Пейону 20 мг 1 мл №10 розчин для інфузій

Розчин для інфузій та орального застосування, по 1 мл в ампулі; по 5 ампул у контурній комірковій упаковці, 2 контурні упаковки у картонній коробці.

Розчин для інфузій та орального застосування.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин без видимих механічних часток.

Механізм дії

Кофеїн структурно пов'язаний з метилксантинами теофіліном та теоброміном. Більшість його ефектів пов'язана з антагонізмом аденозинових рецепторів підтипів А1 та А2А, що продемонстровано аналізами зв'язування рецепторів та спостерігається при концентраціях, приблизно рівних терапевтичним концентраціям при даних показаннях.

Фармакодинамічні ефекти

Основною дією кофеїну є стимуляція центральної нервової системи. Вона є основою дії кофеїну при апное у недоношених новонароджених і має кілька механізмів впливу, включаючи:

• стимуляція дихальних центрів;
• збільшення хвилинного об'єму вентиляції легень;
• зниження порога вмісту вуглекислоти в крові;
• підвищення реагування на вміст вуглекислоти в крові;
• підвищення тонусу кістякових м'язів;
• зниження діафрагмальної втоми;
• підвищений темп метаболізму;
• підвищене споживання кисню.

Терапевтична ефективність та безпека

Терапевтична ефективність кофеїну цитрату була оцінена в ході багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого дослідження, в якому порівнювали дію кофеїну цитрату з плацебо у 85 недоношених новонароджених (гестаційний вік 28–33 тижнів), які мали апное недоношених. Діти одержували внутрішньовенно ударну дозу кофеїну 20 мг/кг. Потім внутрішньовенно або перорально (через зонд для годування) вводилася щоденна підтримуюча доза 5 мг/кг протягом 10-12 днів. Протокол дозволяв вжиття невідкладних заходів з терапією кофеїну цитратом у разі, якщо апное залишалося неконтрольованим. У цьому випадку діти отримували повторну ударну дозу кофеїну 20 мг/кг після 1-го дня терапії до 8-го дня.

Кількість днів без апное при терапії кофеїну цитратом була більшою (3,0 дня проти 1,2 дня при застосуванні плацебо, р = 0,005); також відсоток пацієнтів, які не мали апное протягом 8 і більше днів, був вищим (22% при застосуванні кофеїну проти 0% при застосуванні плацебо).

У ході нещодавно проведеного багатоцентрового плацебо-контрольованого (n=2006) дослідження було вивчено короткострокові та довгострокові (18–21 місяць) показники недоношених новонароджених, які отримували терапію кофеїну цитратом. Пацієнти в рандомізованому порядку отримували внутрішньовенну дозу кофеїну цитрат 20 мг/кг, після чого щодня отримували підтримуючу дозу 5 мг/кг. У разі збереження апное щоденна підтримуюча доза могла бути збільшена до максимуму — 10 мг/кг. Коригування підтримуючої дози здійснювалося щотижня залежно від змін маси тіла, доза могла вводитись перорально у разі, якщо пацієнт перебував на повному ентеральному годуванні. В результаті терапії кофеїном відбувалося зниження показника бронхопульмональної дисплазії [відносний ризик (95% ДІ) 0,63 (від 0,52 до 0,76)] та підвищення показників виживання без порушень неврологічного розвитку [відносний ризик (95% ДІ) 0,77 (від 0,64 до 0,93)].

Вплив кофеїну на показники смертності та інвалідизації залежав від ступеня респіраторної підтримки, якої потребували новонароджені, та демонстрував позитивний ефект у новонароджених, які його отримували [відносний ризик (95% ДІ) смертності та інвалідизації — див. таблицю 1].

Таблиця 1

Смертність та інвалідизація у групі з респіраторною підтримкою до початку дослідження

Кофеїну цитрат дисоціює у водному розчині. Цитратна група швидко метаболізується при інфузії або пероральному введенні.

Всмоктування

Дія кофеїну у складі кофеїну цитрату настає протягом декількох хвилин після початку інфузії. Після перорального введення 10 мг кофеїну на 1 кг маси тіла недоношеним новонародженим пікова концентрація кофеїну в плазмі (Cmax) коливається від 6 до 10 мг/л, а середній час досягнення максимальної концентрації (tmax) — від 30 хвилин до 2 годин. Ступінь всмоктування не залежить від складу суміші для годування, але tмакс може збільшуватися.

