Рамі Сандоз таблетки по 10 мг, 30 шт.

По 10 таблеток у блістері; по 3 (10 × 3) блістери в картонній коробці.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг: білі або майже білі капсулоподібні, з межею з одного боку.

Механізм дії. Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, інгібує фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синоніми:АПФ; кініназу II). В плазмі крові і тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I в активну судинозвужувальну речовину (вазоконстриктор) ангіотензин II, а також розщеплення активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II та інгібування розщеплення брадикініну призводить до розширення кровоносних судин.

Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат сприяє зменшенню секреції альдостерону. Реакція на монотерапію інгібіторами АПФ в середньому була менш виражена у пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з рівень реніна при артеріальній гіпертензії), ніж у представників інших рас.

Фармакодинаміка.

Прийом раміприлу призводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Зазвичай значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації (СКФ) не відбувається. Призначення раміприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження АТ як у горизонтальному положенні хворого, що не супроводжується компенсаторним підвищенням частоти серцевих скорочень.

У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає через 1-2 години після прийому одноразової дози препарату. Максимальний ефект одноразової дози зазвичай досягається через 3-6 годин. Антигіпертензивний ефект після одноразової дози зазвичай зберігається протягом 24 годин.

Максимальний антигіпертензивний ефект при тривалому лікуванні раміприлом спостерігається через 3-4 тижні. Доведено, що при тривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років.

Раптівне припинення прийому раміприлу не призводить до швидкого та надмірного підвищення АТ (феномен рикошету).

Серцева недостатність. Доведено, що застосовуваний як доповнення до традиційної терапії діуретиками і, якщо необхідно, серцевими глікозидами раміприл ефективний для пацієнтів із серцевою недостатністю II-IV функціональних класів за NYHA. Препарат сприятливо впливає на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночків, загального периферичного судинного опору, підвищення серцевого викиду та поліпшення серцевого індексу). Він також знижує нейроендокринну активацію.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика серцево-судинних захворювань/нефропротекція .

Було проведено превентивне плацебо-контрольоване дослідження (дослідження HOPE) за участю понад 9200 пацієнтів, які додатково до стандартної терапії отримували раміприл. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з високим ризиком виникнення серцево-судинного захворювання після перенесеного атеротромботичного серцево-судинного захворювання (наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця, інсульту або захворювання периферичних судин) або пацієнти з цукровим діабетом, мали принаймні ще один додатковий фактор. (документально підтверджено мікроальбумінурію, артеріальну гіпертензію, підвищений рівень загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності або куріння).

Це дослідження продемонструвало, що раміприл статистично достовірно зменшує частоту виникнення інфаркту міокарда, серцево-судинної смерті та інсульту як окремо, так і в комбінації (первинна комбінована кінцева точка).

Дослідження HOPE: основні результати

У процесі дослідження MICRO-HOPE, проведення якого було заплановано в рамках дослідження HOPE, вивчався ефект, що виникав при додаванні раміприлу в дозі 10 мг до існуючої схеми лікування порівняно з плацебо у 3577 пацієнтів віком від 55 років (верхнього вікового обмеження) не було). з нормальним або підвищеним артеріальним тиском, більшість з яких хворіли на цукровий діабет 2-го типу (і мало щонайменше один фактор серцево-судинного ризику).

Результати первинного аналізу продемонстрували, що у 117 (6,5%) учасників дослідження, які отримували раміприл, і у 149 (8,4%), які отримували плацебо, розвинулася виражена нефропатія, що відповідає відносному зниженню ризику на 24%; ;95% ДІ [3-40], p = 0,027.

Дослідження REIN, багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження в паралельних групах, проводилося з метою оцінки впливу лікування раміприлом на інтенсивність зниження СКФ у 352 пацієнтів з нормальним або підвищеним артеріальним тиском (віком 18-70 років), у яких спостерігалося легке виведеного білка із сечею > 1 та < 3 г на добу або важка (середня кількість виведеного білка з сечею ≥ 3 г на добу) протеїнурія внаслідок хронічної недіабетичної нефропатії. Обидві підгрупи були проспективно стратифіковані.

