Оксаліплатин Синдан порошок для приготування розчину для інфузій 50 мг

По 50 мг або 100 мг у флаконі, по 1 флаконі в пачці з картону.

Порошок для приготування розчину для інфузій.

Продукт надає широкий спектр цитотоксичного дії. Він також виявляє активність in vitro та in vivo на різних моделях пухлин, стійких до цисплатину.

У композиції з 5-фторурацилом спостерігалася синергічна цитотоксична дія. Вивчення механізму дії оксаліплатину підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатину взаємодіють з ДНК шляхом утворення між- та внутрішньоланцюгових поперечних зв'язків і пригнічують синтез ДНК, викликає цитотоксичність та протипухлинний ефект.

In vivo оксаліплатин піддається активній біотрансформації і не виявляється в ультрафільтраті плазми вже до кінця двогодинного введення в дозі 130 мг/м2, при цьому 15% введеної платини фіксується в крові, а решта 85% швидко розподіляється у тканинах або виводиться із сечею. Платина зв'язується з альбуміном плазми та виводиться із сечею протягом перших 48 годин. До п'ятої доби близько 54% усієї дози виявляється у сечі і менше 3% – у калі.

При нирковій недостатності спостерігалося значне зниження кліренсу оксаліплатину з (17,55±2,18) л/год до (9,95±1,91) л/год. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчений.

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТС.

Істотної зміни зв'язування оксаліплатину з білками плазми при одночасному застосуванні з еритроміцином, саліцилатами, гранісетроном, паклітакселом та вальпроатом натрію не спостерігалося.

При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду та зниження активності оксаліплатину.

Оксаліплатин можна вводити лише попереду 5-фторурацилу. Фармацевтично не сумісний з 0,9% розчином хлориду натрію та іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди.

діюча речовина: oxaliplatin;

1 флакон містить оксаліплатину 50 мг або 100 мг;

допоміжна речовина: лактози моногідрат.

Вплив на здатність керувати автомобілем не вивчався. Однак, оскільки прийом оксаліплатину викликає підвищений ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходу та рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами та працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, у тому числі тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Вагітність.

Немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок. При випробуваннях на тваринах спостерігалася токсичність стосовно репродуктивної системи.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної жінки може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди. 

Під час прийому препарату пацієнтам слід застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам – протягом 4-х місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Період годування груддю.

Проникнення оксаліплатину у грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

• У комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою для:
• лікування метастатичного колоректального раку;
• ад’ювантна терапія колоректального раку ІІІ стадії (стадія C за класифікацією Дюка) після повного видалення первинної пухлини.

Підвищена чутливість до оксаліплатину або до допоміжної речовин в анамнезі, мієлосупресія (кількість нейтрофілів <2·10⁹/л та/або тромбоцитів <100·10⁹/л) до початку першого курсу лікування, периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу лікування, виражене порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), вагітність, період годування груддю.

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж саму дозу вводити повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні два тижні до прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу. 

Оксаліплатин вводити у вигляді 2-6-годинної внутрішньовенної інфузії, розведеним у 250-500 мл 5 % розчину глюкози, для отримання концентрації від 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводити у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу. 

Пацієнти групи ризику.

Хворі з порушеною функцією нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з легкою та середньо-тяжкою нирковою недостатністю рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділи «Особливості застосування»).

Хворі з порушеною функцією печінки. У фазі I дослідження з участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання та існуючими відхиленнями у функції печінки.

У ході клінічних досліджень не проводилась спеціальна корекція доз для хворих із порушенням функції печінки. 

Особи літнього віку. Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або комбінованої терапії з 5-фторурацилом у хворих віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для осіб літнього віку.

Спосіб застосування. Оксаліплатин застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл), для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл вводити у центральну або периферичну вену протягом 2-6 годин. 

Інфузію оксаліплатину слід завжди вводити раніше, ніж інфузію 5-фторурацилу.

При екстравазації введення препарату потрібно негайно припинити.

Перед застосуванням слід розчинити порошок оксаліплатину, а потім розвести. Для розчинення та розведення порошку для приготування розчину для інфузії слід використовувати тільки 5 % розчин глюкози (50 мг/мл).

Несумісність.

Ніколи не змішувати розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в «Інструкції для медичного застосування».

• Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини). 

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

 • Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К, та Na).

• Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньовенного вливання (див. нижче).

• Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній. 

Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для ін'єкцій цитотоксичних речовин здійснює досвідчений спеціаліст, обізнаний з питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеного місця для здійснення підготовчих операцій. У відведеному для цього місці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал слід забезпечити відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого. 

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати у твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні порошку оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно ретельно промити водою уражену ділянку. 

При потраплянні порошку оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку. 

Спеціальні застережні заходи щодо введення.

• Ніколи не застосовувати препарат у нерозведеному вигляді.

• Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою Y-подібної інфузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення ін'єкції (внутрішньовенну інфузію оксаліплатину 85 мг/м² у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл), призначають одночасно з внутрішньовенною інфузією фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози (50 мг/мл), протягом 2-6 годин). Оксаліплатин і фолінову кислоту не слід поєднувати в одному і тому ж флаконі для інфузій. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Фолінову кислоту необхідно розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5 % розчин глюкози, але ніколи не розводити фізіологічними або лужними розчинами.

Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.

• Оксаліплатин завжди слід призначати перед фторопіримідинами (наприклад 5-фторурацилом). Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.

• Використовувати лише рекомендовані розчинники (див. нижче). 

Не можна вводити будь-яку кількість відновленого розчину з ознаками випадання осаду, його слід знищити відповідно до регуляторних вимог щодо знищення токсичних відходів.

Розчинення препарату.

Для розчинення препарату застосовувати тільки воду для ін'єкцій або 5 % розчин глюкози (50 мг/мл).

• Для флакона 50 мг: 10 мл розчинника додати у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.
• Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додати у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

З мікробіологічної та хімічної точки зору, приготований розчин порошку в оригінальному флаконі необхідно негайно розвести 5 % розчином глюкози (50 мг/мл).

Перед застосуванням провести візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин без видимих частинок.

Препарат призначений для одноразового застосування. Незастосований розчин підлягає знищенню.

Розведення перед внутрішньовенною інфузією.

Відбирати необхідну кількість розчину порошку з флакона та розвести 250-500 мл 5 % (50 мг/мл) розчину глюкози до отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 до 0,7 мг/мл. Діапазон концентрації, для якого підтверджено фізико-хімічну стабільність оксаліплатину, становить від 0,2 до 2,0 мл/мг. Вводити шляхом внутрішньовенної інфузії.

Підтверджено фізико-хімічну стабільність після розведення 5 % розчином глюкози (50 мг/мл) протягом 24 годин при зберіганні при температурі від +2 °С до +8 °С.

З мікробіологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно застосувати негайно.

Якщо препарат не введений одразу після приготування, відповідальність за умови та час зберігання несе спеціаліст, який його застосовує. Якщо розведення проведено з дотриманням правил асептики, в контрольованих і стандартизованих умовах, термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі від +2 °С до +8 °С.

Перед застосуванням проводити візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин без видимих частинок.

Препарат призначений для одноразового застосування. Незастосований розчин підлягає знищенню.

Ніколи не використовувати розчини, що містять хлориди або розчин хлориду натрію для відновлення та розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузії перевірялась за допомогою стандартних систем для введення з ПВХ.

Інфузія.

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації більше 0,2 мг/мл, слід вводити у периферичну або у центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину має передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація.

Залишки препарату та всі предмети, що використовувалися для розчинення, розведення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, враховуючи діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти, зазначені в нижченаведеній таблиці, спостерігалися в ході клінічних досліджень, спрямованих на вивчення лікування метастазів та ад’ювантної терапії (до досліджень було залучено 416 та 1108 пацієнтів відповідно, у групі, що отримувала оксаліплатин + 5-ФУ/ФК) та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці, визначалась за допомогою наступних критеріїв: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000,< 1/100), рідко (>1/10000,< 1/1000), дуже рідко (>1/10000), невідомо (не може бути визначена при наявних даних).

Побічні ефекти наведені нижче у таблиці.

¹ Звичайні алергічні реакції, такі як висип на шкірі (особливо кропив‘янка), кон’юнктивіт, риніт.

Звичайні анафілактичні реакції, такі як бронхоспазм, біль у грудній клітці, ангіоедема, артеріальна гіпотензія та анафілактичний шок. 

² Дуже часто гарячка або пов’язане із інфекцією (з або без фебрильної нейтропенії), або ізольоване підвищення температури за імунологічним механізмом розвитку.

³ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену.

Гепатобіліарні розлади

Дуже рідко (≤ 1/10000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну дисплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ. 

 Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Дуже рідко (≤ 1/10000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Гематологічні розлади

Частота у пацієнтів (%), за ступенями.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

гемолітичний уремічний синдром.

Гастроінтестинальні розлади

Частота у пацієнтів (%), за ступенями. 

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Тяжкий понос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Розлади з боку нервової системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, часто спричиненими холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Таке функціональне порушення як важкість виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м² (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м² (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1 % до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості у груднині.

Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискання глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв’язок, дізестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

 Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: конвульсії.

Розлади з боку імунної системи

Частота у пацієнтів (%), за ступенями. 

У випадку передозування можна чекати більш вираженого прояву побічних ефектів. Варто встановити ретельний контроль за пацієнтом, зокрема гематологічний контроль. Якщо буде потреба, призначається симптоматична терапія. Антидот до оксаліплатину невідомий.

Зберігати у сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25°С. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

Оксаліплатин є протипухлинним препаратом, який відноситься до нового класу похідної платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом та 1,2-діаміноциклогексаном.