Реддитукс конц. д/інф. 500 мг фл. 50 мл

По 10 мл (100 мг) або 50 мл (500 мг) у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці; по 1 картонній коробці у пластиковому мішку.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорого до плескаючого (не більше еталонного стандарту ІІІ), від безбарвного до жовтого (не більше еталонного стандарту Y5) розчин, що практично не містить видимих частинок.

Ритуксимаб – генно-інженерне химерне моноклональне антитіло миші/людини, яке є глікозильованим імуноглобуліном з послідовностями з постійного домену IgG1 людини і легких і важких ланцюгів змінних доменів миші. Антитіло виробляється культурою клітин ссавців (яєчниками китайського хом'яка) в суспензії та очищається за допомогою афінної хроматографії та іонообміну з використанням спеціальних процедур інактивації та видалення вірусів. Реддітукс специфічно зв'язується з трансмембранним антигеном CD ₂₀, неглікозольованим фосфопротеїном, розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих В-лімфоцитах. Цей антиген експресується більш ніж у 95% випадків при В-клітинних неходжкінських лімфомах. CD ₂₀ розташований на нормальних і злоякісних В-клітинах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах і здорових клітинах інших тканин. Після зв'язування з антитілом CD ₂₀ не інтерналізується та не видаляється з клітинної мембрани у міжклітинне середовище. CD ₂₀ не циркулює у плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв'язування з антитілом.

Домен Fab ритуксимабу зв'язується з антигеном CD20 _на В-лімфоцитах, а домен Fc ініціює імунологічні реакції, що призводять до лізису В-клітин. Можливі механізми ефектор-опосередкованого клітинного лізису включають комплементозалежну цитотоксичність внаслідок зв'язування C1q, антитілозалежну клітинну цитотоксичність, опосередковану одним або декількома рецепторами Fcγ на поверхні гранулоцитів, макрофагів та НК-клітин. Також було продемонстровано, що зв'язування ритуксимабу з антигеном CD20 на лімфоцитах В індукує загибель клітин в результаті апоптозу. Кількість B-клітин у периферичній крові після першого введення препарату знижується до рівня нижче за норму. У пацієнтів, які лікувалися з приводу злоякісних захворювань крові, через 6 місяців кількість В-клітин починає відновлюватися, повертаючись до норми протягом 12 місяців після завершення терапії, проте у деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довшою (у середньому 23 місяці після індукційної терапії).

У пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом або мікроскопічним поліангіїтом число периферичних В-клітин у крові зменшилося до 10 клітин/мкл після двох інфузій ритуксимабу в дозі 375 мг/м ² з частотою введення один раз на тиждень і залишалося на цьому рівні у більшості пацієнтів до 6 місяців. У більшості пацієнтів (81%) спостерігалися ознаки відновлення числа В-клітин, при цьому до 12-го місяця число В-клітин >10 клітин/мкл, до 18-го місяця – до 87%.

Неходжкінська лімфома

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу в групі пацієнтів з неходжкінською лімфомою при одноразовому або багаторазовому введенні ритуксимабу в якості монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування СНОР (з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристи неспецифічний кліренс (CL₁), специфічний кліренс (CL₂) (ймовірно, пов'язані з В-клітинами або пухлинним навантаженням) та центральний обсяг розподілу (V₁) становили 0,14 л/добу 59 л/добу і 2,7 л відповідно Медіана термінального періоду напіввиведення ритуксимабу становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів). вогнища впливають на варіабельність CL 2 ритуксимабу у пацієнтів, які отримували лікування в дозі 375 мг/м 2 поверхні тіла, введеної внутрішньовенно 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.був вищим у пацієнтів з вищим рівнем ньому CD19-позитивних клітин або великим розміром пухлинного вогнища. Однак індивідуальна варіабельність CL ₂ зберігалася після корекції розміру пухлинного вогнища та рівня CD19-позитивних клітин. Зміни показника V₁ залежать від величини площі поверхні тіла (1,53-2,32 м ²) та хіміотерапії за схемою СНОР. Така варіабельність V₁(27,1% та 19,0%) за рахунок коливання площі поверхні тіла та одночасної терапії за схемою лікування СНОР була відносно незначною. Впливу віку, статі та загального стану (оціненого за ВООЗ) на фармакокінетику ритуксимабу не відзначалося. Немає підстав очікувати на істотне зменшення фармакокінетичних показників ритуксимабу внаслідок корекції його дози з урахуванням будь-якого з досліджених каварыатів. Ритуксимаб, введений у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 375 мг/м ² поверхні тіла з тижневими інтервалами (загалом 4 дози) 203 пацієнтам з неходжкінською лімфомою, які раніше не отримували лікування ритуксімабом, обумовлювали >max 47 5 до 996,6 мкг/мл) після четвертої інфузії. Ритуксимаб був виявлений у сироватці крові у пацієнтів через 3-6 місяців після завершення останнього курсу лікування. При введенні ритуксимабу в дозі 375 мг/м ²у вигляді внутрішньовенної інфузії з тижневими інтервалами (всього 8 доз) 37 пацієнтам з неходжкінською лімфомою середня C _max зростала з кожною подальшою інфузією, змінюючись із середнього значення 24 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон від 171 до 1177 мкг/мл) після восьмої інфузії. Фармакокінетичний профіль ритуксимабу (6 інфузій по 375 мг/м ²поверхні тіла) у комбінації з 6 циклами хіміотерапії за схемою СНОР був практично таким самим, як і при монотерапії.

Хронічний лімфолейкоз

Ритуксимаб застосовували у вигляді внутрішньовенної інфузії: перша доза циклу 375 мг/м² була підвищена до 500 мг/м² кожного циклу з 5 доз у комбінації з флударабіном та циклофосфамідом при хронічному лімфолейкозі Середня максимальна концентрація (C _max ) (N=15) після п'ятої інфузії ритуксимабу в дозі 500 мг/м² 408 мкг/мл (діапазон 97-764 мкг/мл) , середній термінальний період напіввиведення – 32 дні (від 14 до 62 днів).

Гранулематоз з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом.

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 197 пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримали 4 дози ритуксимабу по 375 мг/м² щотижня, встановив, що середній термінальний період напіввиведення . Середній кліренс ритуксимабу та об'єм розподілу становили 0,313 л/добу (діапазон 0,116–0,726 л/добу) та 4,50 л (діапазон 2,25–7,39 л) відповідно.

Антинеопластичні засоби. Ритуксимаб. Моноклональні антитіла. Код ATX L01X C02.

Дані про взаємодію Реддітукса з іншими лікарськими засобами нині обмежені.

У хворих, які мають антитіла до білків миші або інших антихімерних антитіл (ЛАМА/ЛАХА), можуть з'явитися реакції гіперчутливості або алергічні реакції при введенні інших діагностичних або терапевтичних моноклональних антитіл.

Переноносність одночасного або послідовного застосування ритуксимабу та препаратів, які можуть знизити кількість здорових В-клітин (крім схем СНОР або CVP), не встановлено.

У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом одночасне застосування з ритуксимабом не впливало на фармакокінетику флударабіну або циклофосфаміду. Також не спостерігалося очевидного впливу флударабіну та циклофосфаміду на фармакокінетику препарату Реддітукс.

