Мітоксантрон Ебеве 20 мг 10 мл №1 концентрат

По 10 мл (20 мг) у флаконі; по 1 флакону разом з інструкцією з медичного застосування у коробці.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий синій розчин без видимих частинок.

Мітоксантрон є похідним антрацендіону. Він зв'язується з ядерною ДНК. Механізм дії мітоксантрон ще не вивчений повністю. Мітоксантрон має цитотоксичний ефект як на проліферуючі, так і на непроліферуючі клітини людини, тобто його дія не залежить від фази клітинного циклу.

Мітоксантрон можна використовувати у поєднанні з іншими антинеопластичними засобами та глюкокортикостероїдами. При цьому посилюється дія на функцію кісткового мозку та слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, проте ці ефекти мають оборотний характер. Адекватна корекція доз дозволяє запобігти відповідним небажаним побічним ефектам.

Після внутрішньовенного введення кліренс мітоксантрону із плазми крові носить трифазний характер.

Мітоксантрон швидко та широко розподіляється у тканинах.

Приблизно 78% мітоксантрону зв'язується з білками плазми.

Мітоксантрон виводиться нирками та гепатобіліарною системою. У перші 5 діб після введення екскретується лише 20-32% дози (6-11% із сечею та 13-25% з калом). З сечею 65% мітоксантрону виводиться у незміненому вигляді, а 35% переважно у вигляді двох неактивних метаболітів та їх глюкуронідних кон'югатів. Приблизно дві третини їх кількості екскретується в першу добу.

Процес елімінації мітоксантрону повільний, середній період напіввиведення становить 12 діб (діапазон 5-18 діб). Концентрації мітоксантрону у тканинах утримуються на стабільному рівні тривалий час. Періоди напіввиведення мітоксантрону приблизно однакові при одноразовому введенні препарату кожні 3 тижні та при введенні 5 днів кожні 3 тижні.

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код ATX L01D B07.

При застосуванні мітоксантрону у поєднанні з іншими лікарськими засобами, що пригнічують функцію кісткового мозку, мієлотоксичність мітоксантрону та/або інших препаратів може посилюватися.

При комбінованому застосуванні мітоксантрону та інших потенційно кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад, інших антрациклінів) ризик кардіотоксичних ефектів зростає.

Терапія інгібіторами топоізомерази II, зокрема мітоксантроном, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами та/або променевою терапією асоціюється зі зростанням ризику розвитку ГМЛ або мієлодиспластичного синдрому (МДС).

Імунізація під час лікування мітоксантроном може бути неефективною.

діюча речовина: мітоксантрон;

1 мл концентрату містить 2 мг мітоксантрону (у вигляді гідрохлориду мітоксантрону);

інші складові: натрію хлорид, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова крижана, натрію сульфат безводний, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін'єкцій.

Мітоксантрон незначно впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Після введення мітоксантрону може виникнути заплутаність свідомості та втома.

Контрацепція у чоловіків та жінок

Мітоксантрон є генотоксичним і вважається за можливий тератоген для людини. Тому в процесі лікування чоловікам необхідно порадити не планувати зачинати дитину та використовувати засоби контрацепції під час терапії та принаймні протягом 6 місяців після її завершення. Жінкам дітородного віку необхідно порадити уникати вагітності, до того ж вони мають отримати негативний результат тесту на вагітність до введення кожної дози, а також використовувати ефективні засоби контрацепції під час терапії та принаймні через 4 місяці після її завершення.

Вагітність

Дані щодо застосування мітоксантрону у вагітних жінок дуже обмежені. У дослідженнях на тваринах у дозах нижче експозиції у людини мітоксантрон не продемонстрував тератогенності, але викликав репродуктивні токсичні ефекти. Мітоксантрон вважається потенційним тератогеном для людини через свій механізм дії та вплив на внутрішньоутробний розвиток, продемонстрований спорідненими засобами. З цієї причини застосування мітоксантрон протипоказано для лікування розсіяного склерозу у вагітних жінок. При застосуванні для лікування інших показань мітоксантрон не слід призначати під час вагітності, зокрема протягом першого триместру. У кожному окремому випадку слід зважити користь від терапії порівняно з можливим ризиком для плода.

