) відсутні, отже, аналогічний вплив не виключений. Однак подібну комбінацію широко застосовували жінкам, включеним до клінічних досліджень, та вона добре переносилась.

Інші лікарські засоби.

Дигоксин. Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

У клінічних дослідженнях розувастатин супутньо застосовували з антигіпертензивними, антидіабетичними засобами і гормонозамісною терапією. Ці дослідження не показали жодних доказів клінічно значущих небажаних взаємодій.

Лопінавір/ритонавір. У фармакологічному дослідженні супутнє застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0-24) та С_max для розувастатину відповідно. Взаємодію між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчали.

Фузидова кислота. Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, може бути підвищений при одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний, фармакокінетичний або як фармакодинамічний, так і фармакокінетичний) досі невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи рідкісні летальні випадки) у пацієнтів, які застосовують цю комбінацію.

Якщо системне застосування фузидової кислоти є необхідним, лікування розувастатином слід припинити на час застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

діюча речовина: розувастатин;

1 таблетка містить 5 мг або 10 мг або 20 мг розувастатину (у вигляді розувастатину кальцію)

допоміжні речовини: лактоза, кремнію діоксид колоїдний, целюлоза мікрокристалічна силікатизована, крохмаль кукурудзяний, тальк, стеарилфумарат натрію;

оболонка: гіпромелоза, маніт (Е 421), макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172), тальк.

Дослідження щодо впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортними засобами або іншими механізмами не проводили. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення у період лікування.

Розувастатин протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку під час прийому розувастатину необхідно застосовувати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату під час вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє в період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає в грудне молоко і з огляду на те, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть викликати серйозні побічні реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатином, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення препарату в грудне молоко немає.

У педіатричній практиці препарат призначає винятково лікар. Застосовувати дітям та підліткам віком від 10 до 17 років (хлопчики - після досягнення пубертатного розвитку стадії ІІ або вище за Таннером, дівчата - не раніше ніж через 1 рік після менархе).

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу. Звичайний діапазон доз - 5-20 мг перорально 1 раз на добу. Підвищення дози здійснюється з урахуванням індивідуальної реакції та переносимості, згідно з рекомендаціями до застосування у педіатричній практиці. Перед початком терапії розувастатином дитині слід призначити стандартну дієту з низьким вмістом холестерину, дієти слід дотримуватись і в період проведення терапії. Безпеку та ефективність застосування препарату у дозі понад 20 мг у терапії цієї популяції не досліджували.

Діти віком до 10 років.

Досвід застосування препарату у терапії дітей віком до 10 років обмежений невеликою кількістю пацієнтів (віком від 8 до 10 років) із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією. Отже, розувастатин не рекомендується для застосування у терапії дітей віком до 10 років.

Лікування гіперхолестеринемії.

Дорослі та діти віком від 10 років. Первинна гіперхолестеринемія (тип IIa, у тому числі гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія) або змішана дисліпідемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (таких як фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатніми.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та інших гіполіпідемічних засобів лікування (наприклад афереза ​​ЛПНГ) або у випадках, коли такі види лікування недоречні.

Профілактика серцево-судинних порушень.

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення, як доповнення до корекції інших факторів ризику.

• Гіперчутливість до розувастатину або будь-якої з допоміжних речовин;
• активне захворювання печінки, у тому числі стійке підвищення сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-яке підвищення трансаміназ у сироватці крові, що втричі перевищує верхню межу норми (ВГН);
• тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);
• міопатія;
• одночасний прийом циклоспорину;
• період вагітності та годування груддю;
• жінкам репродуктивного віку, які не застосовують відповідні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам з факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

• порушення функції нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв);
• гіпотиреоз;
• наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
• зловживання алкоголем;
• ситуації, які можуть призвести до підвищення рівня препарату в плазмі;
• приналежність пацієнтів до монголоїдної раси;
• одночасне застосування фібратів.

До початку терапії пацієнта слід перевести на стандартну дієту зі зниженим вмістом холестерину, якої слід дотримуватися і при проведенні терапії. Дози підбирають індивідуально, з урахуванням мети терапії та відповіді на неї, дотримуючись поточних узгоджених рекомендацій.

Розувастатин можна приймати у будь-який час протягом дня, незалежно від їди.