Відзначалася ниркова токсичність у пацієнтів із синдромом лізису пухлини (TLS), а також у пацієнтів з неходжкінськими лімфомами (NHL), які отримували супутню терапію цисплатином під час клінічних випробувань.

Поєднання цисплатину та ритуксимабу не є затвердженою схемою лікування. Слід ретельно відслідковувати ознаки ниркової недостатності та припинити застосування ритуксимабу у пацієнтів із підвищенням рівня креатиніну у сироватці крові або олігурії.

діюча речовина: ритуксімаб;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 10 мг ритуксимабу;

інші складові: натрію цитрат, полісорбат 80, натрію хлорид, вода для ін'єкцій.

Дослідження впливу ритуксимабу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводили, проте відомі на сьогоднішній день фармакологічна активність та побічні ефекти вказують на те, що такий вплив малоймовірний.

Застосування протизаплідних засобів чоловіками та жінками

З огляду на тривалий час затримки ритуксимабу в організмі пацієнтів з В-клітинним виснаженням, жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 12 місяців після закінчення терапії препаратом Реддітукс.

Вагітність. Достатніх і належним чином контрольованих даних щодо досліджень за участю вагітних жінок немає. Відомо, що імуноглобуліни IgG можуть проникати крізь плацентарний бар'єр. Шкідлива дія Реддітукса на плід та вплив препарату на репродуктивну функцію невідома, проте повідомлялося про тимчасове виснаження B-клітин та лімфоцитопенію у деяких дітей, матері яких отримували лікування під час вагітності. Подібні ефекти спостерігалися у дослідженнях тварин. Тому Реддітукс не слід призначати вагітним, якщо можлива користь від застосування препарату не перевищує потенційного ризику.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає ритуксімаб у грудне молоко. Однак, оскільки материнський IgG виділяється у грудне молоко, то під час лікування ритуксімабом та протягом 12 місяців після лікування жінки не повинні годувати груддю.

фертильність.

У дослідженнях на тваринах не виявлено шкідливого впливу ритуксимабу на репродуктивні органи.

Ритуксимаб не рекомендований дітям, оскільки немає даних про безпеку та ефективність.

Неходжкінські лімфоми (NHL).

Рецидивні або резистентні до хіміотерапії В-клітинні, CD ₂₀ -позитивні неходжкінські лімфоми низького ступеня злоякісності або фолікулярні; CD ₂₀ -позитивні дифузні

В-клітинні неходжкінські лімфоми, у комбінації з хіміотерапією за схемою СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкрістин, преднізолон).

Фолікулярні лімфоми III-IV стадії, які стійкі до хіміотерапії або знаходяться в стадії другої, або наступних рецидивів після хіміотерапії.

Раніше неліковані фолікулярні лімфоми III-IV стадії у комбінації з CVP-хіміотерапією.

Підтримуюча терапія рецидивуючої/резистентної фолікулярної лімфоми, що реагує на індукційну терапію.

Хронічний лімфолейкоз

Лікування раніше нелікованого та рецидивуючого/рефрактерного хронічного лімфолейкозу у комбінації з хіміотерапією. Існують лише обмежені дані щодо ефективності та безпеки застосування пацієнтам, раніше лікованим моноклональними антитілами, включаючи ритуксімаб, або пацієнтам, рефрактерним до попереднього лікування ритуксимабом плюс хіміотерапія.

Гранулематоз з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом.

Лікування важких форм активного гранулематозу з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) та мікроскопічного поліангіїту в комбінації з глюкокортикоїдами з метою індукції ремісії у дорослих пацієнтів.

Протипоказання до застосування при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі

Підвищена чутливість до діючої речовини або до мишачих білків або будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»).

Активні важкі інфекції (див. «Особливості застосування»).

Важкий імунодефіцит.

Протипоказання до застосування при гранулематозі з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом та вульгарною пухирчаткою.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до мишачих білків або будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»).

Активні важкі інфекції (див. «Особливості застосування»).

Важкий імунодефіцит.

Тяжка серцева недостатність (IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або важкі декомпенсовані захворювання серця (див. «Особливості застосування» щодо інших серцево-судинних захворювань).

Інфузії препарату Реддітукс слід проводити під ретельним наглядом досвідченого медичного персоналу в спеціалізованих відділеннях, де можливе надання невідкладної допомоги (див. розділ «Особливості застосування»).

Перед кожним введенням препарату Реддітукс слід проводити премедикацію із застосуванням жарознижувального та антигістамінного засобу, наприклад парацетамолу та дифенгідраміну.

У разі лікування пацієнтів з неходжкінською лімфомою та хронічним лімфоцитарним лейкозом слід розглянути доцільність застосування глюкокортикоїдів, якщо препарат Реддітукс не застосовується у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди.

Пацієнтам з гранулематозом і поліангіїтом (гранулематозом Вегенера) або мікроскопічним поліангіїтом рекомендується внутрішньовенне введення метилпреднізолону в дозі 1000 мг/добу протягом 1-3 днів перед першою інфузією препарату Реддітукс (останню дозу. 1 мг/кг/добу (не більше 80 мг/добу та знижувати дозу якнайшвидше, виходячи з клінічної потреби) протягом та після застосування препарату Реддітукс.

Профілактика з адекватною гідратацією та прийомом засобів, що знижують рівень сечової кислоти, починаючи за 48 годин до початку терапії, рекомендується пацієнтам з ХЛЛ для зниження ризику синдрому лізису пухлини. Пацієнтам з ХЛЛ, кількість лімфоцитів яких становить > цитокінів.

Рекомендується проводити профілактику пневмоцистної пневмонії (Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) пацієнтам з гранулематозом та поліангіїтом (гранулематозом Вегенера) або мікроскопічним поліангіїтом або вульгарною пухирчаткою під час та після лікування препаратом];

Дозування

Необхідно перевіряти етикетки лікарського засобу, щоб переконатися, що пацієнту вводять саме ту лікарську форму (для внутрішньовенного або підшкірного введення), яка була призначена.

Неходжкінська лімфома.

Фолікулярна неходжкінська лімфома.

Комбінована терапія

Рекомендована доза препарату Реддітукс у комбінації з хіміотерапією для індукційного лікування раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивуючими/рефрактерними фолікулярними лімфомами становить 375 мг/м ²поверхні тіла на цикл із загальною продовж.

Препарат Реддітукс слід вводити в перший день кожного циклу хіміотерапії після введення кортикостероїдного компонента хіміотерапії, якщо він передбачений схемою лікування.

Підтримуюча терапія.

Раніше нелікована фолікулярна лімфома.

Раніше нелікованим хворим, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат Реддітукс призначають у дозі 375 мг/м ² поверхні тіла 1 раз на 2 місяці (через 2 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання чи максимального періоду 2 роки.

Рецидивна/рефрактерна фолікулярна лімфома.

Хворим з рецидивом/рефрактерним захворюванням, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат Реддітукс призначають у дозі 375 мг/м ²поверхні тіла 1 раз на 3 місяці (через 3 місяці після останньої дози) індукційної терапії до прогресування захворювання або протягом максимального періоду 2 роки.

Монотерапія.

Рецидивна/рефрактерна фолікулярна лімфома.