Період годування груддю

Мітоксантрон екскретується у материнське молоко та виявляється у ньому протягом місяця після введення останньої дози. Через можливість серйозних небажаних реакцій у немовлят при застосуванні мітоксантрону протипоказано і має бути припинено до початку лікування.

Фертильність

Жінки, які отримують лікування із застосуванням мітоксантрону, перебувають у групі підвищеного ризику тимчасової або постійної аменореї, тому до початку терапії слід розглянути можливість консервації статевих клітин. Даних щодо впливу на фертильність чоловіків немає, проте у тварин спостерігалися трубчаста атрофія яєчок та зменшення кількості сперматозоїдів.

Лікування дітей із застосуванням мітоксантрону не рекомендується. Безпека та ефективність не встановлені.

• Метастатичний рак молочної залози;
• неходжкінська лімфома;
• гострий мієлоїдний лейкоз у дорослих;
• у комбінованій терапії індукції ремісії при бластному занепаді при лікуванні хронічної мієлоїдної лейкемії;
• у комбінації з кортикостероїдами для паліативного (наприклад, полегшення болю) лікування прогресуючого гормон-резистентного раку передміхурової залози;
• для лікування пацієнтів з високою активністю рецидивуючого розсіяного склерозу, що супроводжується швидкою втратою дієздатності, за неможливості застосування альтернативних терапевтичних засобів.

• Виражене пригнічення функції кісткового мозку.
• Підвищена чутливість до мітоксантрону або інших компонентів препарату.
• Не допускається інтратекальне введення мітоксантрону.
• Не допускається внутрішньоартеріальне введення мітоксантрону.

Лікування із застосуванням мітоксантрону повинно проходити під наглядом лікаря, який має досвід у застосуванні цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів.

Метастатичний рак молочної залози, неходжкінська лімфома (НХЛ):

Монотерапія

Рекомендована первинна доза мітоксантрону у вигляді монотерапії становить 14 мг/м² площі поверхні тіла шляхом разової внутрішньовенної інфузії, яку можна повторювати кожну 21 добу. При лікуванні пацієнтів зі зниженими резервами кісткового мозку (наприклад, внаслідок попередньої хіміотерапії або поганого загального стану) початкову дозу рекомендується зменшити до 12 мг/м² або нижче.

Наступні дози і час їх введення визначають залежно від ступеня і тривалості мієлосупресії. При проведенні наступних курсів терапії зазвичай можна повторити введення попередньої дози, якщо через 21 добу кількість лейкоцитів і тромбоцитів повернулася до нормальних рівнів. У таблиці нижче наведені рекомендації з коригування доз при лікуванні поширеного раку молочної залози і неходжкінської лімфоми, виходячи з найнижчої кількості лейкоцитів і тромбоцитів (яка зазвичай спостерігається приблизно через 10 діб після застосування препарату).

Комбінована терапія

Мітоксантрон застосовується в рамках комбінованої терапії. При метастатичному раку молочної залози свою ефективність підтвердили комбінації мітоксантрону з іншими цитотоксиками, включаючи циклофосфамід та 5-фторурацил або метотрексат та мітоміцин C.

Крім того, мітоксантрон застосовується у різних комбінаціях для лікування НХЛ, проте, дотепер ці дані обмежені, тому, конкретні схеми порекомендувати неможливо.

Застосування мітоксантрону як складової частини комбінованої терапії в початковій дозі від 7-8 до 10-12 мг/м² залежно від комбінації та частоти застосування підтвердило свою ефективність.

При застосуванні мітоксантрону в комбінації з іншими мієлосупресивними засобами слід зменшити його початкову дозу на 2-4 мг/м² поверхні тіла порівняно з рекомендованою дозою при монотерапії. Як вказано в таблиці вище, наступні дози залежать від ступеня і тривалості мієлосупресії.