Результати основного аналізу стану пацієнтів з найбільш тяжкою протеїнурією (підгрупа, яка достроково припинила участь у дослідженні, оскільки була доведена користь від лікування у групі раміприлу) продемонстрували, що середня інтенсивність зниження СКФ за місяць була нижчою при застосуванні раміприлу, ніж при застосуванні плацебо : − 0,54 (0,66) порівняно з -0,88 (1,03) мл/хв/місяць, p = 0,038. Таким чином, міжгрупова різниця становила 0,34 [0,03-0,65 ] мл/хв/місяць і приблизно 4 мл/хв/рік; 23,1% пацієнтів групи раміприлу досягли комбінованої вторинної кінцевої точки - подвоєння концентрації креатиніну в плазмі крові та/або термінальній стадії захворювання нирок (необхідність проведення гемодіалізу або трансплантації нирки) - порівняно з 45,5% у групі плацебо (p = 0,02).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях [ONTARGET (дослідження впливу телмісартану як монотерапії та в комбінації з раміприлом на загальну кінцеву точку) та VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії у ветеранів)] вивчалося застосування комбінації інгібітору АПФ з антагоном.

Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або цукровим діабетом 2-го типу з супутніми ознаками ураження органів-мішеней. У дослідженні VA NEPHRON-D взяли участь пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали значних переваг комбінованої терапії щодо ниркових та/або серцево-судинних наслідків та смертності, тоді як при цьому спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності та/або артеріальної гіпотензії в порівнянні з монотерапією. Зважаючи на такі фармакодинамічні характеристики цих препаратів, ці результати також застосовуються для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.

Отже, інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження ALTITUDE (дослідження впливу аліскірену на стан пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) оцінювали переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II для пацієнтів з хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома патологіями. Це дослідження було завершено достроково через підвищення ризику небажаних клінічних наслідків. У групі прийому аліскірену порівняно з групою прийому плацебо була відзначена велика частота летальних випадків через серцево-судинні захворювання та інсульт, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ, що становили особливий інтерес (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та дисфункція нирок).

Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда. У дослідженні AIRE брали участь більше 2000 пацієнтів з минущими/постійними симптомами серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда. після виникнення гострого інфаркту міокарда. Це дослідження продемонструвало, що після завершення періоду наступного спостереження, що в середньому становив 15 місяців, кількість летальних наслідків у групі пацієнтів, які отримували раміприл, становила 16,9%, а в групі плацебо - 22,6%. Це означає абсолютне зниження смертності на 5,7% і відносне зниження ризику на 27% (95% ДІ [11-40%]).

Педіатрична популяція. У процесі рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 244 педіатричних пацієнтів з артеріальною гіпертензією (у 73% з яких була первинна артеріальна гіпертензія) у віці 6-1 учасники отримували низькі, середні або високі дози раміприлату, що відповідають діапазону доз для дорослих 1,25 мг; 5 і 20 мг з розрахунку по масі тіла. Після закінчення періоду 4 тижня було виявлено, що раміприл був неефективним щодо кінцевої точки. ; зниження систолічного АТ, однак він знижував діастолічний тиск при застосуванні найвищої дози досліджуваного діапазону. Було показано, що як середні,

Такого ефекту не спостерігалося в процесі 4-тижневого рандомізованого подвійного сліпого дослідження з підвищенням дози, де оцінювався ефект відміни лікарського засобу та в якому взяли участь 218 пеатричних пацієнтів віком 6-16 років (у 75% з яких була первинна артеріальна гіпертензія). У процесі цього дослідження після відміни препарату спостерігалося помірне рикошетне підвищення як діастолічного, так і систолічного АТ, однак воно не було статистично значущим для повернення тиску до вихідного рівня у всіх групах доз досліджуваного діапазону раміприлу [низькі дози (0,625 - 2,5 мг), середні дози (2,5-10 мг) або високі дози (5) -20 мг)] з розрахунку по масі тіла. У досліджуваній педіатричній популяції раміприл не чинив лінійного дозозалежного ефекту.

Всмоктування. Після прийому внутрішньо раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається протягом 1 години. З огляду на кількість речовини, виявленої в сечі, ступінь всмоктування становить щонайменше 56% і істотно не впливає на наявність їжі в шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після прийому раміприлу в дозі 2,5 мг і 5 мг становить 45%.

Максимальні концентрації в плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягаються через 2-4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату в плазмі крові досягається приблизно на 4-й день .

Розподіл. Зв'язування раміприлу з білками плазми становить близько 73%, а раміприлату - 56%.

Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату, дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти та глюкуронідів раміприлу та раміприлату.

Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату в плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичувальне зв'язування з АПФ та повільна дисоціація через фермент раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові.

Після прийому повторних доз раміприлу 1 раз на добу ефективний період напіввиведення становить 13-17 год для доз 5-10 мг і більше для нижчих доз (1,25-2,5 мг). що здатність ферменту до зв'язування з раміприлатом насичена.

При пероральному прийомі разової дози ні раміприл, ні його метаболіт не виявлялися в грудному молоці. Однак невідомо, який ефект надає прийом повторних доз.

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з порушенням функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації раміприлату в плазмі крові, яка знижується повільніше, ніж у осіб з нормальною нирковою функцією.