Розподіл

Кофеїн швидко потрапляє в мозок після введення цитрату кофеїну. Концентрація кофеїну в спинномозковій рідині недоношених новонароджених приблизно дорівнює концентрації у плазмі. Середній обсяг розподілу (Vd) кофеїну у новонароджених (0,8 – 0,9 л/кг) є дещо вищим, ніж у дорослих пацієнтів (0,6 л/кг). Дані про зв'язування протеїнів плазми у новонароджених та немовлят відсутні. У дорослих середній показник зв'язування протеїнів плазми in vitro становить 36%.

Кофеїн проникає через плаценту в кровотік плода і виділяється у грудне молоко матері.

Біотрансформація

Метаболізм кофеїну у недоношених новонароджених є дуже обмеженим через недостатній розвиток печінкової ферментної системи, і більша частина діючої речовини виводиться із сечею. Печінковий цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) бере участь у біотрансформації кофеїну в осіб старшого віку.

Є повідомлення про взаємну конверсію між кофеїном і теофіліном у недоношених новонароджених; рівень кофеїну становить близько 25% рівня теофіліну після введення теофіліну і очікується, що близько 3-8% введеного кофеїну конвертується в теофілін.

Виведення

У новонароджених у ранньому віці виведення кофеїну відбувається значно повільніше, ніж у дорослих через недостатньо розвинену функцію печінки та/або нирок. У новонароджених кліренс кофеїну майже повністю відбувається за рахунок ниркового виведення. Середня тривалість напіввиведення (t1/2) частки кофеїну, яка виводиться у незміненому вигляді із сечею (Ае), у новонароджених обернено пропорційна гестаційному віку. У новонароджених t1/2 становить приблизно 3-4 дні, а Ае становить приблизно 86% (протягом 6 днів). На дев'ятому місяці життя метаболізм кофеїну наближається до показників дорослої людини (t1/2 = 5 годин, Ае = 1%).

Дослідження фармакокінетики кофеїну у новонароджених з печінковою або нирковою недостатністю не проводилися.

При наявності значних уражень печінки з огляду на значний потенціал до кумуляції необхідно знижувати щоденну підтримуючу дозу залежно від показників рівня кофеїну в крові. У недоношених новонароджених з холестатичним гепатитом був виявлений більш тривалий період напіввиведення кофеїну при збільшенні концентрації кофеїну в плазмі понад норму коливань, тому дозування для таких пацієнтів потребує особливої ​​обережності.

Психоаналептики, деривативи ксантину.

Код АТХ N06BC01

У недоношених новонароджених відбувається взаємоперетворення між кофеїном та теофіліном. Ці активні речовини не повинні використовуватися одночасно.

Цитохром P450 1A2 (CYP1A2) є основним ферментом, що бере участь у метаболізмі кофеїну в організмі людини. Таким чином, кофеїн має потенціал до взаємодії з діючими речовинами, що є субстратами для CYP1A2, інгібують CYP1A2 або індукують CYP1A2. Однак метаболізм кофеїну у недоношених новонароджених немовлят є обмеженим у зв'язку з недостатньою зрілістю їх печінкової ферментної системи.

Незважаючи на обмеженість наявних даних про взаємодію кофеїну з іншими діючими речовинами у недоношених новонароджених немовлят, може бути необхідним зниження дози кофеїну цитрату після введення діючих речовин, які знижують швидкість виведення кофеїну у дорослих осіб (наприклад, циметидин та кетоконазол). Також може бути необхідним підвищення дози кофеїну цитрату після введення діючих речовин, які підвищують швидкість виведення кофеїну (наприклад, фенобарбітал та фенітоїн). Якщо є сумніви щодо можливої взаємодії, необхідно здійснювати моніторинг концентрації кофеїну в плазмі.

Оскільки надмірний розвиток мікрофлори в кишечнику може бути пов'язаний з розвитком некротичних ентероколітів, одночасне введення кофеїну цитрату та лікарських засобів, що пригнічують шлункову секрецію (блокатори Н2 антигістамінних рецепторів або інгібітори протонного насоса) теоретично підвищує ризик некротичних ентероколітів.

Одночасне введення кофеїну та доксапраму може посилити їх стимулювальну дію на серцево-судинну, дихальну та центральну нервову систему. Якщо ж показане одночасне застосування цих препаратів, необхідно вести уважний моніторинг серцевого ритму та артеріального тиску.