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ):

Монотерапія при рецидиві

Рекомендована доза для індукування ремісії становить 12 мг/м² площі поверхні тіла шляхом разової внутрішньовенної дози щоденно впродовж 5 діб поспіль (всього 60 мг/м²).У клінічних дослідженнях, у яких застосовувалися дози 12 мг/м² щоденно протягом 5 діб, пацієнти досягли повної ремісії після першого курсу індукування.

Комбінована терапія

Рекомендована доза для індукування становить 12 мг/м² мітоксантрону щоденно в дні 1-3 шляхом внутрішньовенної інфузії та 100 мг/м² цитарабіну протягом 7 діб шляхом безперервної 24-годинної інфузії в дні 1-7.

Більшість випадків повної ремісії було зареєстровано після початкового курсу індукційної терапії. У разі неповної протилейкозної відповіді можна розпочати другий курс індукування із застосуванням мітоксантрону впродовж 2 діб та цитарабіну впродовж 5 діб, використовуючи ті ж щоденні рівні дозування. Якщо під час першого курсу індукування спостерігається тяжка або небезпечна для життя негематологічна токсичність, слід відкласти другий курс індукування до зникнення токсичних ефектів.

Консолідаційна терапія, яка використовувалася у двох великих рандомізованих багатоцентрових дослідженнях, включала мітоксантрон у дозі 12 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії щоденно в дні 1 і 2 та цитарабін у дозі 100 мг/м² протягом 5 діб шляхом безперервної 24-годинної інфузії в дні 1-5. Перший курс тривав приблизно 6 тижнів після останнього курсу індукування, другий – зазвичай 4 тижні після першого.

Разовий курс мітоксантрону в дозі 6 мг/м² шляхом внутрішньовенної струменевої інфузії, етопозиду в дозі 80 мг/м² внутрішньовенно протягом 1 години та цитарабіну (Ara-C) в дозі 1 г/м² внутрішньовенно протягом 6 годин щоденно впродовж 6 діб (MEC) продемонстрував протилейкозну активність як рятівного лікування з приводу рефрактерного ГМЛ.

Лікування бластної кризи при (хронічному) мієлоїдному лейкозі:

Застосування разової дози при рецидиві

Рекомендована доза при рецидиві становить від 10 до 12 мг/м² площі поверхні тіла шляхом разової внутрішньовенної дози щоденно впродовж 5 діб поспіль (всього 50-60 мг/м²).

Поширений кастраційно-резистентний рак передміхурової залози:

За даними двох випробувань застосування схеми мітоксантрон плюс кортикостероїди порівняно із застосуванням кортикостероїдів як монотерапії рекомендована доза мітоксантрону становить від 12 до 14 мг/м² шляхом короткої внутрішньовенної інфузії кожну 21 добу в комбінації з низькими пероральними дозами кортикостероїдів.

Для пацієнтів із раком, які отримують сукупні дози 140 мг/м² як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, сукупний показник ймовірності розвитку клінічної ЗСН становить 2,6 %. З цієї причини пацієнти мають знаходитися під постійним наглядом щодо появи ознак токсичних ефектів для серця і проходити опитування стосовно симптомів серцевої недостатності до початку і в процесі лікування.

Розсіяний склероз (РС):

Лікування із застосуванням мітоксантрону необхідно проводити під наглядом лікаря, який має досвід у застосуванні цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів для лікування РС.

Таке лікування слід призначати після оцінювання співвідношення користь-ризик, особливо в контексті гематологічних та серцевих ризиків.

Не слід починати лікування у пацієнтів, які раніше отримували мітоксантрон.

Рекомендована доза мітоксантрону зазвичай становить 12 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді короткої (приблизно 5-15 хвилин) внутрішньовенної інфузії, яку можна повторювати кожні 1-3 місяці. Максимальна сукупна доза, отримана протягом життя, не має перевищувати 72 мг/м².

Якщо мітоксантрон застосовують повторно, коригування дози має ґрунтуватися на ступені та тривалості пригнічення функції кісткового мозку.

