Раміприл-Тева таблетки по 10 мг, 30 шт.

Механізм дії. Раміприлат, активний метаболіт проліків - раміприлу - є інгібітором ферменту дипептидилкарбоксипептидази І (синоніми: АПФ, кіназа II). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I на ангіотензин II (активну судинозвужувальну речовину) та розщеплення активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II та пригнічення розщеплення брадикініну призводить до розширення судин. Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат призводить до зменшення секреції альдостерону. Реакція на монотерапії інгібіторами АПФ у середньому була менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з артеріальною гіпертензією (популяція, для якої характерний низький рівень реніну при артеріальній гіпертензії), ніж у пацієнтів, які є представниками інших рас.

Антигіпертензивні властивості. Прийом раміприлу призводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Як правило, значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації не відбувається. Призначення раміприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску як у горизонтальному, так і у вертикальному положенні хворого, що не супроводжується компенсаторним підвищенням частоти серцевих скорочень.

У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає через 1-2 години після прийому разової дози. Максимальний ефект після прийому разової дози настає через 3-6 годин. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зазвичай зберігається протягом 24 годин.

При тривалому лікуванні із застосуванням раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 3-4 тижні. Доведено, що при тривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років.

Раптівне припинення прийому раміприлу не викликає швидкого та надмірного підвищення артеріального тиску (феномен рикошету).

Серцева недостатність. Доведено, що застосований як доповнення до традиційної терапії діуретиками і, при необхідності, серцевих глікозидів раміприл є ефективним для пацієнтів із серцевою недостатністю II-IV функціональних класів за NYHA. Препарат сприятливо впливає на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночків, ОПСС, підвищення серцевого викиду та поліпшення серцевого індексу). Він також зменшує нейроендокринну активацію.

Клінічна ефективність та безпека

Профілактика серцево-судинних захворювань / нефропротекції

Було проведено превентивне плацебо-контрольоване дослідження (дослідження HOPE) за участю понад 9200 пацієнтів, додатково до стандартної терапії отримували раміприл. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з високим ризиком виникнення серцево-судинного захворювання після перенесеного атеротромботичного серцево-судинного захворювання (наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця, інсульту або захворювання периферичних судин) або пацієнти з цукровим діабетом, мали принаймні ще один додатковий фактор. (документально підтверджено мікроальбумінурію, артеріальну гіпертензію, підвищений рівень загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності або куріння).

Це дослідження продемонструвало, що раміприл статистично достовірно зменшує частоту виникнення інфаркту міокарда, серцево-судинної смерті та інсульту як окремо, так і в комбінації (первинна комбінована кінцева точка).

Дослідження HOPE: основні результати

У процесі дослідження MICRO-HOPE, проведення якого було заплановано в рамках дослідження HOPE, вивчався ефект, що виникає при додаванні раміприлу в дозі 10 мг існуючої схеми лікування порівняно з плацебо у 3577 пацієнтів віком від 55 років (верхнього вікового обмеження). не було) з нормальним або підвищеним артеріальним тиском, більшість з яких хворіла на цукровий діабет 2 типу і мала мінімум один фактор СС ризику.

Результати первинного аналізу показали, що у 117 (6,5%) учасників дослідження, які отримували раміприл, та у 149 (8,4%), які отримували плацебо, розвинулася виражена нефропатія, що відповідає відносному зниженню ризику на 24%; 95% ДІ [3-40], p = 0,027.

Дослідження REIN, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження в паралельних групах проводилося з метою оцінки впливу лікування раміприлом на інтенсивність зниження швидкості клубочкової фільтрації (СКФ) у 352 пацієнтів з нормальним або підвищеним артеріальним тиском (віком 18 70 років), у яких спостерігалася легка (середня кількість виведеного білка з сечею 1 та 3 г/добу) або важка протеїнурія (3 г/доба) внаслідок хронічної недіабетичної нефропатії. Обидві підгрупи були проспективно стратифіковані.

Результати основного аналізу серед пацієнтів з найбільш тяжкою протеїнурією (підгрупа, яка достроково припинила участь у дослідженні, оскільки була доведена користь від лікування у групі раміприлу) показали, що середня інтенсивність зниження СКФ за місяць була нижчою при застосуванні раміприлу, ніж при застосуванні плацебо: - 0,54 (0,66) порівняно з -0,88 (1,03) мл/хв/місяць, p = 0,038. Таким чином, міжгрупова різниця становила 0,34 [0,03-0,65] на місяць та приблизно 4 мл/хв/рік; 23,1% пацієнтів у групі раміприлу досягли комбінованої вторинної кінцевої точки – подвоєння концентрації креатиніну в плазмі крові та/або термінальної стадії захворювання нирок (необхідність проведення гемодіалізу або трансплантації нирки) – порівняно з 45,5% у групі плацебо (p = 0 , 02).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-(РААС). У двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях [ONTARGET (дослідження з вивчення впливу тельмізартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом на загальну кінцеву точку) та VA NEPHRON- D (дослідження щодо вивчення діабетичної нефропатії у ветеранів)] вивчалося застосування комбінації інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.

