Онгліза таблетки по 5 мг, 30 шт.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Саксагліптин - високопотужний (Кі: 1,3 нМ) селективний оборотний конкурентний інгібітор ДПП-4. У пацієнтів з цукровим діабетом II типу застосування саксагліптин призводить до інгібування ферментної активності ДПП-4 протягом 24-годинного періоду. Після прийому навантаження глюкозою таке інгібування ДПП-4 призводило до зростання в 2-3 рази рівнів циркулюючих активних гормонів-інкретинів, у тому числі глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП), до зниження концентрацій глюкозозалежна реактивність бета-клітин, що призводило до підвищення концентрацій інсуліну і С-пептиду. Посилене вивільнення інсуліну бета-клітинами та зниження синтезу глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози асоціювалося з нижчими концентраціями глюкози натще і зменшенням коливань рівня глюкози після прийому навантаження глюкозою або їди. Саксаглиптин покращує контроль глікемії, зменшуючи концентрацію глюкози натще і рівень глюкози в крові після їди у пацієнтів з цукровим діабетом II типу.

Клінічна ефективність та безпека

У рандомізованих контрольованих подвійних сліпих клінічних дослідженнях (включаючи період розробки та досвід післяреєстраційного застосування) понад 17 тис. пацієнтів з цукровим діабетом II типу отримували лікування саксагліптином.

Контроль глікемії

У 6 подвійних сліпих контрольованих клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, які проводилися з метою оцінки впливу саксагліптину на контроль глікемії, всього було рандомізовано 4148 пацієнтів із цукровим діабетом II типу, у тому числі 3021 пацієнт, який отримував лікування саксагліптином. Лікування саксагліптином 5 мг один раз на добу забезпечувало клінічно та статистично значуще поліпшення показників гемоглобіну А1с (HbA1c), глюкози плазми крові натще і після їди порівняно з плацебо на тлі монотерапії, у комбінації з метформіном (початкова або додаткова терапія). сульфонілсечовини та в комбінації з тіазолідиндіони. Очевидних змін маси тіла, асоційованих із саксагліптином, також не спостерігалося. Зниження рівнів HbA1c відзначалося у всіх підгрупах, включаючи підгрупи за статтю, віком, расовою приналежністю та індексом маси тіла (ІМТ) на початковому рівні; високий рівень HbA1c асоціювався з більшою скоригованою середньою зміною порівняно з вихідним рівнем при застосуванні саксагліптину.

Саксагліптин як монотерапія

Два подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження тривалістю 24 тижні були проведені з метою оцінки ефективності та безпеки саксагліптину як монотерапії у пацієнтів з цукровим діабетом II типу. В обох дослідженнях прийом саксагліптину 1 раз на добу забезпечував статистично значуще покращення показника HbA1c. Дані цих досліджень підтверджуються результатами двох наступних 24-тижневих регіональних (Азія) досліджень монотерапії, у яких саксагліптин 5 мг порівнювали з плацебо.

Саксагліптин як доповнення до терапії метформіном

Плацебо-контрольоване дослідження саксагліптину як додаток до метформіну тривалістю 24 тижні проводили з метою оцінки ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з метформіном у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7-10%) на фоні лікування лише метформіном. Саксаглиптин (n = 186) забезпечував статистично значуще поліпшення показників Hb1Ac, глюкози натще і після їди порівняно з плацебо (n = 175). Поліпшення показників HbA1c, глюкози після їжі та натщесерце після лікування саксагліптином 5 мг та метформіном зберігалося протягом 102 тижнів дослідження. Зміна HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг у комбінації з метформіном (n = 31) порівняно з тими, хто отримував плацебо та метформін (n = 15), становила 0,8% на 102-му тижні.

Саксагліптин як доповнення до метформіну порівняно з сульфонілсечовини як доповнення до метформіну.

Дослідження тривалістю 52 тижні проводили з метою оцінки ефективності та безпеки саксагліптину 5 мг у комбінації з метформіном (428 пацієнтів) порівняно з сульфонілсечовиною (гліпізид 5 мг з поступовим збільшенням дози до 20 мг при необхідності, середня доза становила 15 мг) комбінації з метформіном (430 пацієнтів) за участю 858 пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 6,5%-10%) на фоні лікування лише метформіном. Середня доза метформіну у кожній із груп лікування становила приблизно 1900 мг. Через 52 тижні у групах саксагліптину та гліпізиду спостерігалося близьке за значенням зниження порівняно з вихідним значенням показника HbA1c за результатами проведеного відповідно до протоколу аналізу (-0,7% проти -0,8% відповідно, середнє початкове значення HbA1c 7,5% в обох групах). Аналіз у популяції пацієнтів, яким призначалося досліджуване лікування, дав такі самі результати. Зниження глюкози плазми натщесерце (ДПН) було дещо менше у групі саксагліптину, і спостерігалося більше випадків припинення терапії (3,5% проти 1,2%) через відсутність ефективності на основі критеріїв ДНН протягом перших 24 тижнів дослідження. Також при застосуванні саксагліптину виявлено статистично значущу меншу частку пацієнтів з гіпоглікемією 3% (19 явищ у 13 пацієнтів) проти 36,3% (750 явищ у 156 пацієнтів) у групі гліпізиду.