Рекомендована доза препарату Реддітукс при застосуванні в монотерапії для індукційного лікування дорослих пацієнтів з фолікулярними лімфомами ІІІ-IV стадій, які є резистентними до хіміотерапії або знаходяться в стадії другого або наступного рецидиву після хіміотерапії >2 /sup>поверхні тіла внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Рекомендована доза при повторному лікуванні препаратом Реддітукс як монотерапія пацієнтів, у яких була отримана відповідь на попередню монотерапію препаратом Реддітукс з приводу рецидивуючої/рефрактерної фолікулярної лімфоми, становить 375 мг/м вверх тіла2, у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 тижнів.

Дифузна В-великліткова неходжкінська лімфома.

Реддітукс слід застосовувати у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP. Рекомендована доза Реддітукса – 375 мг/м ² поверхні тіла – вводиться в день кожного циклу 8-циклової хіміотерапії після внутрішньовенного введення кортикостероїдного компонента схеми CHOP. Безпека та ефективність застосування препарату Реддітукс у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних В-більшеклітинних неходжкінських лімфом не встановлені.

Корекція дози під час терапії. Не рекомендується знижувати дозу редитуксу. Якщо Реддітукс вводиться в комбінації зі СНОР- або CVP-хіміотерапією, слід керуватися стандартними рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів.

Хронічний лімфолейкоз.

У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом за 48 годин до початку інфузії препарату Реддітукс необхідно провести профілактику із застосуванням адекватної гідратації та засобів, що зменшують рівень сечової кислоти, з метою зниження ризику синдрому лізису пухлини.

При кількості лімфоцитів більше 25×10 ⁹ /л рекомендується призначення преднізону/преднізолону в дозі 100 мг внутрішньовенно перед інфузією препарату Реддітукс з метою зменшення частоти та тяжкості гострих інфузійних реакцій та/або.

Рекомендована доза препарату Реддітукс у комбінації з хіміотерапією для раніше нелікованих хворих та хворих на рецидивуючий/рефрактерний хронічний лімфолейкоз становить 375 мг/м ² поверхні тіла – вводиться в 0-й день першого циклу з наступним введенням у дозі 500 мг/м ²поверхні тіла вводиться в 1-й день кожного наступного циклу протягом 6 циклів. Хіміотерапію слід проводити після інфузії препарату Реддітукс.

Гранулематоз з поліангіїтом та мікроскопічний поліангіїт.

Рекомендована доза препарату Реддітукс з метою індукції ремісії гранулематозу з поліангіїтом та мікроскопічного поліангіїту становить 375 мг/м² поверхні тіла, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів всього.

Під час та після завершення терапії препаратом Реддітукс у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом або мікроскопічним поліангіїтом рекомендується проведення профілактики пневмоцистної пневмонії (причиненої Pneumocystis jiroveci).

Підтримуюча терапія.

Після індукції ремісії, викликаної Реддітуксом, підтримуюче лікування слід розпочинати не раніше ніж через 16 тижнів після останньої інфузії препарату Реддітукс.

Після індукції ремісії іншими стандартними лікарськими засобами – імунодепресантами, що підтримують лікування Реддітуксом, слід починати протягом 4 тижневого періоду, що настає після ремісії захворювання.

Реддітукс слід вводити у вигляді двох інфузій 500 мг внутрішньовенно, з інтервалом у два тижні, з подальшим введенням 500 мг внутрішньовенно наступні кожні 6 місяців. Пацієнти повинні отримувати Реддітукс мінімум протягом 24 місяців після досягнення ремісії (відсутність клінічних ознак та симптомів). Пацієнтам, у яких може бути підвищений ризик рецидиву, лікарі повинні розглянути тривалішу підтримуючу терапію Реддітуксом до 5-ти років.

Дозування в особливих випадках.

Хворі похилого віку (вік від 65 років). Коректування дози для хворих похилого віку не потрібне.

Правила приготування та зберігання розчину

Необхідну кількість редитукса розводять в асептичних умовах до розрахованої концентрації ритуксимабу 1-4 мг/мл у флаконі (пакеті) для інфузій зі стерильним і апірогенним 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози. Для перемішування розчину посудину обережно перевертають (запобігаючи піноутворенню).

Препарат перед застосуванням необхідно візуально перевірити на наявність сторонніх домішок або зміну кольору. Оскільки Реддітукс не містить консервантів, розчин слід використовувати негайно. Приготовлені інфузійні розчини Реддітукса стабільні протягом 12 годин при кімнатній температурі або не більше 24 годин при температурі 2 8 ºС.

Слід забезпечити стерильність приготовленого розчину. Оскільки лікарський засіб не містить жодних антибактеріальних консервантів або бактеріостатичних засобів, слід дотримуватись правил асептики.

З мікробіологічної точки зору приготовлений розчин слід використовувати негайно.

Якщо препарат не використовується відразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю споживача і не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 ° С і лише тоді, коли приготування розчину проводилося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Спосіб введення.

Стандартний режим дозування. Підготовлений розчин ритуксимабу в дозі 375 мг/м² слід вводити внутрішньовенно інфузійно (повільно) через окремий катетер 1 раз на тиждень. Не можна вводити внутрішньовенно струменево або болюсно.

Спосіб введення

Препарат Реддітукс вводять внутрішньовенно інфузійно (повільно) через окремий катетер.

Не можна вводити препарат внутрішньовенно струминно або болюсно.

Пацієнти повинні знаходитися під наглядом з приводу появи синдрому вивільнення цитокінів (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, у яких розвиваються прояви тяжких реакцій, зокрема виражена задишка, бронхоспазм або гіпоксія, потребують негайного переривання інфузії. Після виникнення таких реакцій пацієнтів з неходжкінською лімфомою слід обстежити ознаки синдрому лізису пухлини, у тому числі провести відповідні лабораторні аналізи, а також рентгенографію грудної клітки для виявлення інфільтратів у легенях. Інфузії не слід оновлювати, поки повністю зникнуть всі симптоми та нормалізуються лабораторні показники та дані рентгенографії грудної клітки. Тоді інфузію можна відновити зі швидкістю, що становить трохи більше половини початкової швидкості. Якщо такі ж тяжкі побічні реакції трапляються і вдруге, слід серйозно обговорити рішення щодо припинення лікування у конкретному випадку.

Реакції легкої або помірної тяжкості, пов'язані з інфузією (див. розділ «Особливості застосування»), зазвичай відбуваються при зменшенні швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна збільшити при полегшенні симптомів.

Перше вливання кожного курсу. Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг/год; після перших 30 хвилин його можна збільшувати на 50 мг/год кожні 30 хвилин до максимального значення 400 мг/год.

Наступні інфузії

Всі покази

Наступні дози ритуксимабу можна вливати з початковою швидкістю 100 мг/год та збільшувати на 100 мг/год кожні 30 хвилин до максимального значення 400 мг/год.

Пацієнтам із клінічно значущими серцево-судинними захворюваннями, у тому числі аритмією, або тим, у кого виникали серйозні інфузійні реакції на попереднє застосування будь-якого біологічного лікарського засобу чи ритуксимабу, не слід збільшувати швидкість інфузії.