Пацієнти з порушенням функції печінки (див. спосіб застосування та дози). У пацієнтів з порушеннями функції печінки метаболізм раміприлу з утворенням раміприлату був уповільнений через зниження активності печінкових естераз, а рівень раміприлу в плазмі крові у пацієнтів був підвищений. Втім, максимальна концентрація раміприлату у цих пацієнтів не відрізнялася від такої у осіб з нормальною функцією печінки.

Пацієнти із серцевою недостатністю. У пацієнтів із серцевою недостатністю після 2-тижневої терапії 5 мг раміприлом спостерігалося збільшення концентрації раміприлату в плазмі крові у 1,5-1,8 раза та збільшення площі під фармакокінетичної кривої «концентрація-час» (AUC).

Годування грудьми. Після застосування одноразової дози раміприлу перорально його рівень у материнському молоці був нижчим за межу виявлення. Однак ефект при багаторазовому застосуванні не відомий.

Педіатрична популяція. Фармакокінетичний профіль раміприлу досліджувався у 30 пацієнтів педіатричної популяції з артеріальною гіпертензією у віці 2-16 років з масою тіла >10 кг. Після застосування доз від 0 до 0,2 мг/кг раміприл швидко та значною мірою метаболізувався до раміприлату. Максимальна концентрація раміприлату в плазмі крові досягалася через 2-3 години. Кліренс раміприлату значною мірою корелював з логарифмом маси тіла (p, 0,01), а також з дозою препарату. Кліренс та обсяг розподілу збільшувалися прямо пропорційно віку дітей у кожній й дозувальній групі. При застосуванні дози 0,05 мг/кг у дітей було досягнуто рівні експозиції, порівняні з експозицією у дорослих при застосуванні дози 5 мг раміприлу. В результаті застосування дози 0,2 мг/кг у дітей досягалися рівні експозиції, які були вищими,

Доклінічні дані з безпеки. При пероральне застосування тваринами з'ясувалося, що раміприл не викликає гострих токсичних явищ. Дослідження з тривалим пероральним введенням препарату проводилося на щурах, собаках і мавпах. У всіх цих трьох видів тварин спостерігалися зміни електролітного балансу і картини крови. У собак і мавп, які отримували препарат у дозі 250 мг/кг маси тіла на добу, було відзначено значне збільшення юкстагломерулярного апарату, що є проявом фармакодинамічної активності раміприлу. Щури, собаки та мавпи переносили добові дози, що становили 2; 2,5 та 8 мг/кг маси тіла на добу відповідно. При цьому небажані ефекти у них не виникали.

Дослідження репродуктивної токсичності, проведені на щурах, кролях та мавпах, не виявили жодних тератогенних властивостей препарату. Негативний вплив на фертильність не спостерігався ні у самців, ні у самок щурів.

Введення раміприлу самок щурів під час вагітності та лактації призводило до незворотного пошкодження нирок (розширення ниркової балії) у потомства при застосуванні доз 50 мг/кг маси тіла на добу та вище.

Численні випробування на мутагенність із застосуванням різних тест-систем не виявили мутагенних або генотоксичних властивостей раміприлу.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Інгібітори АПФ монокомпонентні. Раміприл. Код АТХ С09А А05.

Дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Протипоказані комбінації.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Лікування раміприлом слід починати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану. Лікування сакубітрилом/валсартаном слід починати лише через 36 годин після прийому останньої дози раміприлу.

Методи екстракорпоральної терапії, в результаті яких відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад, мембран з поліакрилонітрилу) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату, з огляду на підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Якщо таке лікування необхідне, слід розглянути питання про використання іншої діалізної мембрани або застосування іншого класу антигіпертензивних лікарських засобів.

Комбінації, що вимагають запобіжних заходів.

Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що збільшують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину ІІ, триметоприм та його фіксовані комбінації зі сульфаметоксазолом, такролімус, циклоспорин). Може виникнути гіперкаліємія, тому потрібно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

Антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад, діуретики) та інші речовини, здатні знижувати артеріальний тиск (наприклад, нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Слід очікувати збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування» щодо діуретиків).

Вазопресорні симпатоміметики та інші речовини (наприклад, ізопротеренол, добутамін, допамін, епінефрин), які можуть зменшити антигіпертензивний ефект препарату Рамі Сандоз^®. Рекомендується ретельно контролювати артеріальний тиск.

Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, що можуть спричиняти зміни картини крові. Підвищена ймовірність виникнення гематологічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Солі літію. Інгібітори АПФ можуть зменшити екскрецію літію, що може призвести до збільшення токсичності літію. Необхідно ретельно контролювати рівень літію.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Рекомендується ретельно контролювати рівень глюкози у крові.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) й ацетилсаліцилова кислота. Очікується зниження антигіпертензивного ефекту препарату Рамі Сандоз^®. Більше того, одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може супроводжуватися підвищеним ризиком погіршення функції нирок та збільшенням рівня калію у крові.

Сіль. При надмірному споживанні солі можливе послаблення гіпотензивного ефекту препарату.

Специфічна гіпосенсибілізація. Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій на отруту комах. Вважається, що такий ефект може також спостерігатися і щодо інших алергенів.

Інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) або вілдагліптин. Можливе підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно отримують такі засоби, як інгібітори mTOR (наприклад, темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин. Розпочинати таку терапію слід з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Рацекадотрил. Повідомлялося про потенційне зростання ризику розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та інгібітора нейтральної ендопептидази (НЕП), наприклад рацекадотрилу (див. розділ «Особливості застосування»).

Сакубітрил/валсартан. Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубитрілом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку.

діюча речовина: раміприл;

1 таблетка містить раміприлу 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид обложений, гліцину гідрохлорид, гліцерин дибегенат, заліза оксид жовтий (Е172) (для таблеток по 2,5 мг), заліза оксид (Е172) (для пігулок по 5 мг).

Деякі побічні ефекти (наприклад, симптоми зниження артеріального тиску, такі як запаморочення) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і знижувати швидкість його реакції, що є ризикованим у ситуаціях, коли ці якості мають особливо велике значення (наприклад, при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами).

Це, зазвичай, можливе на початку лікування або при переході від терапії іншими препаратами на лікування раміприлом. Після прийому першої дози або подальшого підвищення дози не бажано керувати транспортним засобом або працювати з іншими механізмами протягом кількох годин.

Вагітність. Препарат протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо вагітність встановлена під час терапії, прийом препарату слід негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю. Через брак інформації щодо застосування раміприлу під час годування груддю (див. розділ «Фармакологічні властивості») не рекомендується призначати цей препарат жінкам, які годують груддю, бажано надавати перевагу іншим лікарським засобам, застосування яких під час лактації є більш безпечним, особливо при грудному вигодовуванні новонароджених або недоношених немовлят.

Раміприл не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки даних щодо ефективності та безпеки застосування цього препарату для таких пацієнтів недостатньо.

Лікування артеріальної гіпертензії.

Профілактика серцево-судинних захворювань: зниження серцево-судинної захворюваності та летальних наслідків у пацієнтів з:

• вираженим серцево-судинним захворюванням атеротромботичного генезу (наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця або інсульту або захворювання периферичних судин);
• цукровим діабетом, що має щонайменше один фактор серцево-судинного ризику.

Лікування захворювання нирок:

• початкова клубочкова діабетична нефропатія, про яку свідчить наявність мікроальбумінурії;
• виражена клубочкова діабетична нефропатія, про яку свідчить наявність макропротеїнурії, у пацієнтів, які мають щонайменше один фактор серцево-судинного ризику (див. розділ «Фармакологічні властивості»);
• виражена клубочкова недіабетична нефропатія, про яку свідчить наявність макропротеїнурії ≥ 3 г/добу.

Лікування серцевої недостатності, що супроводжується клінічними проявами.

Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда: зменшення летальності під час гострої стадії інфаркту міокарда у пацієнтів із клінічними ознаками серцевої недостатності на початку лікування більш ніж через 48 годин після виникнення гострого інфаркту міокарда.

• Підвищена чутливість до активної речовини, будь-якого іншого компонента препарату або інших інгібіторів АПФ.
• Ангіоневротичний набряк в анамнезі (спадковий, ідіопатичний або пов'язаний із застосуванням інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II).
• Знаковий двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії за наявності єдиної функціонуючої нирки.
• Препарат не застосовувати пацієнтам з гіпотензією або гемодинамічно нестабільними станами.
• Одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
• Не застосовувати разом з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або помірною або тяжкою нирковою недостатністю (СКФ < 60 мл/хв/1,73 м ² ) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Необхідно уникати одночасного застосування інгібіторів АПФ та екстракорпоральних методів лікування, що призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Препарат застосовують перорально.

Раміприл рекомендується приймати щодня в один і той самий час. Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі, оскільки вживання їжі не впливає на біодоступність препарату. Таблетки по 2,5 мг, 5 мг та 10 мг призначені для розподілу навпіл для отримання дози 1,25 мг, 2,5 мг та 5 мг відповідно. Їх не можна розжовувати або подрібнювати.

Дорослі.