У пацієнтів, які отримували лікування саксагліптином, відзначалося значне зниження від початкового рівня маси тіла порівняно зі збільшенням маси тіла у пацієнтів, які приймали гліпізид (-1,1 кг проти +1,1 кг).

Саксагліптин як доповнення до метформіну порівняно з ситагліптином як доповнення до метформіну.

Дослідження тривалістю 18 тижнів проводили з метою оцінки ефективності та безпеки саксагліптину в дозі 5 мг у комбінації з метформіном (403 пацієнти) порівняно з ситагліптином 100 мг у комбінації з метформіном (398 пацієнтів) за участю 801 пацієнта з недостатнім. фоні лікування тільки метформіном. Після 18 тижнів досліджуваного лікування саксагліптин не поступався за ефективністю ситагліптину щодо середнього зниження від початкового рівня HbA1c як для популяції відповідно до протоколу, так і для повної аналізованої вибірки. Зниження від початкового рівня HbA1c відповідно для саксагліптину та ситагліптину за результатами первинного аналізу згідно з протоколом склало 0,5% (середнє та медіанне значення) та -0,6% (середнє та медіанне значення).

Саксагліптин у комбінації з метформіном як початкова терапія

Дослідження тривалістю 24 тижні проводили з метою оцінки ефективності та безпеки саксагліптину 5 мг у комбінації з метформіном як початкової комбінованої терапії у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 8-12%), які раніше не отримували жодного лікування. Початкова терапія з використанням комбінації саксагліптину 5 мг і метформіну (n = 306) забезпечила значне поліпшення показників HbA1c, глюкози натще і глюкози після їжі порівняно із застосуванням тільки саксагліптину (n = 317) або метформіну (n = 313). Зменшення показника HbA1 вид початкового рівня до 24 тижня спостерігалося у всіх оцінюваних підгрупах, визначених за початковими показниками HbA1c; більш виражене зниження зазначалося у пацієнтів, на початковому рівні мали показник HbA1c &10%. Поліпшення показників HbA1c, глюкози після їжі та натщесерце після початкового лікування саксагліптином у дозі 5 мг та метформіном зберігалося до 76 тижнів. Зміна HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин по 5 мг у комбінації з метформіном (n=177) порівняно з тими, хто отримував метформін та плацебо (n=147), становила 0,5% на 76-му тижні.

Саксагліптин як доповнення до терапії глибенкламідом

Плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тижні проводили з метою оцінки ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з глібенкламідом у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7,5-10%) на момент відбору на тлі лікування лише глібенкламідом у субмаксимальних дозах. Саксагліптин у комбінації з сульфонілсечовини у фіксованій проміжній дозі (глибенкламід 7,5 мг) порівнювали з титруванням до вищої дози глибенкламіду (приблизно у 92% пацієнтів у групі плацебо та глібенкламіду здійснювали титрування до 1 мг до остаточної). Саксаглиптин (n = 250) забезпечував значне поліпшення показників Hb1Ac, глюкози натще і після їжі порівняно з титруванням глибенкламіду у вищій дозі (n = 264). Поліпшення показників HbA1c та глюкози після їди після лікування саксагліптином 5 мг зберігалося до 76 тижнів. Зміна з боку HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг (n = 56) порівняно з тими, хто отримував глібенкламід з титруванням дози до вищої та плацебо (n = 27), становила -0,7% на 76-му тижні. /p>

Саксагліптин як доповнення до комбінованої інсулінотерапії (з метформіном або без)

У 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з метою оцінки ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з інсуліном у стабільній дозі (в середньому на початковому рівні – 54,2 одиниці) загалом взяли участь 455 пацієнтів із цукровим діабетом II типу з недостатнім контролем глікемії (HbA1c ≥ 7,5% та ≤ 11%) на тлі тільки інсуліну (n = 141) або інсуліну у поєднанні зі стабільною дозою метформіну (n = 314). Саксагліптин по 5 мг на додаток до інсуліну з метформіном (або без) забезпечував статистично значуще поліпшення показників HbA1c та глюкози після їди через 24 тижні застосування порівняно з додаванням плацебо до інсуліну з метформіном або без. Близько за значенням зменшення показника HbA1c порівняно з плацебо було досягнуто у пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 5 мг на додаток до інсуліну незалежно від прим.ня метформіну (-0,4% для обох підгруп). Поліпшення від початкового рівня показника HbA1c зберігалося в групі додавання саксагліптину до інсуліну порівняно з групою додавання плацебо до інсуліну з метформіном або без 52 тижнів. Зміна HbA1c для групи саксагліптину (n = 244) порівняно з плацебо (n = 124) склала -0,4% на 52-му тижні.

Саксагліптин як доповнення до терапії Тіазолідиндіони

Плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тижні проводили з метою оцінки ефективності та безпеки саксагліптину в поєднанні з тіазолідиндіони (ТСД) у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7-10,5%) на фоні лікування тільки ТСД. Саксаглиптин (n = 183) забезпечував значне поліпшення показників Hb1Ac, глюкози натще і після їди порівняно з плацебо (n = 180). Поліпшення показників HbA1c та глюкози натще і після їди після лікування саксагліптином 5 мг зберігалося до 76 тижнів. Зміна HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг (n = 82) порівняно з тими, хто отримував ТСД і плацебо (n = 53), становила -0,9% на 76-му тижні.

