Метортріт Ромфарм розчин для ін'єкцій, 10 мг/мл, 1 мл

По 1 мл у попередньо наповненому шприці; по 1 шприцу в блістері; по 1 блістеру разом з одноразовою голкою в картонній пачці.

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин жовтого кольору.

Метотрексат - це антагоніст фолієвої кислоти, що відноситься до класу цитотоксичних засобів, відомих як антиметаболіти. Він діє шляхом конкурентного інгібування ферменту дигідрофолатредуктази і, таким чином, гальмує синтез ДНК. Досі не з'ясовано, протизапальною або імуносупресивною дією обумовлена ​​ефективність метотрексату при лікуванні псоріазу, псоріазного артриту та хронічного поліартриту, і якою мірою спричинене метотрексатом підвищення позаклітинної концентрації аденозину сприяє цій дії.

Абсорбція

Після перорального застосування метотрексат абсорбується із шлунково-кишкового тракту. При введенні в низьких дозах (від 7,5 до 80 мг/м поверхні тіла) метотрексат має середню біодоступність близько 70%, хоча можливі значні між- та внутрішньопредметні зміни (25-100%). Максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 1-2 годин. Підшкірне, внутрішньовенне та внутрішньом'язове введення показало подібну біодоступність.

Розподіл

Приблизно 50% метотрексату зв'язується з білками плазми. Після розподілу метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватися протягом тижнів або місяців. При застосуванні в низьких дозах СМР проникає мінімальна кількість метотрексату; при застосуванні у високих дозах (300 мг/кг маси тіла) у СМР проникає мінімальна кількість метотрексату (концентрація в межах від 4 до 7 мкг/мл). Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює в широких межах (3-17 годин) та в середньому становить 6-7 годин. У пацієнтів з третьою камерою розподілу (гідроторакс, асцит) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більшим.

Метаболізм

Приблизно 10% прийнятої дози метаболізується у печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.

Виведення

Екскреція метотрексату відбувається в основному в незміненому вигляді, насамперед нирками, шляхом клубочкової фільтрації та активної секреції у проксимальному канальці. Приблизно 5-20% метотрексату та 1-5% 7-гідроксиметотрексат виводяться з жовчю. Є виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.

У разі ниркової недостатності виведення метотрексату з організму значно сповільнюється. Щодо печінкової недостатності, то немає даних про зменшення швидкості виведення.

Дані доклінічного дослідження безпеки

Дослідження на тваринах показали, що метотрексат порушує фертильність, має ембріотоксичну та тератогенну дію на плід. Метотрексат проходить через плацентарний бар'єр у щурів та мавп. Метотрексат виявляє мутагенність in vivo та in vitro. Оскільки дослідження у гризунів не показали жодних доказів канцерогенності, то метотрексат не можна класифікувати за канцерогенністю для людини. Дослідження хронічної токсичності на тваринах показали токсичну дію у вигляді ураження шлунково-кишкового тракту, мієлосупресії та гепатотоксичності.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код АТХ L01B А01.

Дослідження на тваринах показали, що НПЗП, у тому числі саліцилова кислота, викликають зниження канальцевої секреції метотрексату й відповідно посилюють його токсичні ефекти. Проте під час клінічних досліджень, у яких НПЗП та саліцилову кислоту застосовували як препарати супутньої терапії для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом, не відзначено збільшення частоти побічних реакцій. Згадані препарати можна продовжувати застосовувати у складі комплексної терапії ревматоїдного артриту одночасно з метотрексатом у низьких дозах, але лише під ретельним медичним наглядом. Повідомлялось про серйозні побічні реакції, в тому числі й летальні наслідки, несподіване тяжке пригнічення кісткового мозку, апластичну анемію та шлунково-кишкову токсичність, при одночасному застосуванні НПЗП та високих доз метотрексату. Якщо існують такі фактори ризику, особливо при порушенні функції нирок, одночасне застосування метотрексату та НПЗП не рекомендується.

L-аспаргіназа

При одночасному застосуванні з метотрексатом антагонізує його ефекти.

Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичні препарати

Регулярне вживання алкоголю та застосування додаткових гепатотоксичних лікарських засобів збільшує ймовірність гепатотоксичних ефектів метотрексату. Тому за пацієнтами, які під час терапії метотрексатом приймають гепатотоксичні препарати (наприклад, лефлуномід, азатіоприн, сульфасалазин, ретиноїди), слід встановити пильний контроль через можливе посилення гепатотоксичності. Під час лікування Метортрітом Ромфарм слід уникати вживання алкоголю.

Подібний контроль за пацієнтами також необхідний при супутньому застосуванні гематотоксичних лікарських засобів (наприклад, лефлуноміду, метамізолу). При комбінації лефлуноміду з метотрексатом можливе підвищення випадків панцитопенії і гепатотоксичності.

Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.

Пероральні антибіотики

Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.

Антибіотики

Такі антибіотики як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація в сироватці крові та посилюватися токсична дія на систему кровотворення і травний тракт.

Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок

При супутній терапії препаратами, які можуть виявляти побічні ефекти на кістковий мозок (такими як похідні амідопірину, фенітоїн, сульфонаміди, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін, цитостатики), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень.

Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів

При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватись. Особлива обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів із наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі.

Препарати, що містять фолієву або фолінову кислоту

Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати ефективність терапії із застосуванням метотрексату.

Інші протиревматичні препарати

Комбіноване застосування з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, із солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) мало досліджене, тому не можна виключати посилення токсичних ефектів метотрексату.

Сульфасалазин

Хоча при комбінованому застосуванні зі сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (у результаті чого може зростати частота побічних ефектів), під час кількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише в поодиноких випадках.

Інгібітори протонної помпи

При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу, пантопразолу, лансопразолу) може спостерігатися взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс метотрексату. Зареєстровано повідомлення про один випадок, коли метотрексат у комбінації з пантопразолом інгібував виведення нирками метаболіту 7-гідроксиметотрексату, спричиняючи міалгію та тремор. Необхідна обережність, особливо при лікуванні пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Напої, які містять кофеїн, теофілін

Метотрексат може зменшити кліренс теофіліну, тому рівень теофіліну в крові слід контролювати при включенні метотрексату до терапії.

Під час лікування метотрексатом слід уникати надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, безалкогольні напої, що містять кофеїн, чорний чай), оскільки це може зменшити ефективність метотрексату через взаємодію метотрексату та метиксантину аденозинових рецепторів.

Необхідно враховувати фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом, протисудомними лікарськими засобами (знижується рівень метотрексату в крові) та 5-фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу).

Лікарські засоби з високим рівнем зв’язування з білками плазми крові

Саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн, барбітурати, транквілізатори, оральні контрацептиви, тетрациклін, похідні амідопірину, сульфаніламідів і параамінобензойної кислоти заміщають метотрексат із білка плазми крові і таким чином підвищують біодоступність (непряме збільшення дози).

Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли і НПЗП

Пробенецид та слабкі органічні кислоти, такі як петльові діуретики і піразоли (фенілбутазол), можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого може зростати його концентрація в сироватці крові та посилюватися гематологічна токсичність.

Меркаптопурин

Супутнє застосування меркаптопурину та метотрексату може підвищити концентрацію меркаптопурину у плазмі крові. Таким чином, одночасне застосування може вимагати коригування дози.

Необхідно з обережністю застосовувати метотрексат у комбінації з імуномодуляторами при проведенні ортопедичних операцій, коли вразливість до інфікування збільшується.

Застосування оксиду азоту потенціює вплив метотрексату на метаболізм фолатів та призводить до підвищеної токсичності, наслідком чого є непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості та стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію. Слід уникати одночасного застосування метотрексату та оксиду азоту.

Колестирамін може підсилювати позаниркове виведення метотрексату за рахунок втручання у процес ентерогепатичної циркуляції.

У разі одночасного застосування з іншими цитостатичними препаратами кліренс метотрексату може знижуватися.

При проведенні променевої терапії у період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м’яких тканин та кісток.

За рахунок можливого впливу на імунну систему застосування метотрексату може призвести до одержання некоректних результатів вакцинації та лабораторних тестів (імунологічні процедури для реєстрації імунної реакції). У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

діюча речовина: methotrexate;

1 мл розчину містить 10 мг метотрексату;

допоміжні речовини: натрію хлорид, 2 М розчин натрію гідроксиду, 1 М розчин натрію гідроксиду, вода для ін'єкцій.