Дослідження ONTARGET проводилося у пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або з цукровим діабетом 2 типу з супутніми ознаками ураження органів-мішеней. У дослідженні VA NEPHRON-D взяли участь пацієнти з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали значних переваг комбінованої терапії щодо ниркових та/або серцево-судинних наслідків та летальних наслідків, у той час як при цьому спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності та/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на подібні фармакодинамічні характеристики цих препаратів ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.

Таким чином, інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження ALTITUDE (дослідження з вивчення впливу аліскіреном у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) було сплановано для оцінки переваг додавання аліскіреном до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів 2 типи та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома патологіями. Це дослідження було завершено достроково через підвищення ризику небажаних клінічних наслідків. У групі прийому аліскіреном порівняно з групою прийому плацебо було відзначено велику частоту летальних випадків внаслідок серцево-судинних захворювань та інсульту, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ, які становили інтерес (гіперкаліємія, гіпотензія та дисфункція нирок).

Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда. У дослідженні AIRE брали участь понад 2000 пацієнтів із минущими/постійними симптомами серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда. Лікування раміприлом розпочинали через 3-10 днів після виникнення гострого інфаркту міокарда. Це дослідження продемонструвало, що після завершення періоду наступного спостереження, який у середньому 15 місяців, летальні випадки у групі, що отримувала раміприл, становили 16,9%, а у групі плацебо – 22,6%. Це свідчить про абсолютне зниження летальних випадків на 5,7% та відносне зниження ризику на 27% (95% ДІ [11-40%]).

Діти. У процесі рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження взяли участь 244 пацієнти-дитини з артеріальною гіпертензією (у 73% з яких була первинна артеріальна гіпертензія) у віці 6-16 років . Учасники отримували низькі, середні або високі дози раміприлу з метою досягнення в них плазмових концентрацій раміприлату, які відповідають діапазону доз для дорослих 1,25 мг, 5 мг та 20 мг у розрахунку на масу тіла. Через 4 тижні було виявлено, що раміприл був неефективним за кінцевою метою - зниження систолічного артеріального тиску, однак він знижував діастолічний тиск при застосуванні високої дози досліджуваного діапазону. Було показано, що як середні, так і високі дози раміприлу знижують систолічний та діастолічний артеріальний тиск на статистично значущу величину у дітей із підтвердженою артеріальною гіпертензією.

Такого ефекту не спостерігалося під час 4-тижневого рандомізованого подвійного сліпого дослідження з підвищенням дози, де оцінювався ефект відміни препарату та в якому взяли участь 218 пацієнтів-дітей 6-16 років (у 75% з яких була первинна артеріальна гіпертензія). У ході цього дослідження після відміни препарату спостерігалося помірне рикошетне підвищення як діастолічного, так і систолічного тиску, проте воно не було статистично значущим для повернення тиску до вихідного рівня у всіх групах доз діапазону раміприлу [низькі дози (0,625 мг-2,5 мг) середні дози (2,5 мг-10 мг) або високі дози (5 мг-20 мг)] для маси тіла. У досліджуваній групі дітей раміприл не проявляв лінійного дозозалежного ефекту.

Всмоктування. Після прийому раміприл швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 1 години. Враховуючи кількість речовини, виявленої в сечі, ступінь всмоктування становить не менше 56% і на нього суттєво не впливає наявність їжі у шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального застосування раміприлу у дозі 2,5 мг та 5 мг становить 45%.

Максимальні концентрації в плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягаються через 2-4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату в плазмі досягається на 4-й день лікування.

Розподіл. Зв'язування раміприлу з білками плазми становить приблизно 73%, а раміприлату - 56%.

Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату, дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти та глюкуронідів раміприлу та раміприлату.

Висновок. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату в плазмі багатофазним. Через потужне насичення зв'язування з АПФ та повільну дисоціацію у зв'язку з ферментом раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові.

Після прийому повторних доз раміприлу 1 раз на добу ефективний період напіввиведення становить 13-17 годин при дозі 5-10 мг та більше – для низьких доз (1,25-2,5 мг). Різниця обумовлена ​​тим, що здатність ферменту до зв'язування з Раміприлатом є насичувальною.