Саксагліптин як доповнення до комбінованої терапії метформіном та сульфонілсечовини

Усього 257 пацієнтів із цукровим діабетом II типу взяли участь у 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з метою оцінки ефективності та безпеки саксагліптину (5 мг один раз на добу) у комбінації з метформіном та сульфонілсечовини (СС) у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c ≥7% і ≤10%). Саксаглиптин (n = 127) забезпечував значне поліпшення показників Hb1Ac та глюкози після їди порівняно з плацебо (n = 128). Зміна HbA1c для групи саксагліптину порівняно з плацебо склала -0,7% на 24-му тижні.

Саксагліптин як доповнення до комбінованої терапії дапагліфлозином та метформіном

У 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю пацієнтів з цукровим діабетом II типу, порівнювали саксагліптин у дозі 5 мг з плацебо на додаток до терапії у осіб з HbA1c 7-10,5%, які отримували терапію. дапагліфлозином (інгібітор SGLT2) та метформіном. Пацієнти, які завершили початковий 24-тижневий період, мали право увійти до 28-тижневого контрольованого тривалого дослідження продовження терапії (52 тижні).

Особи, які отримували терапію саксагліптином як додаток до дапагліфлозину і метформіну (n = 153), досягли статистично значущого (p <0,0001) великих знижень HbA1c порівняно з групою прийому плацебо на додаток до дапагліфлозину 162) на 24-му тижні. Вплив на показник HbA1c, який спостерігався на 24-му тижні, був підтриманий на 52-му тижні. Профіль безпеки саксагліптину як додаток до дапагліфлозину та метформіну протягом тривалого періоду лікування відповідав профілю, який спостерігався у цьому дослідженні протягом 24-тижневого періоду лікування, а також у випробуванні, в якому саксагліптин та дапагліфлозин призначали одночасно як додаткову терапію пацієнтам, які отримували мета .

Доля пацієнтів, які досягають HbA1c <7%

Доля пацієнтів, які досягли HbA1c <7% на 24-му тижні, була вищою в групі саксагліптину в дозі 5 мг + дапагліфлозин + метформін - 35,3% (95% ДІ [28,2; 42,4]) порівняно з групою плацебо + дапагліфлозин + метформін – 23,1% (95% ДІ [16,9; 29,3]). Ефект HbA1c, який спостерігався на 24-му тижні, підтримувався на 52-му тижні.

Саксагліптин та дапагліфлозин як доповнення до терапії метформіном

У 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з використанням активного препарату порівняння в цілому взяли участь 534 дорослих пацієнтів з цукровим діабетом II типу та невідповідним контролем глікемії, які отримували лікування тільки метформіном (HbA1c 8-12%), для порівняння комбінації дапагліфлозину, доданих одночасно до метформіну, з саксагліптином або дапагліфлозином на додаток до метформіну. Пацієнти були рандомізовані в одну з трьох подвійних сліпих груп терапії, які отримували 5 мг саксагліптину та 10 мг дапагліфлозину, додані до метформіну, 5 мг саксагліптину та плацебо, додані до метформіну або 10 мг дапагліфлозину та плацебо, додані до плацформи.

Група саксагліптину та дапагліфлозину досягала значно більших знижень показників HbA1c у порівнянні з групою саксагліптину або дапагліфлозину через 24 тижні.

Доля пацієнтів, які досягають Hb A1c <7%

Зниження рівня Hb A1c менш ніж на 7% було досягнуто в групі комбінації саксагліптину та дапагліфлозину 41,4% (95% ДІ [34,5; 48,2]) порівняно з 18,3% (95% ДІ [ 13,0; 23,5]) у групі саксагліптину та 22,2% (95% ДІ [16,1; 28,3]) - дапагліфлозину.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У 12-тижневому багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому проценті. Дослідження проводили оцінки ефекту лікування саксагліптином 2,5 мг один раз на добу в порівнянні з плацебо у 170 пацієнтів (85 пацієнтів у групі лікування саксагліптином та 85 пацієнтів у групі плацебо) з цукровим діабетом II типу (HbA1c 7,0-11%) та порушенням функції нирок (помірним [n=90], тяжким [n=41] або ТСНН (термінальна стадія ниркової недостатності) [n=39]). У цьому дослідженні 98,2% пацієнтів отримували інше антигіперглікемічне лікування (75,3% - інсулін і 31,2% - пероральні антигіперглікемічні засоби, деякі пацієнти отримували і те, й інше). Саксаглиптин забезпечував значне зниження рівня HbA1c проти плацебо; зміна HbA1c для саксагліптину склала -0,9% на тижні 12 (зміна HbA1c -0,4% для плацебо). Частота підтверджених явищ гіпоглікемії була дещо вищою у групі саксагліптину (9,4%) порівняно з групою плацебо (4,7%), хоча кількість пацієнтів з будь-якими гіпоглікемічними явищами не відрізнялася в обох групах лікування. Небажаного впливу на функцію нирок, що визначався за розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації або CrCL на тижні 12 та 52 тижні, не спостерігалося.