Таблетку не слід розжовувати або подрібнювати. Таблетку ковтають повністю, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу для пацієнтів, які не отримували препаратів групи статинів раніше, або пацієнтів, які раніше отримували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати індивідуальні показники, такі як рівень холестерину та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також можливість розвитку побічних реакцій. Коригування дози з її підвищенням у разі потреби здійснюється через 4 тижні. Через підвищення частоти побічних реакцій підвищення дози до 40 мг рекомендується виключно при лікуванні пацієнтів з гіперхолестеринемією високого ступеня тяжкості, при високому ризику виникнення серцево-судинних порушень (зокрема у хворих на сімейну гіперхолестеринемію), коли прийом препарату у дозі 20 мг на добу. не забезпечує бажаного результату за умови проведення регулярного лікарського контролю.

Профілактика порушень з боку серцево-судинної системи

Під час дослідження впливу препарату на зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували у дозі 20 мг на добу.

Пацієнти похилого віку

При застосуванні препарату в терапії людина віком від 70 років початкова доза, що рекомендується, повинна становити 5 мг. Подальше коригування дози, зумовлене віком пацієнта, не потрібне.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Коректування дози при застосуванні препарату в терапії пацієнтів з порушенням функції нирок низького або помірного ступеня тяжкості не потрібне.

При застосуванні препарату в терапії пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв) рекомендована початкова доза повинна становити 5 мг. Застосування розувастатину у терапії пацієнтів із порушенням функції нирок високого ступеня тяжкості протипоказане у будь-яких дозах.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

У пацієнтів з порушеннями функції печінки, що оцінювалися в 7 або менше балів за шкалою Чайлд-П'ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Проте в осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю системна експозиція зростала. У таких пацієнтів є доцільною оцінка функції нирок. Досвіду застосування препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Розувастатин протипоказаний пацієнтам із активними захворюваннями печінки.

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалась підвищена системна експозиція препарату. Рекомендована початкова доза для лікування таких пацієнтів становить 5 мг.

Генетичний поліморфізм

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу дозу розувастатину.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза в терапії пацієнтів, схильних до міопатії, повинна становити 5 мг.

Одночасне застосування

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад, OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі препарату з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розувастатину в плазмі крові через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад, циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атазанавіром; . При можливості необхідно розглянути альтернативне лікування та, якщо необхідно, тимчасово припинити лікування розувастатином. У ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із розувастатином уникнути неможливо, треба зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу препарату.

Особливості застосування

З боку нирок

Протеїнурія канальцевого походження, визначена за результатами аналізу, спостерігалася при застосуванні розувастатину у високих дозах, особливо по 40 мг, хоча в більшості випадків порушення мали тимчасовий та непостійний характер. Доведено, що протеїнурія не є свідченням розвитку гострого прогресування або існуючого захворювання нирок. Частота серйозних випадків порушень з боку нирок зростає при застосуванні препарату у дозі 40 мг. При призначенні препарату в дозі 40 мг до стандартного моніторингу необхідно обов'язково включити перевірку ниркових функцій.

З боку скелетних м'язів

З боку скелетних м'язів, такі як міалгія, міопатія та рідко рабдоміоліз спостерігалися на фоні прийому пацієнтами розувастатину у будь-яких дозах, найчастіше при прийомі у дозах> 20 мг. Дуже рідко повідомлялося про випадки рабдоміолізу при комбінованому застосуванні езетимибу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Не виключена фармакодинамічна взаємодія, отже, при комбінованому застосуванні препаратів потрібна особлива обережність.

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота випадків рабдоміолізу на фоні прийому розувастатину зростає при його застосуванні у дозі 40 мг.

Визначення рівня КФК

Визначення рівня КФК (КК) не слід проводити після значних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин підвищення рівня КК, може ускладнювати інтерпретацію отриманих результатів. У разі підвищення рівня КК до початку терапії (5 × ВМН) повторне визначення для перевірки отриманого результату слід провести через 5-7 днів. Якщо результати повторного аналізу підтверджують попередній результат – підвищення рівня КК> 5 × ВГН, лікування починати не слід.

До початку терапії

Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, з обережністю слід застосовувати у терапії пацієнтів, схильних до міопатії/рабдоміолізу. Факторами ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу є: порушення функції нирок, гіпотиреоз, наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових захворювань м'язів, наявність в анамнезі випадків м'язової токсичності при застосуванні інших препаратів-інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів, хронічний алкоголізм; 70 років, ситуації, в яких можливе підвищення концентрації препарату в плазмі крові, одночасне застосування фібратів. При призначенні препарату таким пацієнтам слід ретельно зважити співвідношення ризику, зумовленого терапією, та можливої користі; рекомендовано постійний клінічний моніторинг. У разі підвищення рівня КК до початку терапії (> 5 × ВМН) лікування починати не слід.