При пероральному прийомі разової дози препарату ні раміприл, ні його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Однак невідомо, який ефект має прийом повторних доз.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації раміприлату в плазмі, що знижується повільніше, ніж у осіб із нормальною функцією нирок.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. У пацієнтів з порушеннями функції печінки метаболізм раміприлу з утворенням раміприлату був уповільнений через зниження активності печінкових естераз, а рівень раміприлу у плазмі крові у цих пацієнтів був підвищений. Втім, максимальні концентрації раміприлату у цих пацієнтів не відрізнялися від таких у осіб з нормальною функцією печінки.

Період годування груддю. Після прийому одноразової дози раміприлу всередину його рівень у материнському молоці був нижчим за межу виявлення. Однак, ефект при багаторазовому застосуванні не відомий.

Діти. Фармакокінетичний профіль раміприлу досліджувався у 30 дітей віком 2-16 років з артеріальною гіпертензією, з масою тіла> 10 кг. Після застосування доз від 0,05 до 0,2 мг/кг раміприл швидко та багато в чому метаболізувався до раміприлату. Максимальна концентрація раміприлату в плазмі досягалася через 2-3 години. Кліренс раміприлату значною мірою корелює з логарифмом маси тіла (p<0,01), а також з дозою препарату (p<0,001). Кліренс та обсяг розподілу збільшувалися прямо пропорційно до віку дітей у кожній групі дозування. При застосуванні дози 0,05 мг/кг у дітей було досягнуто рівнів експозиції, які були зіставні з експозицією у дорослих при застосуванні дози 5 мг раміприлу. Внаслідок застосування дози 0,2 мг/кг у дітей досягалися рівні експозиції, які були вищими, ніж при застосуванні максимальної рекомендованої дози 10 мг/добу у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки. При пероральному застосуванні гризунам та собакам з'ясувалося, що раміприл не викликає гострих токсичних явищ. Дослідження з тривалим пероральним введенням препарату проводили на щурах, собаках та мавпах. У всіх цих трьох видів спостерігалися зміни електролітного балансу та картини крові. У собак та мавп, які отримували препарат у дозі 250 мг/кг маси тіла на добу, було помічено значне збільшення юкстагломерулярного апарату, яке є проявом фармакодинамічної активності раміприлу. Щури, собаки та мавпи переносили добові дози, які склали 2; 2,5 та 8 мг/кг маси тіла на добу відповідно. При цьому побічні ефекти не виникали.

Дослідження репродуктивної токсичності, проведені у щурів, кроликів та мавп, не виявили жодних тератогенних властивостей препарату. Негативний вплив на фертильність не спостерігався ні у самців, ні у самок щурів.

Введення раміприлу самкам щурів під час вагітності та лактації призводило до незворотного пошкодження нирок (розширення ниркової балії) у потомства при застосуванні доз 50 мг/кг маси тіла на добу та вище.

Численні випробування на мутагенність із застосуванням різних тест-систем не виявили мутагенних або генотоксичних властивостей раміприлу.

Методи екстракорпоральної терапії, в результаті яких відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація з використанням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад, мембран з поліакрилонітрилу) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату протипоказані ризик розвитку тяжких анафілактичних реакцій. Якщо таке лікування необхідне, слід розглянути питання щодо використання іншої діалізної мембрани або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.

Лікарські засоби, які підвищують ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/вальзартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсіролімус) або віллдагліптин може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку.

Калійсзберігаючі діуретики, які містять харчові добавки або замінники солі з вмістом калію. Хоча зазвичай рівень калію у сироватці крові залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які приймають цей препарат, може виникнути гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики (такі як спіронолактон, тріамтерен або амілорид), харчові добавки, що містять калій, або замінники солі, що містять калій, можуть призводити до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Необхідно також дотримуватися обережності при одночасному застосуванні раміприлу-Тева з іншими лікарськими засобами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, такими як триметоприм і ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігають, як Тому не рекомендується поєднання препарату Раміприл-Тева з вищезазначеними лікарськими засобами. Якщо показано одночасне застосування препаратів, лікування необхідно проводити з обережністю та часто контролювати рівень калію у сироватці крові.

Циклоспорин. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з циклоспорином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується контролювати вміст калію в сироватці крові.

Гепарин. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з гепарином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується контролювати вміст калію в сироватці крові.

Такролімус. Може виникнути гіперкаліємія, тому потрібно ретельно контролювати рівень калію в плазмі.

Антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад, діуретики) та інші речовини, здатні знижувати артеріальний тиск (наприклад, нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Слід очікувати збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії.

Вазопресорні симпатоміметики та інші речовини (наприклад, ізопротеренол, добутамін, допамін, епінефрин), які можуть зменшити антигіпертензивний ефект препарату Раміприл-Тева. Рекомендується ретельно контролювати артеріальний тиск.

Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, які можуть спричинити зміни картини крові. Підвищена ймовірність виникнення гематологічних реакцій.

Солі літію. Інгібітори АПФ можуть зменшити виведення літію, що може призвести до збільшення токсичності літію. Необхідно ретельно контролювати рівень літію.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Рекомендується ретельно контролювати рівень глюкози у крові.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та ацетилсаліцилова кислота. Очікується зниження антигіпертензивного ефекту препарату Раміприл-Тева. Також, одночасне застосування інгібіторів АПФ та нестероїдних протизапальних засобів може супроводжуватися підвищеним ризиком погіршення функції нирок та збільшенням рівня калію в крові.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронова система. Дані клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскіреном асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (в тому числі із застосуванням лише одного засобу, впливає на РААС.

Вагітність. Препарат протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують вагітність. Якщо вагітність встановлена ​​під час терапії, прийом препарату слід негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних.

Період годування груддю. Через нестачу інформації щодо застосування раміприлу під час годування груддю не рекомендується призначати цей препарат жінкам, які годують груддю слід віддавати перевагу іншим лікарським засобам, застосування яких під час лактації є більш безпечним, особливо при грудному вигодовуванні новонароджених або недоношених немовлят.

• Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату, або інших інгібіторів АПФ.
• Наявність анамнезу ангіоневротичного набряку (спадкового, ідіопатичного або раніше перенесеного на фоні застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II).
• Знаковий двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії за наявності єдиної нирки.
• Вагітні та жінки, які планують завагітніти.
• Артеріальна гіпотензія або гемодинамічно нестабільні стани.
• Одночасне застосування препарату Раміприл-Тева з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою дисфункцією (ШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м²).
• Одночасне застосування з сакубітрилом/вальзартаном. Лікування препаратом раміприл-Тева можна розпочинати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану.
• Необхідно уникати одночасного застосування інгібіторів АПФ та екстракорпоральних методів лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями.

• Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату, або інших інгібіторів АПФ.
• Наявність анамнезу ангіоневротичного набряку (спадкового, ідіопатичного або раніше перенесеного на фоні застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II).
• Знаковий двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії за наявності єдиної нирки.
• Вагітні та жінки, які планують завагітніти.
• Артеріальна гіпотензія або гемодинамічно нестабільні стани.
• Одночасне застосування препарату Раміприл-Тева з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою дисфункцією (ШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м²).
• Одночасне застосування з сакубітрилом/вальзартаном. Лікування препаратом раміприл-Тева можна розпочинати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану.
• Необхідно уникати одночасного застосування інгібіторів АПФ та екстракорпоральних методів лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями.

Профіль безпеки препарату Раміприл-Тева містить дані про постійний кашель та реакції, спричинені артеріальною гіпотензією. До серйозних побічних реакцій відносяться ангіоневротичний набряк, гіперкаліємія, порушення функції печінки або нирок, панкреатит, тяжкі реакції з боку шкіри та нейтропенія/агранулоцитоз.

Частота виникнення побічних реакцій класифікується так: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо (не може бути розрахована за наявними даними).

У кожній групі побічні явища представлені як зменшення ступеня їх серйозності.
 

Діти. Безпека застосування раміприлу вивчалася у 325 дітей та підлітків у віці 2-16 років у процесі 2 клінічних досліджень. Згідно з результатами, характер і ступінь тяжкості небажаних реакцій у дітей були подібні до тих, які спостерігаються у дорослих, але частота виникнення деяких реакцій у дітей була вищою, ніж у дорослих, а саме:

• тахікардія, закладеність носа та риніт: часто - у дітей та нечасто - у дорослих пацієнтів;
• кон'юнктивіт: часто – у дітей, рідко – у дорослих пацієнтів;
• тремор та кропив'янка: нечасто – у дітей, рідко – у дорослих пацієнтів.

Загальний профіль безпеки застосування раміприлу у дітей та дорослих значно не відрізняється.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції в період після реєстрації препарату є важливим заходом. Вони дозволяють продовжувати моніторинг за співвідношенням користь/ризик при застосуванні даного лікарського засобу.

Медичні працівники повинні повідомляти про випадки будь-яких побічних реакцій за допомогою системи фармаконагляду України.