Дослідження SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction)

У дослідженні SAVOR вивчали серцево-судинні (СС) наслідки у 16492 пацієнтів з HbA1c ≥ 6,5% і 12% (12 959 - з встановленим СС-захворюванням (ССЗ) 3533 - лише з кількома факторами ризику), які були рандомізовані у групи саксагліптину (n = 8280) або плацебо (n = 8212) на додаток до регіональних стандартів догляду для HbA1c та СС-факторів ризику. Досліджувані популяції включали осіб віком ≥ 65 років (n = 8561) та ≥ 75 років (n = 2330) з нормальним або легким (n = 13,916) та середнім (n = 2240) або тяжким (n = 336) порушенням функції нирок.

Первинною кінцевою точкою безпеки (не менш безпечною) та ефективності (перевага) була комбінована кінцева точка, що складалася до часу першого виникнення будь-якої з таких серйозних небажаних СС-подій (MACE): смерть через ССЗ, нефатальний інфаркт міокарда або нефатальний ішемічний інсульт .

Після середнього періоду подальшого спостереження, що тривало 2 роки, випробування досягло своєї первинної кінцевої точки безпеки. Це свідчить про те, що саксагліптин не підвищує серцево-судинного ризику у пацієнтів із цукровим діабетом II типу порівняно з плацебо при додаванні до поточної стандартної терапії.

Для MACE або смертності з усіх причин немає переваги. Первинна комбінована кінцева точка МАСЕ спостерігалася з частотою 7,4% групи саксаглиптина і 7,4% групи плацебо (ОР = 1,00; 95% ДІ [0,89; 1,12]. Вторинна комбінована кінцева точка МАСЕ плюс спостерігалася з частотою 12,8% у групі саксагліптину та 12,6% у групі плацебо (ОР = 1,02; 95% ДІ [0,94; 1,11].

Один компонент вторинної комбінованої кінцевої точки, госпіталізація з приводу серцевої недостатності, спостерігався переважно при застосуванні саксагліптину (3,5%) порівняно з групою плацебо (2,8%) з номінальною статистичною значимістю на користь плацебо (ОР = 1,27;95% ДІ [1,07; 1,51], р = 0,007). Клінічно значущі чинники, які передбачають збільшення відносного ризику терапії саксагліптином, неможливо визначити остаточно. Суб'єкти з підвищеним ризиком госпіталізації з приводу серцевої недостатності, незалежно від призначення лікування, можуть бути ідентифіковані з відомими факторами ризику серцевої недостатності, як-от початковий анамнез захворювання або порушенням функції нирок.

Ще одна вторинна кінцева точка, смертність від усіх причин, спостерігалася з частотою 5,1% у групі саксагліптину та 4,6% - плацебо (ОР = 1,11; 95% ДІ [0,96; 1,27] ). Смертність із СС-причин була порівнянною у групах лікування. Дисбаланс у кількості летальних наслідків не з серцево-судинних причин спостерігався з великою кількістю подій при застосуванні саксагліптину (1,8%), ніж плацебо (1,4%) (СР = 1,27; 95% ДІ [1,00, 1 62], р = 0,051).

А1С був нижчим для саксагліптину в порівнянні з плацебо в пошуковому аналізі.

Діти

Європейське агентство лікарських засобів зняло зобов'язання щодо надання результатів досліджень препарату Онглізу в одній або кількох підгрупах дітей для лікування цукрового діабету II типу.

Особи похилого віку

У випробуванні SAVOR у групах пацієнтів віком від 65 років та від 75 років ефективність та безпека відповідали загальної досліджуваної популяції.

GENERATION - 52-тижневе дослідження контролю глікемії у 720 пацієнтів похилого віку, середній вік яких становив 72,6 року: 433 особи (60,1%) мали вік 75 років, а 287 осіб (39,9%) були у віці ≥ 75 років. Первинну кінцеву точку становила частка хворих, які досягли показника HbA1c -7% без підтвердженої або важкої гіпоглікемії. Виявлено відсутність різниці у відсотках пацієнтів, які відповіли на терапію: 37,9% (саксагліптин) і 38,2% (глімепірид) досягли первинної кінцевої точки. Найменша частка хворих при застосуванні саксагліптину (44,7%) порівняно з групою глімепіриду (54,7%) досягла Hb A1c 7,0%. Найменша частка пацієнтів у групі саксагліптину (1,1%) порівняно з глімепіридом (15,3%) зазнала підтвердженого або тяжкого гіпоглікемічного явища.

Фармакокінетика саксагліптину та його основного метаболіту була подібною у здорових добровольців та у пацієнтів з цукровим діабетом II типу.

Всмоктування

Саксаглиптин швидко всмоктується після прийому внутрішньо в стані натщесерце з максимальними плазмовими концентраціями (C max ) саксагліптину та його основного метаболіту, що досягалися протягом 2 і 4 години (T max ) відповідно. Значення C max та AUC саксагліптину та його основного метаболіту зростали пропорційно підвищенню дози саксагліптину; така пропорційність дозі спостерігалась у діапазоні до 400 мг. Після одноразового прийому саксагліптину в дозі 5 мг здоровими добровольцями середні значення AUC плазми для саксагліптину та його основного метаболіту становили 78 нг. · ч / мл та 214 нг · ч/мл відповідно. Відповідні значення плазмової C max склали 24 нг/мл та 47 нг/мл відповідно. Коефіцієнти варіації для C max та AUC саксагліптину в одного пацієнта були нижчими за 12%.