Особливості застосування

Введення ритуксимабу слід проводити під ретельним наглядом досвідченого медичного персоналу у спеціалізованих відділеннях, де можливе надання невідкладної допомоги.

Для покращення відстеження біологічних лікарських засобів торгова назва та номер серії введеного препарату мають бути чітко задокументовані (або вказані) у медичній документації пацієнта.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

Застосування ритуксимабу може асоціюватися з підвищеним ризиком розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ).

Після застосування препарату дуже рідко реєструвалися випадки ПМЛ із летальним кінцем.

Пацієнтів слід регулярно контролювати за появою будь-яких нових або погіршенням наявних неврологічних симптомів, що може свідчити про ПМЛ. Якщо ПМЛ підозрюють, подальше застосування ритуксимабу слід призупинити, доки ПМЛ не буде виключено.

Лікар повинен оцінити стан пацієнта, щоб визначити, чи є виявлені симптоми ознакою неврологічної дисфункції та чи свідчать ці симптоми щодо ПМЛ. Слід розглянути консультацію невропатолога як клінічно показану.

Якщо є якісь сумніви, слід розглянути необхідність подальшого обстеження, включаючи МРТ-сканування, бажано з використанням контрасту, аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема (JC) та повторне неврологічне обстеження. Лікар повинен бути особливо уважним до симптомів ПМЛ, які пацієнт може не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні чи психічні симптоми). Пацієнтам слід порадити інформувати близьких та рідних про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає. Якщо у пацієнта розвивається ПМЛ, застосування ритуксимабу слід припинити. Після відновлення імунної системи у пацієнтів з ПМЛ, які страждали на імунодефіцит, спостерігається стабілізація або поліпшення показників. На сьогоднішній день невідомо, чи може раннє виявлення ПМЛ та припинення терапії ритуксімабом спричинити подібну стабілізацію чи покращення показників.

Неходжкінська лімфома.

Інфузійні реакції.

Застосування препарату асоційоване з інфузійними реакціями, що може бути пов'язане з вивільненням цитокінів та інших хімічних медіаторів. Синдром вивільнення цитокінів може не відрізнятись клінічно від гострих реакцій гіперчутливості. Реакції не залежать від способу введення препарату.

Цей спектр реакцій, серед яких синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини, анафілактичні реакції та реакції гіперчутливості описані нижче. Протягом постмаркетингового періоду були зареєстровані випадки важких інфузійних реакцій з летальним результатом при внутрішньовенному введенні ритуксимабу, що виникали через 30 хвилин. 2 години після початку першої внутрішньовенної інфузії препарату. Вони характеризувались проявами з боку легень, і в деяких випадках швидкий лізис пухлини та ознаки синдрому лізису пухлини спостерігалися на додаток до лихоманки, ознобу, скління, гіпотензії, кропивниці, ангіоневротичного набряку та інших симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

Для тяжкого синдрому вивільнення цитокінів характерна виражена задишка, яка нерідко супроводжується бронхоспазмом та гіпоксією, додатково до гарячки, ознобу, тремтіння, кропив'янки та ангіоневротичного набряку. Цей синдром може асоціюватися з деякими ознаками синдрому лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія, ГНН, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ), а також може асоціюватися з гострою дихальною недостатністю. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися такими явищами, як інтерстиціальна інфільтрація або набряк легенів, що виявляються за допомогою рентгенографії грудної клітки. Часто синдром проявляється протягом однієї чи двох годин після початку першої інфузії. Пацієнти з дихальною недостатністю в анамнезі або пухлинної інфільтрацією легень мають більш високий ризик несприятливого результату, тому їхнє лікування потребує підвищеної обережності. При розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів слід негайно зупинити введення препарату (див. спосіб застосування та дози) та застосувати інтенсивне симптоматичне лікування. Оскільки після початкового зменшення клінічних симптомів можливе їх посилення, такі пацієнти потребують ретельного спостереження, доки не буде куповано або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацію. Подальше лікування пацієнтів після повного зникнення симптомів рідко призводило до розвитку важкого синдрому вивільнення цитокінів. Лікування пацієнтів з високою пухлинною масою або з великою кількістю (≥25×10 ⁹ /л) циркулюючих злоякісних клітин (наприклад, пацієнтів з хронічним лімфолейкозом), що мають підвищений ризик виникнення особливо тяжкого синдрому вивільнення цитокінів, слід проводити з винятковою обережністю. Такі пацієнти вимагають особливо ретельного спостереження протягом усієї першої інфузії. Якщо під час першого циклу або будь-якого з наступних циклів у таких пацієнтів кількість лімфоцитів залишається >25×10 ⁹ /л, слід розглянути можливість зменшення швидкості інфузії для першої інфузії або розділити введення препарату на два дні.

Інфузійні побічні реакції всіх типів спостерігалися у 77% пацієнтів, які отримували лікування ритуксімабом (включаючи синдром вивільнення цитокінів, що супроводжувався артеріальною гіпотензією та бронхоспазмом у 10% пацієнтів) (див. розділ «Побічні реакції»).

Ці симптоми зазвичай оборотні при перериванні інфузії препарату та при застосуванні жарознижувальних, антигістамінних препаратів та в окремих випадках – кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або бронходилататорів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції описані вище.

Повідомлялося про анафілактичну та інші реакції гіперчутливості після внутрішньовенного введення пацієнтам засобів білкової природи. На відміну від синдрому вивільнення цитокінів, справжні реакції гіперчутливості зазвичай розвиваються протягом декількох хвилин після початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад, адреналін, антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути готові до негайного застосування при виникненні алергічної реакції на фоні введення препарату. Клінічні прояви анафілаксії можуть бути подібними до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів. Про реакції гіперчутливості повідомлялося рідше, ніж про реакції, пов'язані з вивільненням цитокінів. У деяких випадках повідомлялося про додаткові реакції, такі як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легень та гостра оборотна тромбоцитопенія. Оскільки під час інфузії може виникати гіпотензія, слід утриматися від прийому гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату.

Симптоматика з боку серця. Під час лікування ритуксимабом спостерігалися випадки стенокардії та порушення серцевого ритму, наприклад мерехтіння та тріпотіння передсердь, серцева недостатність та/або інфаркт міокарда. Тому пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі та/або після кардіотоксичної хіміотерапії потребують ретельного спостереження.

Гематологічна токсичність. Хоча ритуксімаб у режимі монотерапії не викликає мієлосупресії, необхідно з обережністю призначати препарат хворим з кількістю нейтрофілів менше 1,5× ¹⁰⁹ /л та/або числом тромбоцитів менше 75× ¹⁰⁹ /л, оскільки досвід клінічного застосування ритуксиму є таким. Лікарський засіб застосовували 21 пацієнту, який переніс аутологічну пересадку кісткового мозку, та пацієнтам інших груп ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, при цьому явищ мієлотоксичності не спостерігалося.

Під час терапії із застосуванням препарату необхідно регулярно проводити повний аналіз крові з підрахунком кількості нейтрофілів та тромбоцитів.

Інфекції. Серйозні інфекції, у т.ч. з летальними випадками, можуть розвиватися і натомість терапії ритуксимабом (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат не слід вводити пацієнтам з гострими, важкими інфекціями (наприклад, туберкульоз, сепсис та опортуністичні інфекції, див. розділ «Протипоказання»).