У період терапії

Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно повідомляти лікаря у випадках появи незрозумілого болю у м'язах, м'язової слабкості або судом, особливо якщо такі явища супроводжуються нездужанням чи лихоманкою. У разі необхідна перевірка рівня КК. Терапію слід відмінити при значному підвищенні рівня КК (> 5 × ВГН) або за високого ступеня тяжкості симптомів з боку м'язів, які є причиною дискомфорту (навіть при рівні КК ≤ 5 × ВМН). Після усунення симптомів та повернення вмісту КФК у межі норми можна розглянути можливість відновлення терапії розувастатином або альтернативними препаратами – інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази у самій дозі та за умови належного моніторингу стану пацієнта. Постійний моніторинг рівня КК за відсутності симптомів не потрібен.

Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, у тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м'язів та підвищення рівня КФК у сироватці крові, що зберігається навіть після відміни статинів. У такому разі можуть бути потрібні додаткові нейром'язові та серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

У клінічних дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні препарати. Однак відмічено підвищення частоти випадків міозитів та міопатії у пацієнтів, які отримували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом з похідними фіброєвої кислоти, у тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, препаратами нікотинової кислоти, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами та антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу не рекомендується. Користь від впливу на зниження рівня ліпідів при одночасному прийомі розувастатину та фібратів або ніацину слід всебічно зважувати з огляду на потенційний ризик подібного комбінованого застосування. Призначення препарату в дозі 40 мг при одночасному прийомі фібратів протипоказане.

Розувастатин не слід застосовувати одночасно з препаратами для системного застосування, що містять фузидієву кислоту, та протягом 7 днів після відміни фузидієвої кислоти. Пацієнтам, для яких системне застосування фузидієвої кислоти є необхідним, слід припинити прийом статинів на цей період. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (включаючи рідкісні летальні випадки) у пацієнтів, які приймали фузидієву кислоту у комбінації зі статинами. Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря, якщо вони помічають у себе симптоми слабкості м'язів або з появою болю в м'язах.

Терапію статинами можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидієвої кислоти.

У виняткових випадках, якщо потрібне пролонговане системне застосування фузидієвої кислоти, наприклад, для лікування важких інфекцій, необхідність одночасного застосування розувастатину та фузидієвої кислоти слід детально розглядати у кожному конкретному випадку під наглядом лікаря.

Розувастатин не слід застосовувати в терапії пацієнтів у разі серйозних випадків гострого стану, характерного для міопатії, або стану, що провокує розвиток ниркової недостатності, зумовленої рабдоміолізом (наприклад, при сепсисі, артеріальній гіпотензії, проведенні великого хірургічного втручання, речовин, травмах, порушеннях. , ендокринних порушеннях, порушення електролітного балансу високого ступеня тяжкості або при неконтрольованій епілепсії).

З боку печінки

Як та інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або в анамнезі яких є захворювання печінки.

Рекомендується проводити аналізи для визначення функцій печінки до початку, а також через 3 місяці від початку терапії. Подальший прийом розувастатину слід відмінити або зменшити дозу препарату у випадках, коли рівень сироваткових трансаміназ більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні порушення з боку печінки (проявами яких переважно є підвищення рівня печінкових трансаміназ) у післяреєстраційний період вище на фоні прийому препарату у дозі 40 мг.

За наявності у пацієнта вторинної гіперхолестеринемії внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому основне захворювання слід вилікувати до початку терапії розувастатином.

У післяреєстраційний період зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування розувастатином розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею, слід негайно припинити прийом препарату. Якщо інших причин не виявлено, не поновлювати лікування розувастатином.

Раса

У дослідженнях фармакокінетики спостерігалося зростання системної експозиції та концентрації розувастатину у плазмі крові пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європейцями. Для таких пацієнтів потрібна корекція дози розувастатину; початкова доза має бути 5 мг. Слід взяти до уваги збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася у осіб, які застосовували розувастатин, супроводжуючи різними інгібіторами протеази в поєднанні з ритонавіром. розувастатину в плазмі крові на початку терапії та підвищенні дози препарату у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування розувастатину разом з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. «Спосіб застосування та дози» іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальне захворювання легень

Є повідомлення про окремі випадки розвитку інтерстиціального захворювання легень на фоні прийому деяких препаратів із групи статинів, особливо при проведенні тривалої терапії. Ознаками захворювання може бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров'я (стомлюваність, зниження маси тіла та лихоманка). При підозрі на розвиток інтерстиціального захворювання легень терапію із застосуванням статинів слід відмінити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть викликати гіперглікемію такого рівня, при якому необхідне належне лікування діабету. Ця загроза, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не повинна бути підставою для припинення терапії статинами. Пацієнти групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ> 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль відповідно до національних посібників.