Інгібування активності ДПП-4 плазми крові під впливом саксагліптину менше 24 годин після прийому саксагліптину пояснюється високою потужністю, високою афінністю та активним зв'язуванням з активними ділянками.

Взаємодія з їжею

Їжа має відносно незначний вплив на фармакокінетику саксагліптину у здорових добровольців. Прийом разом з їжею (з високим вмістом жиру) не викликало змін C max і призводило до зростання AUC на 27% порівняно зі станом натще. Час, протягом якого досягається C max (T max ), збільшувався приблизно на 0,5 годин після прийому разом з їжею порівняно зі станом натще. Ці зміни оцінюються як клінічно незначущі.

Розподіл

Зв'язування саксагліптину та його основного метаболіту з білками in vitro у сироватці крові людини незначне. Таким чином, малоймовірно, що зміни рівнів білка в крові внаслідок різних патологічних станів (наприклад, порушення функції печінки або нирок) впливатимуть на розподіл саксагліптину.

Метаболізм

Метаболізм саксагліптину відбувається переважно за участю цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Основний метаболіт саксагліптину також є селективним оборотним конкурентним інгібітором ДПП-4, потужність якого становить половину потужності саксагліптину.

Висновок

Період напіввиведення з плазми (t 1/2 ) саксагліптину та його основного метаболіту становить 2,5 години та 3,1 години відповідно, а середнє значення t 1/2 для інгібування ДПП-4 плазми крові дорівнювало 26,9 години. Саксаглиптин виводиться за допомогою ниркового, так і печінкового метаболічних шляхів. Після одноразового прийому дози 50 мг 14С-саксагліптину 24%, 36% та 75% дози виводиться із сечею у вигляді саксагліптину, його основного метаболіту та загального радіоактивного матеріалу відповідно. Середній нирковий кліренс саксагліптину (~230 мл/хв) був вищим за середню оцінювану клубочкову фільтрацію (~120 мл/хв), що певною мірою свідчить про активне виведення нирками. Значення ниркового кліренсу для основного метаболіту можна порівняти з розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації. Усього 22% прийнятого радіоактивного матеріалу було виявлено в калі, що відповідає фракції дози саксагліптину, що виводиться з жовчю та/або у вигляді неабсорбованого лікарського засобу із шлунково-кишкового тракту.

Лінійність

C max та AUC саксагліптину та його основного метаболіту зростали пропорційно дозі саксагліптину. Істотного накопичення саксагліптину або його основного метаболіту на фоні багаторазового прийому один раз на добу для одного з рівнів дозування не було. Залежність кліренсу саксагліптину та його основного метаболіту від дози та часу протягом 14-денного прийому саксагліптину один раз на добу в діапазоні дозування від 2,5 мг до 400 мг не спостерігалося.

Особливі категорії пацієнтів

Порушення функції нирок

Відкрите дослідження з одноразовим прийомом досліджуваного препарату проводили для оцінки фармакокінетики саксагліптину після прийому дози 10 мг у пацієнтів з різним ступенем хронічної ниркової недостатності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У дослідженні брали участь пацієнти з порушенням функції нирок, класифікували залежно від кліренсу креатиніну як легке (СКФ приблизно складає 45 - 90 мл/хв), помірне (СКФ приблизно становить 30 - 45 мл / хв) або важкої (СКФ приблизно становить 30 мл/хв), а також пацієнти з ТСНН на гемодіалізі.

Ступінь порушення функції нирок не впливає на C max саксагліптину та його основного метаболіту. У пацієнтів з легким порушенням функції нирок середні значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту були в 1,2 та 1,7 рази вищими відповідно, ніж середні значення AUC у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Оскільки зростання цієї величини не має клінічного значення, корекція дози для пацієнта з легким порушенням функції нирок не рекомендується. У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок або у пацієнтів з ТСНН на гемодіалізі значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту були вищими у 2,1 та 4,5 рази відповідно, ніж значення AUC у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з легким (клас А по Чайлд - П'ю), помірним (клас В по Чайлд - П'ю) або тяжким (клас С по Чайлд - П'ю) порушенням функції печінки експозиція саксагліптину була в 1,1; 1,4 та 1,8 рази вище відповідно, а експозиція BMS-510849 - на 22%, 7% та 33% нижче відповідно, ніж у здорових добровольців.

Пацієнти похилого віку (≥ 65 років)

У пацієнтів похилого віку (65-80 років) спостерігалося приблизно на 60% більше AUC саксагліптину, ніж у молодих пацієнтів (18-40 років). Ця різниця оцінюється як клінічно незначуща, тому корекція дози препарату Онглізу на підставі лише віку пацієнта не рекомендується.

Наведені нижче клінічні дані свідчать, що ризик клінічно значимих взаємодій з лікарськими засобами, які застосовують одночасно, є низьким.

Метаболізм саксагліптину відбувається переважно за участю цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5)

У дослідженнях in vitro саксагліптин та його основний метаболіт викликали ні інгібування CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A4, ні індукції CYP1A2, 2B6, 2C9 або 3A4. У дослідженнях за участю здорових добровольців не спостерігалося значних змін фармакокінетики саксагліптину та його основного метаболіту під впливом метформіну, глібенкламіду, піоглітазону, дигоксину, симвастатину, омепразолу, антацидів чи фамотидину. Крім того, саксагліптин значимо не впливав на фармакокінетику метформіну, глібенкламіду, піоглітазону, дигоксину, симвастатину, діючих речовин комбінованих оральних контрацептивів (етинілестрадіолу та норгестимату), дилтіазему або кетоконазолу.