Пацієнти, які застосовують діуретики. На початку лікування препаратом може виникати артеріальна гіпотензія, розвиток якої є більш імовірним у пацієнтів, які одночасно отримують діуретики. У подібних випадках рекомендується проявляти обережність, оскільки у цих пацієнтів можливе зниження об’єму циркулюючої крові та/або кількості електролітів.

Бажано припинити застосування діуретика за 2-3 дні до початку лікування раміприлом, якщо це можливо (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, яким не можна відмінити діуретик, лікування слід розпочинати з дози 1,25 мг. Слід ретельно контролювати функцію нирок та рівень калію у крові. Подальше дозування раміприлу слід коригувати залежно від цільового рівня артеріального тиску.

Артеріальна гіпертензія.

Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від особливостей стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування») та результатів контрольних вимірювань артеріального тиску. Раміприл можна застосовувати як монотерапію або у комбінації з антигіпертензивними лікарськими засобами інших класів (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Початкова доза. Лікування препаратом слід розпочинати поступово, починаючи з рекомендованої початкової дози 2,5 мг на добу.

У пацієнтів зі значною активацією РААС після прийому початкової дози може виникати значне зниження артеріального тиску. Для таких пацієнтів рекомендована початкова доза становить 1,25 мг, а їх лікування потрібно розпочинати під медичним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»).

Титрування дози та підтримуюча доза. Дозу можна подвоювати кожні 2-4 тижні до досягнення цільового рівня артеріального тиску; максимальна доза раміприлу становить 10 мг на добу. Зазвичай, препарат приймають 1 раз на добу.

Профілактика серцево-судинних захворювань.

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату становить 2,5 мг 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату дозу слід поступово збільшувати. Рекомендується подвоїти дозу через 1-2 тижні лікування, а потім через 2-3 тижні збільшити її до цільової підтримуючої дози 10 мг 1 раз на добу.

Лікування захворювання нирок.

Пацієнти з цукровим діабетом та мікроальбумінурією.

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату становить 1,25 мг 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату при подальшому лікуванні дозу можна збільшувати. Через 2 тижні лікування разову добову дозу рекомендується подвоїти до 2,5 мг, а потім до 5 мг ще через 2 тижні лікування.

Пацієнти з цукровим діабетом та щонайменше одним фактором серцево-судинного ризику.

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату становить 2,5 мг 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату при подальшому лікуванні дозу слід збільшити. Через 1-2 тижні лікування добову дозу рекомендується подвоїти до 5 мг, а потім до 10 мг ще через 2-3 тижні лікування. Цільова добова доза становить 10 мг.

Пацієнти з недіабетичною нефропатією, про яку свідчить наявність макропротеїнурії ≥ 3 г/добу.

Початкова доза. Рекомендована початкова доза препарату становить 1,25 мг 1 раз на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Залежно від індивідуальної переносимості препарату при подальшому лікуванні дозу слід збільшити. Через 2 тижні лікування разову добову дозу рекомендується подвоїти до 2,5 мг, а потім до 5 мг ще через 2 тижні лікування.

Серцева недостатність із клінічними проявами.

Початкова доза. Для пацієнтів, стан яких стабілізувався після лікування діуретиками, рекомендована початкова доза становить 1,25 мг на добу.

Титрування дози та підтримуюча доза. Дозу раміприлу титрують шляхом її подвоєння через кожні 1-2 тижні до досягнення максимальної добової дози 10 мг. Бажано розподілити дозу на 2 прийоми.

Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда при наявності серцевої недостатності.

Початкова доза. Через 48 годин після виникнення інфаркту міокарда пацієнтам, стан яких є клінічно та гемодинамічно стабільним, слід призначати початкову дозу 2,5 мг 2 рази на добу впродовж 3 днів. Якщо початкова доза 2,5 мг переноситься погано, тоді слід застосовувати дозу 1,25 мг 2 рази на добу впродовж 2 днів з подальшим підвищенням до 2,5 мг та 5 мг 2 рази на добу. Якщо дозу не можна підвищити до 2,5 мг 2 рази на добу, лікування слід відмінити.

Титрування дози та підтримуюча доза. У подальшому добову дозу необхідно підвищувати шляхом її подвоєння з інтервалом у 1-3 дні до досягнення цільової підтримуючої дози 5 мг 2 рази на добу.

Коли це можливо, підтримуючу добову дозу розподіляти на 2 прийоми.