діюча речовина: Сaffeine citrate;

1 мл лікарського засобу містить 20 мг кофеїну цитрату (еквівалентно 10 мг кофеїну);

допоміжні речовини: кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат; вода для ін'єкцій.

Відсутній.

Вагітність

У дослідженнях на тваринах кофеїн у великих дозах продемонстрував ембріотоксичність та тератогенність. Ці ефекти відсутні при короткостроковому введенні недоношених новонароджених.

Лактація

Кофеїн виділяється у грудне молоко і швидко проникає через плаценту в кровотік плода.

Матерям, новонароджені діти яких отримують терапію кофеїну цитратом, слід уникати вживання їжі, напоїв та застосування лікарських засобів, що містять кофеїн.

У новонароджених, матері яких застосовували високі дози кофеїну до пологів, базову концентрацію кофеїну в плазмі слід визначити до початку терапії кофеїну цитратом.

Фертильність

Вплив на репродуктивну систему, що спостерігався у тварин, не має відношення до його показань у недоношених новонароджених.

Препарат застосовують недоношеним новонародженим.

Лікування первинного апное у недоношених новонароджених.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин.

Початок терапії кофеїну цитратом допускається під наглядом лікаря з досвідом проведення реанімаційних заходів у новонароджених. Лікарський засіб застосовується виключно у відділенні реанімації новонароджених за наявності відповідного обладнання для спостереження та моніторингу.

Дозування

Рекомендована доза для немовлят, які вперше проходять терапію, становить 20 мг цитрату кофеїну на 1 кг маси тіла шляхом повільної інфузії протягом 30 хвилин із застосуванням інфузійного шприцевого насоса або іншого регульованого пристрою для інфузій. Через 24 години допускається введення підтримуючих доз із розрахунку 5 мг на 1 кг маси тіла шляхом повільної інфузії протягом 10 хвилин через кожні 24 години. В якості альтернативи допускається пероральне введення підтримуючих доз із розрахунку 5 мг на 1 кг маси тіла кожні 24 години із застосуванням таких пристроїв, як назогастральний зонд.

Рекомендовані ударна і підтримуюча дози кофеїну цитрату вказані в таблиці 2 з роз'ясненням співвідношення між обсягом препарату, що вводиться, і обсягом введеного кофеїну цитрату.

Доза, виражена як доза кофеїну, становить половину дози, вираженої в цитраті кофеїну (20 мг кофеїну цитрату еквівалентно 10 мг кофеїну).

Таблиця 2

* Початок введення через 24 години після введення ударної дози.

У разі відсутності належного терапевтичного ефекту у недоношених новонароджених після введення рекомендованої ударної дози допускається введення повторної ударної дози в межах 10–20 мг/кг через 24 години.

У разі відсутності належного терапевтичного ефекту можна розглянути питання підвищення підтримуючої дози до 10 мг/кг з урахуванням кумуляційного потенціалу кофеїну, пов'язаного з тривалим періодом напіввиведення у недоношених новонароджених, та прогресивного підвищення здатності метаболізувати кофеїн зі збільшенням гестаційного віку. За наявності клінічних показань необхідно контролювати рівень кофеїну у плазмі. У разі відсутності належного терапевтичного ефекту після введення повторної ударної або підтримуючої дози 10 мг/кг/день діагноз апное у новонароджених може вимагати перегляду.

Коригування дози та моніторинг

Необхідно періодично контролювати концентрацію кофеїну в плазмі під час лікування у випадках, якщо не спостерігається покращення стану пацієнта або з'явилися ознаки інтоксикації.

Також лікар може ухвалити рішення про коригування дози з огляду на результати моніторингу концентрації кофеїну в плазмі за наявності факторів ризику, таких як:

• занадто малий гестаційний вік плода (<28 тижнів та/або маса тіла <1000 г), зокрема, при отриманні парентерального харчування;
• наявність у немовляти печінкової або ниркової недостатності;
• наявність у немовляти епілепсії;
• наявність у немовляти відомої клінічно значущої серцевої недостатності;
• паралельне введення немовлятам лікарських засобів, що впливають на метаболізм кофеїну;
• прийом кофеїну матір'ю в період грудного вигодовування.