У разі одночасного застосування саксагліптину з помірним інгібітором CYP3A4/5 дилтіаземом C max та AUC саксагліптину зростали відповідно на 63% та в 2,1 рази, а відповідні показники для активного метаболіту знижувалися на 44% та 34%.

У разі одночасного застосування саксагліптину з потужним інгібітором CYP3A4/5 кетоконазолом C max та AUC саксагліптину зростали на 62% та в 2,5 рази відповідно, а відповідні показники для активного метаболіту знижувалися на 95% та 88%.

У разі одночасного застосування саксагліптину з потужним індуктором CYP3A4/5 рифампіцином C max та AUC саксагліптину знижувалися на 53% та 76% відповідно. Експозиція активного метаболіту та інгібування активності ДПП-4 плазми крові в межах інтервалу дозування не зазнавали змін під впливом рифампіцину.

Одночасне застосування саксагліптину та індукторів CYP3A4/5, крім рифампіцину (таких як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал та фенітоїн), не вивчалося і може призводити до зниження плазмової концентрації саксагліптину та зростання концентрації його основного метаболіту. У разі одночасного застосування саксагліптину та потужних індукторів CYP3A4 необхідний ретельний контроль глікемії.

Вплив куріння, дієти, продуктів рослинної сировини та вживання алкоголю на фармакокінетику саксагліптину спеціально не вивчали.

Дозування

Рекомендована доза Онглізу становить 5 мг один раз на добу. Якщо онглизу застосовувати в комбінації з інсуліном або сульфонілсечовини, може знадобитися менша доза інсуліну або сульфонілсечовини, щоб знизити ризик гіпоглікемії.

Безпека та ефективність саксагліптину у вигляді потрійної пероральної терапії у комбінації з метформіном та Тіазолідиндіони не встановлені.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти похилого віку (≥ 65 років)

Корекція дози тільки на основі віку не рекомендується.

Порушення функції нирок

Корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня або для пацієнтів з помірним порушенням функції нирок, СКФ у яких становить ≥ 45 мл/хв, не рекомендується.

Для пацієнтів з помірним порушенням функції нирок, СКФ у яких становить 45 мл/хв, та для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок дозу препарату Онглізу слід зменшити до 2,5 мг один раз на добу.

Онглізу не рекомендується пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), яким необхідний гемодіаліз.

Оскільки дозу Онглізу слід обмежувати 2,5 мг на основі функції нирок, рекомендується проводити оцінку функції нирок до початку лікування Онглізу та відповідно до стандартів лікування обстеження нирок слід періодично проводити надалі.

Порушення функції печінки

Корекція дози для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня не потрібна. Саксаглиптин слід обережно застосовувати пацієнтам з помірним порушенням функції печінки і не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

Спосіб застосування

Препарат Онглізу приймають незалежно від їди в будь-який час дня. Таблетки не можна ділити чи розрізати. Якщо прийом дози пропущений, препарат слід прийняти відразу, як пацієнт про це згадає. Не слід приймати подвійну дозу того ж дня.

Особливості застосування

Загальні

Препарат Онглізу не слід застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом І типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Онглізу не замінює інсулін у пацієнтів, які потребують лікування інсуліном.

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Гострий панкреатит

Застосування інгібіторів ДПП-4 пов'язане з ризиком розвитку гострого панкреатиту.

У процесі післяреєстраційного спостереження саксагліптину траплялися спонтанні повідомлення про побічні ефекти у вигляді гострого панкреатиту. Пацієнтів слід інформувати про характерний симптом гострого панкреатиту: безперервний сильний біль у животі. У разі підозри на панкреатит застосування препарату Онглізу слід припинити; якщо підтверджений гострий панкреатит, прийом препарату Онглізу не слід відновлювати. Пацієнтам з анамнезом панкреатиту препарат слід застосовувати з обережністю.

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із СКФ – 45 мл/хв рекомендована доза становить 2,5 мг один раз на добу. Саксагліптин не рекомендується застосовувати пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), яким необхідний гемодіаліз. Рекомендується проводити оцінку функції нирок до початку лікування Онглізу і відповідно до стандартів лікування надалі слід періодично проводити обстеження нирок (див. Розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Саксагліптин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірним порушенням функції печінки і не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування з лікарськими засобами з певною здатністю викликати гіпоглікемію.

Як відомо, сульфонілсечовина та інсулін викликають гіпоглікемію. Тому у разі застосування в комбінації з препаратом Онглізу може виникнути необхідність зменшення доз сульфонілсечовини або інсуліну для зниження ризику гіпоглікемії.

Реакції гіперчутливості

Препарат Онглізу не слід застосовувати пацієнтам із серйозними реакціями гіперчутливості до інгібіторів дипептидилпептидази 4 (ДПП-4) (див. розділ «Протипоказання»).