Лейкоцитарна формула протягом 21 доби після інфузії мітоксантрону

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 3-го ступеня за класифікацією ВООЗ: наступна доза має становити 10 мг/м².

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 4-го ступеня за ВООЗ: наступна доза має становити 8 мг/м².

Лейкоцитарна формула за 7 діб до інфузії мітоксантрону

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 1-го ступеня за ВООЗ: наступна доза має становити 9 мг/м².

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 2-го ступеня за ВООЗ: наступна доза має становити 6 мг/м².

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 3-4-го ступеня за ВООЗ: припинення лікування.

У разі виникнення негематологічних токсичних ефектів 2-3 ступеня за класифікацією ВООЗ наступна доза має становити 10 мг/м², у разі виникнення негематологічних токсичних ефектів 4-го ступеня лікування слід припинити.

Особливі популяції:

Люди літнього віку

Враховуючи підвищену частоту погіршення функції печінки чи нирок або серцевої функції та супутніх захворювань або одночасного лікування іншими лікарськими засобами, в більшості випадків застосування засобу у пацієнтів літнього віку слід розпочинати з нижнього краю діапазону дозування.

Порушення функції нирок

Безпеку мітоксантрону у пацієнтів із порушеннями функції нирок не встановлено. Мітоксантрон слід застосовувати з обережністю.

Порушення функції печінки

Безпеку мітоксантрону у пацієнтів із печінковою недостатністю не встановлено. Пацієнти із порушеннями функції печінки можуть потребувати коригування дози, оскільки кліренс мітоксантрону зменшується внаслідок порушення функції печінки. Дотепер немає належних даних, щоб надати рекомендації щодо коригування доз. Результати лабораторних вимірювань не можуть бути предикторами кліренсу активної речовини і коригування дози.

Педіатрична популяція

Безпеку та ефективність у дітей не встановлено. Відповідний досвід застосування мітоксантрону в педіатричній популяції відсутній.

Спосіб застосування

Тільки для внутрішньовенного введення. Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» слід повільно вводити шляхом внутрішньовенної інфузії ізотонічного фізіологічного розчину або 5 %-го розчину глюкози через проміжки у щонайменше 3-5 хвилин. Бажано ввести трубку у велику вену. За можливості необхідно уникати вен над суглобами або в кінцівках із порушеним відтоком венозної крові чи лімфи.

Крім того, Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» слід вводити у вигляді короткої інфузії (від 15 до 30 хвилин) після розведення в 50-100 мл ізотонічного фізіологічного розчину або 5 %-го розчину глюкози.

Не можна вводити Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» підшкірно, внутрішньом’язово або внутрішньоартеріально. У разі появи екстравазації під час введення може статися серйозне місцеве пошкодження тканин. Крім того, не можна вводити лікарський засіб шляхом інтратекальної ін’єкції.

У разі появи будь-яких ознак або симптомів екстравазації, включаючи печіння, біль, свербіж, еритему, набряк, синє забарвлення або виразку, слід негайно припинити введення препарату.

Особливі заходи безпеки

Найбільш серйозними побічними ефектами лікування мітоксантроном є міокардіальна токсичність і мієлосупресія. Найпоширеніші побічні ефекти лікування мітоксантроном (що спостерігаються більш ніж в 1 пацієнта із 10) включають анемію, лейкопенію, нейтропенію, інфекції, аменорею, алопецію, нудоту і блювання.

Перелік небажаних реакцій (у вигляді таблиці)

Таблиця, наведена нижче, заснована на даних з безпеки, отриманих з клінічних випробувань та спонтанних повідомлень при застосуванні для лікування раку, та з клінічних випробувань, досліджень післяреєстраційної безпеки та спонтанних повідомлень щодо пацієнтів, які отримують лікування з приводу РС. Небажані реакції згруповані за частотою згідно з такими умовними позначеннями: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 - < 1/10), непоширені (≥ 1/1,000 - < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10,000 - < 1/1,000), поодинокі (< 1/10,000) та частота невідома (частоту не можна встановити за наявними даними).