У дослідженнях зареєстровано загальна частота цукрового діабету становила 2,8% у групі прийому розувастатину та 2,3% - у групі плацебо, переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Як і в інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівня глюкози у сироватці крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів із високим ризиком розвитку діабету.

У дослідженнях було показано, що розувастатин як монотерапія не викликає зниження базової концентрації кортизолу в плазмі крові та не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність при одночасному застосуванні розувастатину та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.

Діти

Оцінка лінійного зростання (зростання), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Танером у дітей віком від 10 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на зріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання не виявлено.

У дослідженнях у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10×ВНМ та симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше в порівнянні з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції») ).

Непереносимість лактози.

Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази або порушення засвоєння глюкози-галактози, не слід призначати цей лікарський засіб.

Це лікарський засіб містить натрій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Побічні реакції, які спостерігаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові.

Побічні реакції наведені нижче відповідно до частоти виникнення: часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) рідко (≥ 1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи: рідко - тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко - реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

Ендокринні порушення: часто - цукровий діабет¹ .

З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення дуже рідко - поліневропатія, втрата пам'яті; частота невідома - периферична невропатія, порушення сну, у тому числі безсоння та нічні кошмари.

Психічні розлади: частота невідома - депресія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: частота невідома - кашель, задишка.

З боку травного тракту: часто - запор, нудота, біль у животі рідко - панкреатит частота невідома - діарея.

З боку травної системи: рідко - підвищення рівня печінкових трансаміназ; дуже рідко - жовтяниця, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто - свербіж, висипання, кропив'янка частота невідома - синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: часто - міалгія; рідко - міопатія (у тому числі міозит) та рабдоміоліз, люпусоподібний синдром, розрив м'язів; дуже рідко - артралгія частота невідома - порушення з боку сухожилля, іноді ускладнені розривами, імуноопосередкована некротизуюча міопатія.

З боку нирок: рідко - гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко - гінекомастія.

Загальний стан: часто - астенія частота невідома - набряк.

¹ Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ> 30 кг/м², підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.

Вплив на нирки.

У пацієнтів, які отримували розувастатин, спостерігалися випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестами смужки»).

Зміни вмісту білка в сечі від відсутності або слідів до значення ++ або більше зареєстровані в деяких тимчасових точках <1% пацієнтів, які приймали розувастатин у дозі 10 мг і 20 мг, і приблизно у 3% пацієнтів при застосуванні дози 40 мг.

Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до значення + спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування розувастатину.

З огляду на наявні дані клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень, в даний час не виявлено причинно-наслідкового зв'язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія спостерігалася у пацієнтів, які приймали розувастатин та відомі дані клінічних досліджень свідчать про її низьку частоту.

Вплив на скелетну мускулатуру.

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (у тому числі міозит) та рідко рабдоміоліз, з гострою нирковою недостатністю або без неї, спостерігалися при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при застосуванні доз> 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівнів КФК (КФК) у більшості випадків явище було слабким, асимптомним та тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищені (> 5 разів верхньої межі норми (ВМН)), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку.

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне підвищення рівня трансаміназ; в більшості випадків явище було слабким, асимптомним і тимчасовим.

При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівнів НbА1с.

При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі побічні явища:

розлади статевої функції; окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо у разі тривалої терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була вищою при застосуванні дози 40 мг.

Відомо, що в процесі клінічного застосування розувастатину ідентифіковано таку небажану реакцію як летальна та нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно з популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням розувастатину.

Зрідка при клінічному застосуванні повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад, погіршення пам'яті, забудькуватість, амнезія, сплутаність свідомості), які асоціюються із застосуванням статинів.

Про такі когнітивні проблеми повідомлялося у зв'язку з усіма статинами. Явлення, про які йдеться в повідомленнях, зазвичай мають легкий характер і проходять після скасування статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від одного до кількох років) та до їхнього зникнення (медіана - 3 тижні).

Діти .

Підвищення рівня КФК> 10 разів вище за верхню межу норми та симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у дітей порівняно з дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Однак профіль безпеки розувастатину у дітей був подібним до такого у дорослих.

У випадку передозування пацієнту слід надати симптоматичне лікування, за потребою провести підтримувальну терапію. Необхідний моніторинг функцій печінки та рівня креатинкінази. Проведення гемодіалізу, імовірно, є недоцільним.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 ºС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Це препарат, що знижує рівень холестерину та тригліцеридів у крові. Належить до конкурентних інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.