У процесі післяреєстраційного спостереження, включаючи спонтанні повідомлення та дані клінічних досліджень, на фоні застосування саксагліптину спостерігалися такі небажані реакції: серйозні реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактичні реакції, анафілактичний шок та ангіоневротичний набряк. Якщо виникає підозра на серйозну реакцію гіперчутливості до саксагліптину, слід припинити прийом препарату Онглізу, оцінити інші потенційні причини явища та застосувати альтернативне лікування цукрового діабету (див. розділ «Побічні реакції»).

Со стошкіри шкіри

У доклінічних токсикологічних дослідженнях на кінцівках у мавп спостерігалися виразкові та некротичні поразки шкіри. Частота ураження шкіри у клінічних дослідженнях не була підвищеною. Описано післяреєстраційне повідомлення про висип на тлі застосування класу інгібіторів ДПП-4. Висипання вказано також як небажану реакцію (НС) під час терапії препаратом Онглізу (див. розділ «Побічні реакції»). Тому в процесі рутинного лікування пацієнтів з цукровим діабетом рекомендується здійснювати моніторинг уражень шкіри, що виникли як бульбашки, виразки або висипання.

Бульозний пемфігоїд

На тлі застосування інгібіторів ДПП-4, включаючи саксагліптином, у післяреєстраційний період повідомлялося про випадки бульозного Пемфігоїду, які потребували госпіталізації. В описаних випадках пацієнти, як правило, реагували на місцеве або системне імуносупресивне лікування та припинення прийому інгібітора ДПП-4. Якщо у пацієнта з'являться пухирі або ерозії під час прийому саксагліптину і виникне підозра на бульозний пемфігоїд, цей лікарський засіб слід скасувати та направити пацієнта до дерматолога для діагностики та відповідного лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з порушенням функції імунної системи

Пацієнти з порушенням функції імунної системи, наприклад пацієнти, які перенесли трансплантацію органів або пацієнти, у яких діагностовано синдром імунодефіциту, не брали участі у дослідженнях у рамках програми клінічної розробки препарату Онглізу. Тому профілі ефективності та безпеки саксагліптину у таких пацієнтів не встановлені.

Застосування з потужними індукторами CYP3A4

Застосування таких індукторів CYP3A4, як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал, фенітоїн та рифампіцин, може зменшувати цукрознижувальний ефект препарату Онглізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцева недостатність

Досвід застосування препарату пацієнтам із серцевою недостатністю класу III-IV за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) досі обмежений. У дослідженні SAVOR було помічено невелике підвищення частоти госпіталізацій через серцеву недостатність у групі пацієнтів, які отримували саксагліптин у порівнянні з показником у групі плацебо, хоча причинно-наслідкового зв'язку не встановлено. Результати додаткового аналізу не вказували на відмінності ефекту в залежності від класу класифікації NYHA. Слід обережно застосовувати препарат пацієнтам з відомими факторами ризику госпіталізації через серцеву недостатність, такі як наявність в анамнезі серцевої недостатності або помірного чи тяжкого порушення функції нирок.

Вртралгія

Протягом післяреєстраційного періоду надходили повідомлення про випадки болю в суглобах, іноді інтенсивного, на фоні застосування інгібіторів ДПП-4 (див. розділ «Побічні реакції»). Після відміни виразність симптомів зменшувалася. У деяких пацієнтів спостерігався рецидив симптомів після відновлення терапії тим самим інгібітором ДПП-4. Симптоми можуть виникати невдовзі після початку терапії або через триваліший проміжок часу. У разі сильного болю в суглобах доцільність продовження терапії слід оцінювати в індивідуальному порядку.

Лактоза

Таблетки містять лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, загальна лактазна недостатність або синдром мальабсорбції глюкози та галактози, не слід приймати цей препарат.

Резюме профілю безпеки

У плацебо-контрольованих дослідженнях найчастіше зареєстрованими побічними реакціями, які спостерігалися у ≥ 5% пацієнтів, які отримували препарат Онглізу в дозі 5 мг, і з більшою частотою, ніж у групі застосування плацебо, були інфекції верхніх дихальних шляхів (7,7%), інфекції сечовивідних шляхів (6,8%) та головний біль (6, 5%).

Загалом 4148 пацієнтів із цукровим діабетом II типу, з яких 3021 отримував Онглізу, були рандомізовані у шість подвійних сліпих контрольованих клінічних досліджень безпеки та ефективності, проведених з метою оцінки впливу саксагліптину на контроль глікемії. У рандомізованих контрольованих подвійних сліпих клінічних дослідженнях (включаючи період розробки та досвід післяреєстраційного застосування) понад 17000 пацієнтів із цукровим діабетом II типу отримували лікування Онглізу.

За результатами спільного аналізу даних 1681 пацієнта з діабетом II типу, з яких 882 приймали Онглізу у дозі 5 мг, рандомізованого для участі у п'яти подвійних сліпих, плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, проведених для оцінки впливу саксагліптину на контроль глікемії. , загальна частота небажаних явищ на фоні застосування саксагліптину в дозі 5 мг була подібна до частоти в групі плацебо. Припинення терапії через небажані явища в групі застосування саксагліптину в дозі 5 мг траплялося частіше, ніж у групі плацебо (3,3% та 1,8% відповідно).