Лікарям слід з обережністю розглядати питання застосування ритуксимабу пацієнтам з рецидивуючими або хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, які можуть посилювати ризик виникнення тяжких інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В у осіб, які отримували лікування ритуксімабом, у тому числі випадки блискавичного (фульмінантного) гепатиту з летальним кінцем. Більшість таких пацієнтів також отримували цитотоксичну хіміотерапію. У всіх пацієнтів до початку лікування слід провести скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (BГВ), який повинен включати як мінімум дослідження на HBsAg та HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших показників відповідно до місцевих рекомендацій. Ритуксимаб не слід застосовувати пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам із позитивними результатами серологічних досліджень вірусу гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися з фахівцями із захворювань печінки. За станом таких пацієнтів слід спостерігати та вести згідно з місцевими медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В. Під час постмаркетингового застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі повідомлялося про дуже рідкісні випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії. Більшість пацієнтів отримували ритуксімаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Імунізація. Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії ритуксімабом пацієнтів з неходжкінською лімфомою та хронічним лімфолейкозом не вивчалась, тому вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується. Пацієнтам, які отримували ритуксімаб, можна використовувати вакцини, які не містять живих вірусів. Однак при застосуванні неживих вакцин може знижуватися частота відповіді. У нерандомізованому дослідженні пацієнти з рецидивуючими низькодиференційованими неходжкінськими лімфомами, які отримували ритуксімаб як монотерапію, при порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи мали нижчу частоту відповіді на введення анатоксину правця (16 % проти 81 %) KL-4 оцінки підвищеного титру антитіл більш ніж у 2 рази).

Середні титри антитіл проти антигенної панелі (Streptococcus pneumoniae, грип А, епідемічний паротит, краснуха, вітряна віспа), визначені до проведення терапії, зберігалися протягом періоду тривалістю до 6 місяців після лікування ритуксімабом.

Реакції з боку шкіри. Повідомлялося про важкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та синдром Стівенса – Джонсона (деякі з летальним кінцем) (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підозра на зв'язок із застосуванням ритуксимабу, лікування слід остаточно відмінити.

Гранулематоз з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом.

Інфузійні реакції

Застосування препарату Реддітукс асоціюється із пов'язаними з інфузією реакціями, які можуть бути обумовлені вивільненням цитокінів та інших хімічних медіаторів. Премедикацію, яка полягає у введенні анальгетика/антипіретика та антигістамінного препарату, необхідно проводити перед кожною інфузією препарату Реддітукс.

Дані з безпеки застосування препарату Реддітукс пацієнтам з помірною серцевою недостатністю (клас III за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або важким неконтрольованим серцево-судинним захворюванням відсутні. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Реддітукс, спостерігалися випадки, коли вже є ішемічні захворювання серця, набували таких клінічних проявів, як стенокардія, а також миготіння та тріпотіння передсердь. Тому до початку лікування препаратом Реддітукс слід зважити на ризик розвитку серцево-судинних ускладнень внаслідок інфузійних реакцій у пацієнтів з відомими серцевими захворюваннями в анамнезі та у пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції, а також забезпечити ретельне спостереження за такими пацієнтами під час лікування. Введення препарату. Оскільки на тлі введення препарату Реддітукс може розвиватися гіпотензія, слід утриматися від застосування гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату.

Кардіальні розлади

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Реддітукс, були зареєстровані випадки стенокардії, серцевої аритмії, зокрема миготіння та тріпотіння передсердь, серцевої недостатності та/або інфаркту міокарда. Тому стан пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі слід ретельно спостерігати.

Інфекції

З огляду на механізм дії препарату Реддітукс і те, що клітини відіграють важливу роль у підтримці нормальної імунної відповіді, у пацієнтів існує підвищений ризик виникнення інфекцій після лікування препаратом. На тлі терапії препаратом Реддітукс можуть розвиватися серйозні інфекції, у тому числі з летальним кінцем (див. «Побічні реакції»). Препарат не слід призначати пацієнтам з гострими, важкими інфекціями (наприклад, туберкульозом, сепсисом та опортуністичними інфекціями) або пацієнтам із значно ослабленим імунітетом (наприклад, з дуже низьким рівнем CD4 або CD8) (див. Протипоказання). Лікарям слід виявляти особливу увагу, розглядаючи питання застосування препарату Реддітукс пацієнтам з рецидивуючими або хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, які можуть посилювати схильність пацієнтів до серйозних інфекцій, наприклад, до гіпогаммаглобулінемії (див. Побічна дія). Рекомендується визначення рівнів імуноглобулінів до початку лікування препаратом Реддітукс.

Пацієнти, у яких спостерігаються симптоми інфекції після терапії препаратом Реддітукс, необхідно негайно обстежити та призначити відповідне лікування. До початку наступного курсу лікування препаратом Реддітукс пацієнтів слід повторно обстежити з приводу будь-якого потенційного ризику розвитку інфекцій.

Вірусний гепатит В

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В, у тому числі з летальним результатом, у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які отримували препарат Реддітукс.

У всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Реддітукс слід проводити скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (BГВ), який повинен включати як мінімум дослідження на HBsAg та HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших показників відповідно до місцевих рекомендацій. Препарат Реддітукс не слід застосовувати пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень вірусу гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися з фахівцями із захворювань печінки. Таких пацієнтів слід спостерігати та проводити відповідно до місцевих медичних стандартів з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.

Пізня нейтропенія

Перед проведенням кожного курсу лікування Реддітукс слід визначати кількість нейтрофілів у крові, а також регулярно протягом 6 місяців після припинення лікування та у разі виявлення симптомів інфекції (див. «Побічні реакції»).

Реакції з боку шкіри

Повідомлялося про важкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та синдром Стівенса-Джонсона (деякі з летальним результатом) (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підозра на зв'язок із застосуванням препарату Реддітукс, лікування слід відмінити назавжди.

Імунізація

До початку терапії препаратом Реддітукс лікарям слід розглянути статус вакцинації пацієнта та дотримуватися чинних рекомендацій щодо імунізації. Вакцинацію слід завершити не менше ніж за 4 тижні до першого введення препарату Реддітукс.

Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії препаратом Реддітукс не вивчалася. Таким чином, вакцинація живими вірусними вакцинами на фоні лікування препаратом Реддітукс або на фоні зменшення кількості периферичних В-клітин не рекомендується.

Пацієнтам, які отримували лікування Реддітуксом, можна застосовувати вакцини, які не містять живих компонентів. Однак при застосуванні неживих вакцин може знижуватись швидкість відповіді на вакцинацію.

Злоякісні новоутворення

Імуномодулюючі препарати можуть збільшувати ризик розвитку злоякісних новоутворень. Враховуючи обмежений досвід застосування препарату Реддітукс, наявні дані не дають підстав говорити про підвищення ризику злоякісних новоутворень. Однак зараз не можна виключити ризик розвитку солідних пухлин.

Утилізація невикористаного препарату з простроченим терміном придатності: надходження препарату до навколишнього середовища необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води та побутові відходи. Для утилізації потрібно використовувати так звану "систему збору відходів" за наявності такої.