Якщо дозу не можна підвищити до 2,5 мг 2 рази на добу, лікування слід відмінити. Досвіду лікування пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю (IV ФК за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) одразу після інфаркту міокарда все ще недостатньо. Якщо все ж таки прийнято рішення про лікування таких пацієнтів раміприлом, рекомендується розпочинати терапію з дози 1,25 мг 1 раз на добу і будь-яке її збільшення проводити з надзвичайною обережністю.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти із порушеннями функції нирок. Добова доза для пацієнтів із порушеннями функції нирок залежить від показника кліренсу креатиніну (див. розділ «Фармакологічні властивості»):

• якщо кліренс креатиніну становить ≥ 60 мл/хв, необхідності у корекції початкової дози (2,5 мг/добу) немає, а максимальна добова доза становить 10 мг;
• якщо кліренс креатиніну становить 30-60 мл/хв, необхідності у корекції початкової дози (2,5 мг/добу) немає, а максимальна добова доза становить 5 мг;
• якщо кліренс креатиніну становить 10-30 мл/хв, початкова доза становить 1,25 мг/добу, а максимальна добова доза − 5 мг;
• пацієнти з артеріальною гіпертензією, які перебувають на гемодіалізі: при гемодіалізі раміприл виводиться незначною мірою; початкова доза становить 1,25 мг, а максимальна добова доза - 5 мг; препарат слід приймати через кілька годин після проведення сеансу гемодіалізу.

Пацієнти із порушеннями функції печінки (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Лікування раміприлом пацієнтів із порушеннями функції печінки слід розпочинати під ретельним медичним наглядом, а максимальна добова доза у таких випадках повинна становити 2,5 мг.

Пацієнти літнього віку. Початкова доза повинна бути нижчою, а подальше титрування дози слід здійснювати більш поступово з огляду на вищу імовірність виникнення небажаних ефектів, особливо у дуже старих та немічних пацієнтів. У таких випадках слід призначати нижчу початкову дозу − 1,25 мг раміприлу.

Також дивіться наведену вище інформацію щодо дозування препарату для пацієнтів, які отримують діуретики.

Особливості щодо застосування

Особливі категорії пацієнтів.

Вагітність. Лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати у період вагітності. Якщо продовження терапії інгібітором АПФ вважається необхідним, пацієнтам, які планують завагітніти, необхідно перейти на альтернативний антигіпертензивний препарат, який має встановлений профіль безпеки для застосування під час вагітності. Якщо вагітність діагностовано, лікування інгібіторами АПФ/ антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ слід негайно припинити і, при необхідності, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти, у яких існує особливий ризик виникнення артеріальної гіпотензії.

• Пацієнти зі значним підвищенням активності РААС. Ризик раптового відчутного зниження артеріального тиску з погіршенням функції нирок внаслідок пригнічення АПФ підвищується у пацієнтів із вираженою активацією PAAC, особливо якщо інгібітор АПФ або супутній діуретичний засіб призначають вперше або при першому підвищенні дози.

Суттєвого підвищення активності PAAC, що потребує медичного нагляду, в тому числі постійного контролю артеріального тиску, можна очікувати, наприклад, у пацієнтів:

• з тяжкою артеріальною гіпертензією;
• із декомпенсованою застійною серцевою недостатністю;
• з гемодинамічно значущою перешкодою для притоку або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад, зі стенозом аортального або мітрального клапана);
• з однобічним стенозом ниркової артерії при наявності другої функціонуючої нирки;
• у яких існує або може розвинутися нестача рідини або електролітів (включаючи тих, хто отримує діуретики);
• із цирозом печінки та/або асцитом;
• яким виконують обширні хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що спричиняють артеріальну гіпотензію.

Зазвичай, рекомендується провести корекцію дегідратації, гіповолемії або нестачі електролітів до початку лікування (однак для пацієнтів із серцевою недостатністю такі коригуючі заходи слід ретельно зважити щодо ризику виникнення перевантаження об’ємом).

Транзиторна або персистуюча серцева недостатність після інфаркту міокарда.

• Пацієнти, у яких існує ризик виникнення серцевої або церебральної ішемії у випадку гострої артеріальної гіпотензії. У початковій фазі лікування потрібен особливий медичний нагляд.

Подвійна блокада РААС.

Зафіксовано, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (у тому числі розвитку гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, вона має застосовуватися лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Пацієнти літнього віку. Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Хірургічні втручання. Рекомендується припиняти лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, якщо це можливо, за 1 день до хірургічного втручання.

Контроль функції нирок. Функцію нирок потрібно оцінювати до і під час лікування і коригувати дозу, особливо у перші тижні лікування. У разі наявності ураження нирок потрібне особливо ретельне спостереження (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Існує ризик погіршання функції нирок, здебільшого у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадки нирки, а також у разі ураження ниркових судин, в тому числі у пацієнтів із гемодинамічно значущим однобічним стенозом ниркової артерії.

Ангіоневротичний набряк. Повідомлялося про окремі випадки ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. розділ «Побічні реакції»).