Рекомендується визначити базовий рівень кофеїну:

• у дітей, матері яких приймали велику кількість кофеїну до пологів;
• у дітей, які раніше отримували теофілін, який метаболізується до кофеїну.

Період напіввиведення кофеїну у недоношених новонароджених довший за звичайний, а у зв'язку з його високим потенціалом до кумуляції, може знадобитися більш тривалий моніторинг стану дітей, які пройшли триваліше лікування.

Зразки крові для моніторингу необхідно відбирати безпосередньо перед введенням наступної дози за відсутності ефективності терапевтичного лікування та через 2-4 години після введення у разі підозри на інтоксикацію.

Незважаючи на те, що терапевтичний рівень кофеїну в плазмі не визначений в опублікованих джерелах, під час досліджень рівень кофеїну, що асоціювався з терапевтичною ефективністю, був у межах від 8 до 30 мг/л. Питання безпеки зазвичай не порушувалися у разі знаходження рівня кофеїну в межах до 50 мг/л.

Тривалість терапії

Оптимальна тривалість лікування не визначена. У результатах нещодавно проведеного багатоцентрового дослідження за участю недоношених новонароджених повідомлялося про тривалість терапії, яка становила 37 днів.

У клінічної практиці лікування зазвичай тривало до досягнення новонародженими гестаційного віку 37 тижнів, в рамках якого первинне апное зазвичай проходить. Однак це обмеження може бути переглянуте лікарем в окремих випадках залежно від ефективності лікування, наявності випадків апное, незважаючи на терапію чи інші клінічні фактори. Рекомендується припинити введення кофеїну цитрату за відсутності значних випадків апное протягом 5-7 днів.

У разі повторних проявів апное введення цитрату кофеїну необхідно відновити з підтримуючої дози або половини ударної дози в залежності від проміжку часу між припиненням введення кофеїну цитрату і відновленням випадків апное.

У зв'язку з уповільненим виведенням кофеїну у цієї групи пацієнтів вимоги щодо зниження дози та припинення лікування відсутні.

У зв'язку з ризиком повторних випадків апное після припинення терапії кофеїну цитратом необхідно продовжувати моніторинг стану пацієнта протягом приблизно одного тижня.

Пічникова та ниркова недостатність

Досвід застосування у пацієнтів з порушеннями функції нирок та печінки обмежений. У післяреєстраційних дослідженнях з безпеки частота побічних реакцій у невеликої кількості дуже недоношених немовлят з нирковою/печінковою недостатністю виявилася вищою порівняно з такою у недоношених немовлят без порушення роботи органів.

За наявності ниркової недостатності кумуляційний потенціал зростає. Необхідно зменшити щоденну підтримуючу дозу кофеїну цитрату відповідно до показника рівня кофеїну в плазмі.

У пацієнтів із дуже малим гестаційним віком кліренс кофеїну не залежить від функції печінки. Печінковий метаболізм кофеїну поступово розвивається протягом декількох тижнів після народження, а у немовлят старшого віку печінкова недостатність може вимагати моніторингу рівня кофеїну в плазмі та корекції дози.

Спосіб введення

Кофеїну цитрат можна вводити методом інфузії або перорально. Не допускається введення лікарського засобу методом внутрішньом'язової, підшкірної, інтратекальної або інтраперитонеальної ін'єкції.

При внутрішньовенному введенні цитрат кофеїну вводиться методом контрольованої інфузії з використанням інфузійного шприцевого насоса або іншого пристрою для контрольованих інфузій. Кофеїну цитрат можна вводити без розведення або розведеним стерильними розчинами для інфузій, такими як розчин глюкози 50 мг/мл (5%), хлорид натрію 9 мг/мл (0,9%) або кальцію глюконат 100 мг/мл (10%), негайно після вилучення з ампули.

Відомості про фармакологію та токсикологію кофеїну та інших метилксантинів дають інформацію про можливі побічні реакції при застосуванні кофеїну цитрату, що включають стимуляцію центральної нервової системи, таку як судоми, дратівливість, збуджений стан, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості. -судинну систему, таке як тахікардія, гіпертензія та збільшення систолічного об'єму серця, порушення обміну речовин та харчування, такі як гіперглікемія. Ці ефекти дозозалежні і можуть вимагати вимірювання концентрації у плазмі та зниження дози кофеїну.