Допоміжні речовини: це лікарський засіб містить 2,27 ммоль (52,26 мг) натрію на флакон 10 мл та 11,36 ммоль (261,34 мг) натрію на флакон 50 мл. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Неходжкінські лімфоми та хронічний лімфолейкоз

Загальний профіль безпеки

Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі визначено на основі даних пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували ритуксимаб або як монотерапію (з метою індукційного лікування або підтримуючого лікування після індукційного лікування), або в комбінації з хіміотерапією.

Найчастіші побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксімаб, були пов'язані з інфузійною реакцією та розвивалися переважно під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов'язаних з інфузією, суттєво зменшується при наступних інфузіях та становить менше 1% після введення восьмої дози препарату.

Випадки інфекцій (переважно бактеріальних та вірусних) спостерігалися протягом клінічних досліджень приблизно у 30-55% пацієнтів з неходжкінською лімфомою та у 30-50% пацієнтів з хронічним лімфолейкозом.

Найчастішими серйозними побічними реакціями були пов'язані з інфузійною реакцією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; побічні явища з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші серйозні побічні реакції включали реактивацію гепатиту В і прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. «Особливості застосування»).

Далі наводяться побічні реакції, які спостерігалися при монотерапії ритуксімабом або при комбінованому застосуванні з хіміотерапією. У кожній групі частоти побічні реакції наводяться в порядку зменшення серйозності.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 та <1/10), рідкісні (≥1/1000 та <1/100) ), одиничні (≥1/10000) та <1/1000), рідкісні (<1/10 000), частота невідома (не можна розрахувати на основі наявних даних). Побічні реакції, ідентифіковані лише протягом післяреєстраційного спостереження, частоту яких не можна розрахувати, зазначені у категорії «невідома частота».

Реакції на інфузію. Часті – озноб, нездужання, задишка, диспепсія, нудота, блювання, слабкість, головні болі, припливи крові, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, лихоманка, свербіж, кропив'янка, висип, подразнення глотки, риніт, бронхоспазм синдрому лізи -СУПЕРЕЧКА хіміотерапії – інфаркт міокарда, фібриляція передсердь та набряк легень.

У ході досліджень більш ніж у 50% пацієнтів були зареєстровані симптоми, що вказували на інфузійні реакції, які спостерігалися переважно під час першої інфузії і зазвичай протягом перших 1-2 годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували лихоманку, озноб і тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювоту, нудоту, кропивницю/висип, стомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, діартерію. такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивалися у близько 12% пацієнтів. У деяких випадках повідомлялося про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легенів та гостру оборотну тромбоцитопенію. Загострення наявних серцевих захворювань, наприклад стенокардії або застійної серцевої недостатності, або важкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легенів, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів з нижчою. Частота появи інфузійних симптомів суттєво зменшувалася під час подальших інфузій та становила 1% пацієнтів під час восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікування препаратом.

Інфекції та інвазії.

Дуже часто – бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*;

часті – сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізувальний лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В1; одиничні – серйозні вірусні інфекції ², пневмоцистна пневмонія, викликана Pneumocystis jirovecii; рідкісні – прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

З боку імунної системи.

Дуже часті – інфузійні реакції ⁴, ангіоневротичний набряк; часті – підвищена чутливість;

поодинокі – анафілаксія; рідкісні – синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів ⁴, сироваткова хвороба; частота невідома – гостра оборотна тромбоцитопенія, пов'язана з інфузією ⁴.

З боку крові та лімфатичної системи.

Дуже часті – лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; часті – анемія, панцитопенія*, гранулоцитопенія*; нечасті – порушення зсідання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; рідкісні – тимчасове збільшення рівнів IgM у сироватці крові ³; частота невідома – пізня нейтропенія ³.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто – бронхоспазм ⁴, захворювання дихальної системи, біль у грудях, задишка, посилений кашель, нежить, риніт, гостра дихальна недостатність, легеневі інфільтрати; нечасті – астма, що облітерує бронхіоліт, розлад легеневої функції, гіпоксія; одиничні – інтерстиціальне захворювання легень ⁷; рідкісні – дихальна недостатність ⁴; частота невідома – легеневі інфільтрати.

З боку травної системи.

Дуже часті – нудота; часті – блювання, діарея, біль у животі, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення горла, відсутність апетиту, порушення смакових відчуттів;

нечасті – здуття живота; рідкісні – шлунково-кишкова перфорація ⁷

Кардіальні порушення:

часті – інфаркт міокарда* ^{,4 та 6}, аритмія (включаючи шлуночкову та надшлуночкову тахікардію, тріпотіння передсердь)*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; нечасті – лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; одиничні – тяжкі захворювання серця ^{4 та 6}; рідкісні – серцева недостатність ^{4 та 6}.

Судисті порушення: часті – артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія, артеріальна гіпотензія, вазодилатація; рідкісні – васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт. венозний тромбоз, зокрема. тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок.

З боку нервової системи.

Часті – парестезії, гіпоестезії, збудження, безсоння, розширення судин, запаморочення, тривога; головний біль, мігрень; нечасті – дисгевзія; рідкісні – периферична нейропатія, параліч лицевого нерва, нейропатия черепно-мозкових нервів, зниження гостроти зору, слуху, ураження інших органів чуття, ішемічні порушення мозкового кровообігу; частота невідома – краніальна нейропатія, втрата іншої чутливості ⁵,

З боку психіки. Часті – сплутана свідомість; нечасті – депресія, нервозність, непритомність

Порушення обміну речовин та харчування. Часто – гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, підвищення активності ЛДГ, гіпокальціємія, декомпенсація цукрового діабету, набряк обличчя.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини. Часті – гіпертонус, міалгія, артралгія, біль, біль у спині, біль у шиї, біль у грудній клітці, м'язові спазми, остеоартрит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже часті – свербіж, висипання, алопеція, подразнення шкіри; часті – кропив'янка, підвищена пітливість, нічна пітливість, розлади шкіри*; рідкісні – важкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла ⁷) з можливим летальним результатом.

З боку органів зору. Часті – порушення сльозовиділення, кон'юнктивіт, рідкісні – тяжка втрата зору.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату. Часті – біль та шум у вухах; частота невідома – втрата слуху ⁵ .

З боку нирок та сечовидільної системи. Рідкісні – ниркова недостатність ⁴ .

З боку лабораторних показників. Часті – підвищення активності ЛДГ, гіпокальціємія, гіперхолестеринемія, гіперкаліємія, бактеріємія, знижений рівень IgG.

Загальні розлади та реакції в місці введення: дуже часті – лихоманка, озноб, астенія, головний біль; часті – болі в пухлини, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність ⁴*; одиничні – біль у місці інфузії, частота невідома – мукозит, синдром швидкого лізису пухлини.

Для кожної побічної реакції показник частоти виникнення розраховувався на основі реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкої до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення яких розраховувався на основі лише важких реакцій (≥3 ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національний інститут раку США (NCI).

¹ У тому числі реактивація та первинні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC (ритуксімаб-флударабін та циклофосфамід) при рецидивному/рефрактерному хронічному лімфолейкозі.

²Див. також. Див. розділ «Інфекції» нижче.