Комбінація раміприлу зі сакубітрилом/валсартаном протипоказана через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Лікування раміприлом слід починати лише через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ризик виникнення ангіоневротичного набряку може підвищуватись у пацієнтів, які одночасно отримують такі лікарські засоби, як інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад, темсиролімус, еверолімус, сиролімус), вілдагліптин або рацекадотрил (ознаками можуть бути, наприклад, припухлість дихальних шляхів чи язика з, чи без порушення дихання (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід бути обережним при застосуванні інгібіторів мішені рапаміцину (mTOR) (наприклад, темсиролімусу, еверолімусу, сиролімусу), вілдагліптину або рацекадотрилу пацієнтам, які вже отримують інгібітори АПФ.

У випадку ангіоневротичного набряку прийом препарату потрібно припинити та негайно призначити невідкладну терапію. Пацієнти мають перебувати під наглядом лікаря протягом принаймні 12-24 годин до повного зникнення симптомів.

При лікуванні інгібіторами АПФ спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою/блюванням або без них). Симптоми ангіоневротичного набряку кишечнику зникали після припинення застосування раміприлу.

Анафілактичні реакції під час десенсибілізації. Імовірність і тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інші алергени збільшується при прийомі інгібіторів АПФ. Перед десенсибілізацією потрібно розглянути можливість тимчасового припинення прийому раміприлу.

Контроль електролітної рівноваги. Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи раміприл, спостерігали гіперкаліємію. Ризик виникнення гіперкаліємії вищий у пацієнтів з нирковою недостатністю, пацієнтів віком від 70 років, у пацієнтів із неконтрольованим цукровим діабетом, у тих, хто отримує солі калію, калійзберігаючі діуретики, а також інші активні речовини, що підвищують вміст калію, або при таких станах як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз. Якщо вважається доцільним сумісне застосування вищезазначених препаратів, рекомендується регулярне моніторування рівня калію у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контроль електролітної рівноваги. Гіпонатріємія. У деяких пацієнтів, які отримували раміприл, спостерігався синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону з наступним розвитком гіпонатріємії. Рекомендується регулярно контролювати сироваткові рівні натрію у осіб літнього віку та в інших пацієнтів, які мають ризик розвитку гіпонатріємії.

Нейтропенія/агранулоцитоз. Випадки нейтропенії/агранулоцитозу, а також тромбоцитопенії та анемії спостерігалися рідко. Також повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку. З метою виявлення можливої лейкопенії рекомендується контролювати кількість лейкоцитів у плазмі крові. Частіше контроль бажано проводити на початку лікування та пацієнтам із порушеннями функції нирок, супутнім колагенозом (наприклад, системним червоним вовчаком або склеродермією) або тим, хто приймає інші лікарські засоби, що можуть спричинити зміни картини крові (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Етнічні відмінності. Інгібітори АПФ частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників європеоїдної раси. Як і інші інгібітори АПФ, раміприл може виявитися менш ефективним для зниження рівня артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси. Це може бути зумовлено тим, що у пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією частіше спостерігається артеріальна гіпертензія з низькою активністю реніну.

Кашель. При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про виникнення кашлю. Характерним є те, що кашель непродуктивний, тривалий і зникає після припинення терапії. При диференціальній діагностиці кашлю слід пам’ятати при можливість виникнення кашлю внаслідок застосування інгібіторів АПФ.

Профіль безпеки раміприлу містить дані про постійний кашель та реакції, спричинені артеріальною гіпотензією. До серйозних побічних реакцій належать ангіоневротичний набряк, гіперкаліємія, порушення функції печінки або нирок, панкреатит, тяжкі реакції з боку шкіри та нейтропенія/агранулоцитоз.

Побічні реакції класифікуються за частотою виникнення таким чином: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 і < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 і < 1/100), поодинокі (≥ 1/10000 і < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (частота не визначена за наявними даними).

У кожній групі побічні явища представлені у порядку зменшення ступеня їх серйозності.

З боку серцево-судинної системи: часті - артеріальна гіпотензія, ортостатичне зниження артеріального тиску, синкопе; нечасті - ішемія міокарда, включаючи стенокардію або інфаркт міокарда; тахікардія, аритмія, відчуття посиленого серцебиття, периферичні набряки, почервоніння, відчуття припливів; поодинокі - стеноз судин, гіпоперфузія, васкуліт; частота невідома - синдром Рейно.

З боку системи кровотворення: нечасті - еозинофілія; поодинокі - зменшення кількості лейкоцитів (включаючи нейтропенію або агранулоцитоз), зменшення кількості еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості тромбоцитів; частота невідома - недостатність кісткового мозку, панцитопенія, гемолітична анемія.