Побічні реакції, які можуть бути пов'язані з кофеїну цитратом і про які повідомлялося в медичній літературі, наведені нижче за класами систем органів та частотою виявлення (MedDRA).

Частота побічних реакцій визначається наступним чином: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (від ≥ 1/100 до <1/10), непоширені (від ≥ 1/1000 до <1/100 ), рідкісні (від ≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідкісні (<1/10000) і невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

Опис деяких побічних реакцій

Некротичні ентероколіти є поширеним фактором смертності та захворюваності серед недоношених новонароджених. Повідомлялося про можливий зв'язок між застосуванням метилксантинів та виникненням некротичних ентероколітів. Однак причинно-наслідковий зв'язок між застосуванням кофеїну або інших метилксантинів та некротичними ентероколітами не встановлено.

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні кофеїну цитрату з 85 недоношених новонароджених некротичні ентероколіти були діагностовані в сліпій фазі дослідження у 2-х дітей, які отримували активну терапію, у 1-ї дитини, яка отримувала плацебо, і у 3-х дітей, отримували кофеїн протягом відкритої фази дослідження. Троє з дітей, які мали некротичні ентероколіти під час дослідження, померли. Велике багатоцентрове дослідження (n = 2006) довгострокових результатів у недоношених новонароджених, які отримували терапію кофеїну цитратом, не продемонструвало підвищення частоти некротичних ентероколітів у групі кофеїну порівняно з плацебо. Усі недоношені новонароджені, які отримують терапію кофеїну цитратом, повинні проходити ретельний моніторинг розвитку некротичних ентероколітів.

Спостерігалися ураження мозку, судоми та глухота, але вони були частішими у групі плацебо.

Кофеїн здатний пригнічувати синтез еритропоетину і, відповідно, знижувати рівень гемоглобіну при тривалому застосуванні.

Тимчасове зниження рівня тироксину (Т4) відзначалося у немовлят на початку терапії, але воно не тривало протягом всієї терапії.

Наявні дані не свідчать про будь-які тривалі побічні реакції на терапію кофеїном у новонароджених з боку неврологічного розвитку, затримки збільшення маси тіла або серцево-судинної, травної або ендокринної систем Кофеїн не посилює церебральну гіпоксію і не обтяжує наслідки будь-яких поразок, але таку можливість не слід повністю виключати.

Інші спеціальні групи пацієнтів

У постреєстраційному дослідженні з безпеки на 506 недоношених немовлятах, які отримували лікування препаратом Пейона, дані про безпеку були зібрані для 31 дуже недоношеного немовляти з порушенням функції нирок/печінки. Побічні реакції виявилися найчастіше у цій підгрупі з порушенням роботи органів, ніж у інших дітей, які не мали порушень функціонування органів. В основному повідомлялося про серцеві розлади (тахікардія, включаючи один окремий випадок аритмії).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу важливі. Необхідно продовжувати вести моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу.

Згідно з опублікованими даними, після передозування рівень кофеїну в плазмі перебував в межах від 50 мг/л до 350 мг/л.

Симптоми

У літературних джерелах повідомлення про симптоми передозування кофеїну у недоношених новонароджених включають гіпоглікемію, гіпокаліємію, дрібний тремор кінцівок, збуджений стан, гіпертонію, опістотонус, тоніко-клонічні судоми, епілептичні напади, тахіпное, тахікардію, блювання, подразнення шлунка, кишково-шлункову кровотечу, лихоманку, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збуджуваності, підвищений рівень сечовини в крові та лейкоцитоз, неконтрольовану рухливість щелепи та губ. Один з випадків передозування кофеїну, як повідомляється, був ускладнений інтравентрикулярною кровотечею та тривалими неврологічними ускладненнями. Повідомлення про летальні випадки внаслідок передозування кофеїну серед недоношених новонароджених відсутні.

Дії в разі передозування

У разі передозування кофеїну проводиться переважно симптоматична та підтримувальна терапія. Необхідно здійснювати моніторинг рівня калію і глюкози та вживати заходи для коригування гіпокаліємії та гіперглікемії. Дослідження показали, що рівень кофеїну в плазмі знижується після замінного переливання крові. Терапія судом може проводитись внутрішньовенним введенням антиконвульсантів (діазепам або барбітурати, такі як пентобарбітал натрію або фенобарбітал).

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Розчин для інфузій та орального застосування призначають для лікування первинного апное у недоношених новонароджених.