³ Див. також. розділ «Побічні реакції з боку крові» нижче.

⁴ Див. також. розділ «Інфузійні реакції» нижче. Рідко повідомлялося про випадки зі смертю.

⁵Симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігалось у різний час у період до кількох місяців після завершення терапії ритуксімабом.

⁶ Спостерігалося переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також асоціювалося переважно із пов'язаними з інфузією реакціями.

⁷ У тому числі випадки з летальним кінцем.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

Ритуксимаб індукує В-клітинне виснаження приблизно у 70–80% пацієнтів, але тільки у малої кількості пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.

Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізувального лишаю повідомлялося з більшою частотою у групах пацієнтів, які під час рандомізованих досліджень отримували лікування ритуксимабом. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4% пацієнтів, які отримували препарат як монотерапію. Більш висока частота інфекцій загалом, зокрема інфекції 3 чи 4 ступенів, спостерігалася і натомість підтримує лікування ритуксимабом протягом періоду тривалістю до 2 років проти групою спостереження. Не відзначалося кумулятивної токсичності щодо інфекцій, зареєстрованих протягом дворічного періоду лікування. Крім того, при лікуванні ритуксимабом повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції (перша поява, реактивація або загострення) в деяких випадках з летальним результатом. Більшість пацієнтів отримували лікування ритуксімабом у комбінації з хіміотерапією або в рамках трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (JC) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом лікування. під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації вірусу гепатиту В, більшість з яких спостерігалося у пацієнтів, які отримували лікування препаратом у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. Прогресування саркоми Капоші спостерігалося у пацієнтів з вже наявною саркомою Капоші, які лікувалися ритуксимабом. Зазначені випадки спостерігалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Побічні реакції з боку крові

У клінічних дослідженнях монотерапії ритуксімабом, що вводяться пацієнтам протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігалися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та мали оборотний характер. Тяжка (ступеня 3/4) нейтропенія виникала у 4,2% пацієнтів, анемія – ndash; у 1,1%, а тромбоцитопенія – ndash; у 17% пацієнтів. Під час підтримуючого лікування ритуксімабом протягом періоду до 2 років про лейкопенію (5% проти 2%, ступінь 3/4) та нейтропенію (10% проти 4%, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж у групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (1%, ступінь 3/4) і не відрізнялася між групами лікування.

У дослідженнях ритуксимабу комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (ритуксімаб-CHOP 88 % порівняно з CHOP 79 %; R-FC 23 % у порівнянні з FC 12 %), нейтропенія (ритуксімаб-циклофосфамід, вінкрістин, преднізолон ( CVP) з CVP 14%, R-CHOP 97% порівняно з CHOP 88%;) зазвичай спостерігалися з вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії.

Однак вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування ритуксімабом з хіміотерапією, не асоціювалася з вищою частотою розвитку інфекцій та паразитарних захворювань порівняно з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. У дослідженнях у раніше нелікованих пацієнтів з ХЛЛ та пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ було встановлено, що у 25 % пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропенія була тривалою (тобто число нейтрофілів залишалося нижче 1 х 10 ⁹ /л у період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози або розвивалося пізно (тобто число нейтрофілів нижче 1 х 10 ⁹ /л після 42-го дня після введення останньої дози у пацієнтів без тривалої нейтропенії в анамнезі або у яких відбулося відновлення кількості нейтрофілів до 42-го дня) після лікування ритуксімабом у комбінації зі схемою FC. більш ніж через чотири тижні після останньої інфузії препарату.У дослідженні препарату як лікування першої лінії при хронічному лімфолейкозі у пацієнтів зі стадією С по Бінету [Binet] велика частота побічних реакцій спостерігалася у групі лікування по схемою R-FC, ніж у групі лікування за схемою FC (R-FC 83% проти FC 71%). У дослідженні при рецидивному/рефрактерному хронічному лімфолейкозі тромбоцитопенія 3/4 ступеня спостерігалася у 11% пацієнтів у групі лікування за схемою R-FC порівняно з 9% пацієнтів у групі FC.

У дослідженнях препарату за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрему спостерігалося транзиторне підвищення рівнів IgM у сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися підвищенням в'язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне зростання рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Повідомлялося про реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії ритуксімабом у 18,8% пацієнтів, при цьому найчастіше у повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій повідомлялося про випадки аритмії 3 або 4 ступенів (у тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На тлі підтримуючого лікування частота розладів з боку серця 3/4 ступеня можна порівняти у пацієнтів, які отримували лікування препаратом, та у групі спостереження. Про серйозні небажані явища з боку серця (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) повідомлялося у 3% пацієнтів, які отримували препарат порівняно з 1% у групі спостереження. У дослідженнях застосування препарату в комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії 3 і 4 ступенів, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та миготіння/тремтіння передсердь, була вищою у групі лікування за схемою R-CHOP (6,9% пацієнтів) порівняно з групою лікування схемою СНОР (1,5% пацієнтів). Ці аритмії розвивалися або під час інфузії препарату, або асоціювалися з провокуючими станами, такими як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда або існуючі захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця 3 та 4 ступенів, включаючи серцеву недостатність, захворювання міокарда та прояви ішемічної хвороби серця, не спостерігалося.

При хронічному лімфоцитарному лейкозі загальна частота розладів з боку серця 3-го або 4-го ступенів була низькою як у дослідженні препарату як лікування першої лінії (4% для схеми лікування R-FC, 3% для схеми лікування FC), так та в дослідженні при рецидивному/рефрактерному захворюванні (4% для схеми лікування R-FC, 4% для схеми лікування FC).

Органи дихання

Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним результатом.

Неврологічні порушення

Під час терапії (початкова фаза лікування у складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP, всі з факторами ризику для серцево-судинної системи, на тлі першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, у пацієнтів у групі лікування за схемою СНОР спостерігалися цереброваскулярні явища, що розвивалися під час періоду подальшого спостереження. Повідомлялося про синдром реверсивної задньої енцефалопатії/синдром реверсивної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, які супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому реверсивної задньої енцефалопатії/синдрому реверсивної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялося, відзначалися певні фактори ризику розвитку синдрому реверсивної задньої енцефалопатії/синдрому реверсивної задньої лейкоенцефалопатії, у тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

З боку шлунково-кишкового тракту

У деяких випадках у пацієнтів, які отримували препарат для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалася перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді з летальним кінцем. У більшості випадків препарат призначався разом із хіміотерапією.

Рівні IgG

У клінічних дослідженнях підтримуючого лікування ритуксимабом при рецидивуючій/рефрактерній фолікулярній лімфомі медіана рівня IgG знаходилася нижче за нижню межу нормального значення (LLN) (<7 г/л) після індукційного лікування як у групі спостереження, так і в групі лікування препаратом. У групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище LLN, але залишалася незміненою у групі лікування ритуксімабом. Частка пацієнтів з рівнем IgG нижче LLN склала близько

60% у групі прийому ритуксимабу протягом 2 років періоду лікування, у той час як у групі спостереження відмічено її зменшення (36% після 2 років).