Таблічний перелік небажаних реакцій

Побічні реакції, зареєстровані в ≥ 5% пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 5 мг, та відмічені частіше, ніж у групі плацебо, або реакції, зареєстровані у ≥ 2% пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 5 мг, та на ≥ 1% з більшою частотою, ніж у групі плацебо, за результатами спільного аналізу даних п'яти досліджень контролю глікемії та додаткового активно контрольованого дослідження початкової комбінованої терапії з метформіном, наведено в таблиці.

Побічні реакції представлені за класами систем органів та абсолютною частотою. За частотою реакції розподілені наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до 1/100), рідко (від ≥1/10000 до 1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частоту неможливо визначити за наявними даними).

Таблиця. Частота побічних реакцій за класами систем органів за даними клінічних досліджень та досвіду післяреєстраційного застосування

1 - У тому числі саксагліптин як додаток до метформіну та у складі початкової комбінованої терапії з метформіном.

2 - Тільки при початковій комбінованій терапії.

3 - Статистично значущої різниці із групою плацебо не спостерігалося. Випадки підтвердженої гіпоглікемії були нечастими у групі застосування Онглізи у дозі 5 мг (0,8%) та плацебо (0,7%).

4 - Частота діареї склала 4,1% (36/882) у групі застосування саксагліптину 5 мг та 6,1% (49/799) у групі плацебо.

5 - На тлі початкової комбінованої терапії з метформіном міалгія зареєстрована нечасто.

† - Побічні реакції були виявлені під час післяреєстраційного спостереження.

‡ - Див. розділ «Протипоказання».

* - Явище також зареєстроване під час післяреєстраційного спостереження.

Результати дослідження SAVOR

У дослідження SAVOR було включено 8240 пацієнтів, які приймали препарат Онглізу у дозі 5 мг або 2,5 мг один раз на добу, та 8173 пацієнтів, які отримували плацебо. Загальна частота небажаних явищ у групі застосування Онглізи у цьому дослідженні була подібною до частоти у групі плацебо (72,5% та 72,2% відповідно).

Частота випадків підтвердженого панкреатиту у популяції пацієнтів, яким було призначено лікування (intent-to-treat), склала 0,3% як у групі застосування препарату Онглізу, так і у групі застосування плацебо.

Частота реакцій гіперчутливості склала 1,1% у групі застосування препарату Онглізу та у групі застосування плацебо.

Загальна частота повідомлень про випадки гіпоглікемії (за даними щоденників пацієнтів) становила 17,1% у групі застосування препарату Онглізу та 14,8% у групі плацебо. Частка пацієнтів, у яких на фоні лікування були зареєстровані випадки серйозної гіпоглікемії (яку визначали як явище, вимагало допомоги іншої людини), у групі саксагліптину була більша, ніж у групі плацебо (2,1% та 1,6% відповідно). Підвищений ризик гіпоглікемії в цілому та серйозної гіпоглікемії, відмічений у групі застосування саксагліптину, спостерігався переважно у пацієнтів, які на початковому етапі застосовували препарати сульфонілсечовини, але не у тих, хто на початковому етапі отримував монотерапію інсуліном або метформіном. Підвищений ризик іпоглікемії загалом та серйозної гіпоглікемії погрожував переважно пацієнтам з вихідним рівнем A1C <7%.

Знижена кількість лімфоцитів була зареєстрована у 0,5% пацієнтів групи застосування Онглізи та 0,4% пацієнтів групи застосування плацебо.

Госпіталізація через серцеву недостатність у групі саксагліптину траплялася частіше (3,5%), ніж у групі плацебо (2,8%), з номінальної статистичної значущості на користь плацебо [співвідношення ризиків (ОР) = 1,27; 95% ДІ 1,07, 1,51) P = 0,007]. також розділ «Фармакологічні».

Опис окремих побічних реакцій

гіпоглікемія

Частоту гіпоглікемії підраховували за всіма повідомленнями про гіпоглікемію супутнього вимірювання рівня глюкози не потрібно.

При застосуванні препарату як доповнення до комбінації метформіну з сульфонілсечовини загальна частота зареєстрованих випадків гіпоглікемії становила 10,1% у групі препарату Онглізу у дозі 5 мг та 6,3% у групі плацебо.

При застосуванні препарату як доповнення до інсуліну (з метформіном або без) загальна частота зареєстрованих випадків гіпоглікемії становила 18,4% у групі застосування Онглізи у дозі 5 мг та 19,9% у групі плацебо.

Результати лабораторних досліджень

У клінічних дослідженнях частота таких небажаних реакцій, як зміни лабораторних показників, була подібною у пацієнтів, які отримували саксагліптин у дозі 5 мг, та у тих, хто отримував плацебо. Спостерігалося невелике зменшення абсолютної кількості лімфоцитів. Згідно з результатами аналізу сукупних даних плацебо-контрольованих досліджень, середнє зниження абсолютної кількості лімфоцитів становило приблизно 100 клітин/мкл порівняно з показниками групи плацебо при початковій абсолютній кількості лімфоцитів приблизно 2200 клітин/мкл. Середня абсолютна кількість лімфоцитів залишалася стабільною при щоденному застосуванні препарату до 102 тижнів. Зниження кількості лімфоцитів не супроводжувалося клінічно значущими побічними ефектами. Клінічна значущість такого зниження кількості лімфоцитів у порівнянні з показниками групи плацебо невідома.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Фахівці в галузі охорони здоров'я зобов'язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через національну систему звітності.