Пропафенон являє собою рацемічну суміш S- та R-пропафенону.
Абсорбція
Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 2–3 години після прийому пропафенону гідрохлориду. Встановлено, що пропафенон зазнає екстенсивної насичуваної пресистемної біотрансформації (CYP2D6-залежний ефект першого проходження через печінку), що проявляється залежністю абсолютної біодоступності від дози та лікарської форми препарату. Хоча у дослідженні з застосуванням разової дози прийом їжі збільшував максимальну концентрацію у плазмі крові та біодоступність препарату, але при застосуванні багатократних доз пропафенону здоровими добровольцями прийом їжі не призводив до значних змін у біодоступності.
Розподіл
Пропафенон швидко розподіляється. Об'єм розподілу у рівноважному стані становить від 1,9 до 3,0 л/кг. Ступінь зв’язування пропафенону з білками плазми крові залежить від його концентрації та знижується з 97,3 % при концентрації 0,25 мкг/мл до 81,3 % при 100 мкг/мл.
Біотрансформація та виведення
Існує два генетично обумовлених шляхи метаболізму пропафенону. У більш ніж 90 % пацієнтів препарат зазнає швидкого та екстенсивного метаболізму з періодом напіввиведення від 2 до 10 годин (швидкі метаболізатори). У таких пацієнтів метаболічне перетворення пропафенону призводить до утворення двох активних метаболітів: 5-гідроксипропафенону, що утворюється під дією CYP2D6, та N-депропілпропафенону (норпропафенону), що утворюється під дією CYP3A4 та CYP1A2. У менш ніж 10 % пацієнтів (повільні метаболізатори) метаболізм пропафенону відбувається повільніше, оскільки 5-гідроксильний метаболіт не утворюється або утворюється у мінімальних кількостях. Розрахунковий період напіввиведення пропафенону становить 2–10 годин у швидких метаболізаторів та 10–32 години у повільних метаболізаторів. Кліренс пропафенону становить від 0,67 до 0,81 л/год/кг.
Оскільки рівноважна концентрація пропафенону гідрохлориду досягається через 3–4 дні прийому препарату, рекомендований режим дозування пропафенону є однаковим для усіх пацієнтів незалежно від типу метаболізму (тобто як для повільних, так і для швидких метаболізаторів).
Лінійність/нелінійність
Насичуваний метаболічний шлях гідроксилювання (залежний від CYP2D6) у швидких метаболізаторів призводить до нелінійності фармакокінетики препарату. У повільних метаболізаторів фармакокінетика пропафенону є лінійною.
Між- та інтраіндивідуальна варіабельність
Для фармакокінетики пропафенону гідрохлориду характерний значний ступінь індивідуальної варіабельності, який значною мірою обумовлений ефектом першого проходження через печінку та нелінійною фармакокінетикою у швидких метаболізаторів. Значна варіабельність концентрацій препарату у крові пацієнтів потребує обережного підбору дози, під час якого необхідно уважно контролювати клінічні та електрокардіографічні прояви токсичності.
Пацієнти літнього віку
Рівні експозиції пропафенону у пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок були дуже варіабельними та значно не відрізнялись від рівнів, зареєстрованих у здорових молодих добровольців. Експозиція 5-гідроксипропафенону у літніх пацієнтів була схожою, але рівні експозиції глюкуронідів пропафенону зростали вдвічі.
Порушення функції нирок
У пацієнтів з порушеннями функції нирок рівні експозиції пропафенону та 5-гідроксипропафенону не відрізнялись від рівнів експозиції у здорових добровольців з контрольної групи, але спостерігалася кумуляція глюкуронових метаболітів пропафенону. Пацієнтам із захворюваннями нирок слід призначати пропафенону гідрохлорид з обережністю.
Порушення функцій печінки
У пацієнтів з порушеннями функцій печінки зростає біодоступність пропафенону при пероральному застосуванні та подовжується період напіввиведення препарату. Тому пацієнти з захворюваннями печінки потребують корекції дози препарату.