Ефекти загального характеру та місцеві реакції.

Поширені. Втомлюваність, набряки.

Непоширені. Алергічні реакції (зокрема екзантема, задишка, артеріальна гіпотензія, анафілактичні/анафілактоїдні реакції), слабкість, пропасниця.

Рідко поширені. Місцеві реакції у місці екстравазації (еритема, набряк, біль, відчуття печіння, забарвлення шкіри у блакитний колір, некроз); флебіт, зміна маси тіла, слабкість.

Поодинокі. Анафілактичний шок.

Інфекції та інвазії.

Частота невідома. Опортуністичні інфекції, життєвонебезпечні інфекії, інфекції шкіри, імуносупресія.

Травми, отруєння та ускладнення процедур.

Частота невідома. Плями блакитного кольору.

Опис обраних небажаних реакцій

Міокардіальна токсичність, яка проявляється в своїй найбільш тяжкій формі – потенційно незворотній і летальній ЗСН, може виникнути в ході терапії із застосуванням мітоксантрону або через декілька місяців чи років після припинення лікування. Цей ризик зростає зі збільшенням сукупної дози. В клінічних випробуваннях для пацієнтів з раком, які отримували сукупні дози 140 мг/м² у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, сукупний показник ймовірності розвитку клінічної застійної серцевої недостатності становив 2,6 %.

Мієлосупресія є дозолімітуючим небажаним ефектом мітоксантрону. Найбільш виражена і тривала мієлосупресія спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію або променеву терапію. В клінічному випробуванні на пацієнтах із гострим лейкозом значна мієлосупресія спостерігалася в усіх пацієнтів, які отримували мітоксантрон. Серед 80 зареєстрованих пацієнтів медіанні значення найнижчої кількості лейкоцитів в крові та кількості тромбоцитів становили 400/мкл (4 ступеня за ВООЗ) і 9500/мкл (4 ступеня за ВООЗ) відповідно. При гострому лейкозі важко оцінити гематологічну токсичність, оскільки значення звичайних показників пригнічення функції кісткового мозку, такі як кількість лейкоцитів і тромбоцитів, були спотворені через заміну кісткового мозку з лейкозних клітин.

Пацієнти із РС

Гематологічна токсичність

Нейтропенія може виникнути після будь-якого введення засобу. Зазвичай така нейтропенія має тимчасовий характер, при цьому найнижча кількість лейкоцитів спостерігається на 10-й день після інфузії, а нормалізація цього показника відбувається до дня 20. Крім того, може розвинутися зворотна тромбоцитопенія. Необхідно регулярно перевіряти гематологічні показники.

Були отримані повідомлення про летальні випадки ГМЛ.

Кардіотоксичність

Були зареєстровані випадки відхилення у результатах ЕКГ. Також були відзначені випадки ЗСН зі значенням ФВЛШ < 50 %.

Не існує специфічного антидоту для мітоксантрону. Були зареєстровані ситуації випадкового передозування. Чотири пацієнти, які отримували дози від 140 до 180 мг/м ² шляхом разової струминної ін'єкції, у внаслідок тяжкої лейкопенії з інфекцією. Протягом тривалих періодів тяжкої мієлосупресії може знадобитися гематологічна підтримка та антимікробна терапія.

Хоча застосування препарату у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не досліджувалося, мітоксантрон значною мірою зв'язується з тканинами, тому малоймовірно, що терапевтичний ефект або токсичність будуть зменшені застосуванням перитонеального діалізу або гемодіалізу.

Залежно від дози та фізичного стану пацієнта можуть спостерігатися гематологічні, шлунково-кишкові, печінкові та ниркові токсичні ефекти. У випадках передозування слід ретельно контролювати стан пацієнтів. Лікування має бути симптоматичним та підтримуючим.

Не вимагає спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Мітоксантрон – цитостатичний препарат, схожий за хімічною структурою з протипухлинними антрацикліновими антибіотиками. Застосовується при деяких видах раку.