У дітей, які отримували лікування ритуксимабом, спостерігалося невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних та описаних у літературних джерелах), які іноді були важкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Реакції з боку шкіри

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) та синдрому Стівенса – Джонсона, деякі з них мали летальний наслідок.

Субпопуляція пацієнтів (монотерапія препаратом Реддітукс)

Пацієнти похилого віку (≥65 років): частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій 3/4 у пацієнтів похилого віку була близька до частоти у молодших пацієнтів (<65 років).

Високе пухлинне навантаження

У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій 3/4 ступеня була вищою порівняно з такою у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6% проти 5,4%). Частота побічних реакцій всіх ступенів була подібна до обох груп пацієнтів.

Повторне лікування

Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому ритуксимабу, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції всіх ступенів та 3/4 ступеня).

Субпопуляція пацієнтів (комбінована терапія препаратом Реддітукс)

Пацієнти похилого віку (≥65 років)

Частота небажаних явищ 3/4 ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше не лікованому або рецидивному/рефрактерному хронічному лімфоцитарному лейкозі була вищою у пацієнтів похилого віку порівняно з молодшими пацієнтами (<65 років).

Реддітукс при терапії гранулематозу з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом.

У клінічному дослідженні гранулематозу з поліангіїтом та мікроскопічного поліангіїту 99 пацієнтів отримували лікування ритуксімабом (375 мг/м ² один раз на тиждень протягом 4 тижнів) та глюкокортикоїдами.

Нижче вказані побічні реакції, які спостерігалися протягом 6 місяців у ≥5% пацієнтів, які отримували препарат, і з більшою частотою, ніж у групі порівняння, у пілотному клінічному дослідженні.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія (7%).

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея (18%), диспепсія (6%), запор (5%).

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: периферичний набряк (16%).

З боку імунної системи: синдром вивільнення цитокінів (5%).

Інфекції та інвазії: інфекції сечовивідних шляхів (7%), бронхіт (5%), оперізувальний лишай (5%), назофарингіт (5%).

Обстеження: зниження рівня гемоглобіну (6%).

Розлади обміну речовин та живлення: гіперкаліємія (5%).

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: спазми у м'язах (18 %), артралгія (15 %), біль у спині (10 %), слабкість у м'язах (5 %), біль у м'язах і кістках (5%), біль у кінцівках (5%).

З боку нервової системи: запаморочення (10%), тремор (10%).

Психічні розлади: безсоння (14%).

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель (12%), задишка (11%), носова кровотеча (11%), закладеність носа (6%).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: акне (7%).

Судинні розлади:артеріальна гіпертензія (12%), припливи (5%).

Окремі побічні реакції

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції у клінічному дослідженні гранулематозу з поліангіїтом та мікроскопічного поліангіїту визначалися як будь-яке побічні явища, що розвинулося протягом 24 годин інфузії та вважалося дослідником як пов'язане з інфузією у вибірці для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимаб і у 12% з них розвинулася щонайменше одна інфузійна реакція. Всі інфузійні реакції були 1-го або 2-го ступеня тяжкості за критеріями СТС. Найбільш поширені інфузійні реакції включали синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення у горлі та тремор. Ритуксимаб застосовували у комбінації з глюкокортикоїдами внутрішньовенно, що може знижувати частоту та тяжкість інфузійних реакцій.

Інфекції

Серед 99 пацієнтів, які отримували лікування ритуксімабом, загальна частота інфекцій становила близько 237 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 197-285) через 6 місяців як первинна кінцева точка. Інфекції були переважно легким або помірним ступенем тяжкості і складалися переважно з інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізувального герпесу та інфекцій сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила приблизно 25 на 100 пацієнтів. Найчастішою серйозною інфекцією у групі лікування ритуксімабом була пневмонія (4%).

Злоякісні новоутворення

Частота виникнення злоякісних новоутворень у клінічному дослідженні у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксімабом, становила 2,00 на 100 пацієнтів на момент завершення дослідження (коли для останнього пацієнта було завершено період спостереження). За стандартизованим коефіцієнтом частоти, частота злоякісних новоутворень була подібною до пацієнтів з васкулітом, що асоціювався з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Кардіальні розлади спостерігалися з частотою приблизно 273 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 149-470) через 6 місяців як первинна кінцева точка. Частота серйозних кардіальних явищ становила 2,1 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 3-15). Частіше повідомлялося про тахікардію (4%) та фібриляцію передсердь (3%) (див. розділ «Особливості застосування»).

Неврологічні порушення

Отримані повідомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) при аутоімунних захворюваннях. Симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану з гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ слід підтвердити за допомогою обстеження мозку методами візуалізації. У зареєстрованих випадках були визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, у тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Реактивація гепатиту В

Під час післяреєстраційного застосування ритуксимабу у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом спостерігалися випадки реактивації гепатиту В, які іноді були летальними.

Гіпогаммаглобулінемія

Гіпогаммаглобулінемія (зниження рівня IgA, IgG або рівень IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксімабом. Через 6 місяців в активному контрольованому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з доказом відсутності переваги препарату-порівняння над досліджуваним препаратом у групі лікування ритуксімабом у 27%, 58% та 51% пацієнтів із нормальним початковим рівнем імуноглобуліну Ig відповідно. з 25%, 50% та 46% у групі циклофосфаміду. У пацієнтів з низьким рівнем IgA, IgG або IgM не спостерігалося збільшення частоти загальних інфекцій чи серйозних інфекцій.

Нейтропенія

В активному контрольованому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні за доказом відсутності переваги препарату-порівняння над досліджуваним препаратом у 24% пацієнтів у групі застосування ритуксимабу (один курс) і у 23% пацієнтів у групі застосування циклофосфаміду розвинулась. Нейтропенія не асоціювалась із зазначеним збільшенням частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували ритуксімаб. Вплив багаторазових курсів лікування препаратом на розвиток нейтропенії не вивчався у клінічних дослідженнях у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом.

Реакції з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) та синдрому Стівенса-Джонсона, деякі з них були з летальним результатом.

Досвід застосування препарату Реддітукс у дозах вище схвалених для внутрішньовенного введення у клінічних дослідженнях обмежений. В даний час найбільша внутрішньовенна доза ритуксимабу, досліджена у людини, становить 5000 мг (2250 мг/м ²). Ця доза була застосована у клінічному дослідженні із збільшенням дози пацієнтам із хронічним лімфоцитарним лейкозом. Додаткових загроз безпеці пацієнтів виявлено не було.

У разі передозування слід негайно перервати інфузію та спостерігати за станом пацієнта.

Під час післяреєстраційного спостереження повідомлялося про п'ять випадків передозування ритуксімабом. У трьох випадках про небажані явища не повідомлялося. В інших двох випадках повідомлялося про грипоподібні симптоми при застосуванні ритуксимабу у дозі 1,8 г та про дихальну недостатність із летальним результатом при застосуванні ритуксимабу у дозі 2 г.

Зберігати в недоступному для дітей місці, захищеному від світла, при температурі 2 8 °С. Не заморожуйтесь.

Ритуксимаб – генно-інженерне химерне моноклональне антитіло миші/людини, яке є глікозильованим імуноглобуліном з послідовностями з постійного домену IgG1 людини і легких і важких ланцюгів змінних доменів миші.