Пропафенон являє собою рацемічну суміш S- та R-пропафенону.
Абсорбція
Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 2–3 години після прийому пропафенону гідрохлориду. Встановлено, що пропафенон зазнає екстенсивної насичуваної пресистемної біотрансформації (CYP2D6-залежний ефект першого проходження через печінку), що проявляється залежністю абсолютної біодоступності від дози та лікарської форми препарату. Хоча у дослідженні з застосуванням разової дози прийом їжі збільшував максимальну концентрацію у плазмі крові та біодоступність препарату, але при застосуванні багатократних доз пропафенону здоровими добровольцями прийом їжі не призводив до значних змін у біодоступності.
Розподіл
Пропафенон швидко розподіляється. Об'єм розподілу у рівноважному стані становить від 1,9 до 3,0 л/кг. Ступінь зв’язування пропафенону з білками плазми крові залежить від його концентрації та знижується з 97,3 % при концентрації 0,25 мкг/мл до 81,3 % при 100 мкг/мл.
Біотрансформація та виведення
Існує два генетично обумовлених шляхи метаболізму пропафенону. У більш ніж 90 % пацієнтів препарат зазнає швидкого та екстенсивного метаболізму з періодом напіввиведення від 2 до 10 годин (швидкі метаболізатори). У таких пацієнтів метаболічне перетворення пропафенону призводить до утворення двох активних метаболітів: 5-гідроксипропафенону, що утворюється під дією CYP2D6, та N-депропілпропафенону (норпропафенону), що утворюється під дією CYP3A4 та CYP1A2. У менш ніж 10 % пацієнтів (повільні метаболізатори) метаболізм пропафенону відбувається повільніше, оскільки 5-гідроксильний метаболіт не утворюється або утворюється у мінімальних кількостях. Розрахунковий період напіввиведення пропафенону становить 2–10 годин у швидких метаболізаторів та 10–32 години у повільних метаболізаторів. Кліренс пропафенону становить від 0,67 до 0,81 л/год/кг.
Оскільки рівноважна концентрація пропафенону гідрохлориду досягається через 3–4 дні прийому препарату, рекомендований режим дозування пропафенону є однаковим для усіх пацієнтів незалежно від типу метаболізму (тобто як для повільних, так і для швидких метаболізаторів).
Лінійність/нелінійність
Насичуваний метаболічний шлях гідроксилювання (залежний від CYP2D6) у швидких метаболізаторів призводить до нелінійності фармакокінетики препарату. У повільних метаболізаторів фармакокінетика пропафенону є лінійною.
Між- та інтраіндивідуальна варіабельність
Для фармакокінетики пропафенону гідрохлориду характерний значний ступінь індивідуальної варіабельності, який значною мірою обумовлений ефектом першого проходження через печінку та нелінійною фармакокінетикою у швидких метаболізаторів. Значна варіабельність концентрацій препарату у крові пацієнтів потребує обережного підбору дози, під час якого необхідно уважно контролювати клінічні та електрокардіографічні прояви токсичності.
Пацієнти літнього віку
Рівні експозиції пропафенону у пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок були дуже варіабельними та значно не відрізнялись від рівнів, зареєстрованих у здорових молодих добровольців. Експозиція 5-гідроксипропафенону у літніх пацієнтів була схожою, але рівні експозиції глюкуронідів пропафенону зростали вдвічі.
Порушення функції нирок
У пацієнтів з порушеннями функції нирок рівні експозиції пропафенону та 5-гідроксипропафенону не відрізнялись від рівнів експозиції у здорових добровольців з контрольної групи, але спостерігалася кумуляція глюкуронових метаболітів пропафенону. Пацієнтам із захворюваннями нирок слід призначати пропафенону гідрохлорид з обережністю.
Порушення функцій печінки
У пацієнтів з порушеннями функцій печінки зростає біодоступність пропафенону при пероральному застосуванні та подовжується період напіввиведення препарату. Тому пацієнти з захворюваннями печінки потребують корекції дози препарату.