З боку нервової системи: часті - головний біль, запаморочення; нечасті - вертиго, парестезія, агевзія, дисгевзія; поодинокі - тремор, порушення рівноваги; частота невідома - церебральна ішемія, у тому числі ішемічний інсульт і транзиторна ішемічна атака, порушення психомоторних функцій, відчуття печії, паросмія.

З боку органів зору: нечасті - порушення зору, включаючи нечіткість зору; поодинокі - кон’юнктивіт.

З боку органів слуху та лабіринту: поодинокі - порушення слуху, шум/дзвін у вухах.

З боку дихальної системи: часті - непродуктивний подразнювальний кашель, бронхіт, синусит, диспное; нечасті - бронхоспазм, у тому числі загострення бронхіальної астми, закладеність носа.

З боку травного тракту: часті - запальні явища у шлунково-кишковому тракті, розлади травлення, дискомфорт у животі, диспепсія, діарея, нудота, блювання; нечасті - панкреатит (у поодиноких випадках повідомлялося про летальні наслідки при застосуванні інгібіторів АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечнику, біль у верхній частині живота, включаючи гастрит, запор, сухість у роті; поодинокі - глосит; частота невідома - афтозний стоматит.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасті - порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність; збільшення кількості сечі, погіршення перебігу фонової протеїнурії, підвищення рівня сечовини та креатиніну у крові.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часті - висипання, зокрема макулопапульозні; нечасті - ангіоневротичний набряк, у дуже виняткових випадках - порушення прохідності дихальних шляхів внаслідок ангіоневротичного набряку, що може мати летальний наслідок; свербіж, гіпергідроз; поодинокі - ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхоліз; рідкісні - реакція фоточутливості; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус, загострення перебігу псоріазу, псоріатичний дерматит, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, алопеція.

З боку опорно-рухового апарату: часті - м’язові спазми, міалгія; нечасті - артралгія.

Ендокринні розлади: частота невідома - синдром неналежної секреції антидіуретичного гормону.

Метаболічні порушення: часті - підвищення рівня калію у крові; нечасті - анорексія, зниження апетиту; частота невідома - зниження рівня натрію у крові.

Загальні розлади: часті - біль у грудях, підвищена втомлюваність; нечасті - пірексія; поодинокі - астенія.

З боку імунної системи: частота невідома - анафілактичні та анафілактоїдні реакції, підвищення рівня антинуклеарних антитіл.

Гепатобіліарні порушення: нечасті - підвищення рівня печінкових ензимів і/або кон’югатів білірубіну; поодинокі - холестатична жовтяниця, ушкодження печінкових клітин; частота невідома - гостра печінкова недостатність, холестатичний або цитолітичний гепатит (у дуже виняткових випадках - з летальним наслідком).

З боку репродуктивної функції: нечасті - транзиторна еректильна імпотенція, зниження лібідо; частота невідома - гінекомастія.

Психічні розлади: нечасті - зниження настрою, тривожність, нервозність, неспокій, порушення сну, включаючи сонливість; поодинокі - стан сплутаної свідомості; частота невідома - порушення уваги.

Педіатрична популяція. Безпека застосування раміприлу вивчалася за участю 325 дітей та підлітків віком 2−16 років у процесі 2 клінічних досліджень. Згідно з результатами, характер та ступінь тяжкості небажаних реакцій у дітей були подібними до тих, які спостерігаються у дорослих, але частота виникнення деяких реакцій у дітей була вищою, ніж у дорослих, а саме:

тахікардія, закладеність носа та риніт: часті у педіатричній популяції та нечасті у дорослих пацієнтів.

Кон’юнктивіт: часті у педіатричній популяції та поодинокі у дорослих пацієнтів.

Тремор і кропив’янка: нечасті у педіатричній популяції та поодинокі у дорослих пацієнтів.

Загальний профіль безпеки раміприлу у дітей і дорослих значущо не відрізняється.

Симптоми передозування інгібіторами АПФ можуть включати надмірну периферичну вазодилатацію (з вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардію, порушення електролітного балансу, ниркову недостатність. Стан пацієнта слід ретельно контролювати. Призначати симптоматичне та підтримуюче лікування. Запропоновані заходи включають первинну детоксикацію (промивання шлунка, призначення сорбентів) і засоби для відновлення гемодинамічної стабільності, включаючи призначення α₁-адренергічних агоністів або ангіотензину ІІ (ангіотензинаміду). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, погано виводиться із системного кровотоку шляхом гемодіалізу.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Таблетки Рамі Сандоз є лікарським засобом для лікування та профілактики судинно-серцевих захворювань, а також для лікування захворювань нирок, препарат сприяє зниженню артеріального тиску та розширенню кровоносних судин.