Метортрит Ромфарм має слабкий вплив на здатність керувати автотранспортом чи іншими механізмами. При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку центральної нервової системи, як стомлюваність та сплутаність свідомості.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у жінок та чоловіків

У період лікування метотрексатом жінкам не слід вагітніти. Пацієнтам репродуктивного віку (і жінкам, і чоловікам) та їхнім партнерам слід користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування та протягом не менше 6 місяців після закінчення терапії Метортритом Ромфарм (див. розділ «Особливості застосування»).

Невідомо, чи є метотрексат у спермі. Дослідження на тваринах показали, що метотрексат є генотоксичним, так що ризик впливам на сперматозоїди не можна повністю виключити. Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик виникнення вад розвитку або викидня після прийому батьком метотрексату з низькою дозою (менше 30 мг на тиждень). Щодо більш високих доз, недостатньо даних для оцінки ризиків виникнення вад розвитку або викидня.

Чоловіки не повинні здавати сперму під час терапії або протягом 6 місяців після закінчення терапії Метортритом Ромфарм.

Вагітність

Застосування метотрексату протипоказане в період вагітності за неонкологічними показаннями (див. Розділи «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

Якщо жінка завагітніла під час лікування метотрексатом або в період 6 місяців після цього, слід надати медичну консультацію щодо ризику шкідливого впливу на дитину, пов'язану з лікуванням, та провести ультрасонографічні обстеження для підтвердження нормального розвитку плода.

У дослідженнях на тваринах метотрексат виявив репродуктивну токсичність, особливо протягом першого триместру вагітності. Метотрексат має тератогенну дію у людини; Нагадаємо, що це може призвести до смерті плода та/або вроджені вади (наприклад, черепно-лицеву, серцево-судинну, центральну нервову систему та вади розвитку кінцівок).

Метотрексат - це потужний тератоген людини, що підвищує ризик виникнення мимовільних абортів, внутрішньоутробної затримки росту та вроджених вад розвитку при застосуванні препарату під час вагітності.

Повідомлялося про спонтанні аборти у 42,5% вагітних жінок, яким застосовували терапію метотрексатом у низьких дозах (менше 30 мг/тиж) у порівнянні з 22,5% пацієнток, які отримували терапію іншими препаратами.
Основні вроджені дефекти виникли у 6,6% новонароджених, матерям яких проводили лікування метотрексатом з низькою дозою (менше 30 мг/тиждень) під час вагітності, порівняно з приблизно 4% новонароджених у пацієнтів, які приймали інші препарати.

Недостатньо даних про вплив метотрексату при вагітності в дозі понад 30 мг/тиждень, проте очікуються вищі показники спонтанних абортів та вроджених вад розвитку.

Повідомлялося про нормальну вагітність за умови відміни метотрексату перед зачаттям.

Період годування груддю

Оскільки метотрексат проникає в грудне молоко і може викликати токсичні ефекти у немовлят, годування груддю під час лікування метотрексатом протипоказане (див. «Протипоказання»). Якщо застосування препарату в цей період необхідне, годування груддю до початку лікування слід припинити.

Фертильність

Метотрексат впливає на сперматогенез та оогенез і може знижувати фертильність. Повідомлялося, що метотрексат викликає олігоспермію, менструальну дисфункцію та аменорею. Ці ефекти в більшості випадків є оборотними після припинення терапії.

Дітям віком від 3 років препарат застосовують при поліартритній формі ювенільного (ідіопатичного) артриту.

Застосування препарату у дітей віком до 3 років не рекомендується, оскільки відсутні дані щодо ефективності та безпеки його застосування цій групі пацієнтів.

• Лікування активного ревматоїдного артриту у дорослих.
• Лікування поліартритних форм активного ювенільного ідіопатичного артриту у тяжкій формі у підлітків та дітей віком від 3-х років у разі неадекватної реакції на нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ).
• Лікування важких форм псоріазу з втратою працездатності у разі недостатньої ефективності традиційних видів терапії, таких як фототерапія, ПУВА та застосування ретиноїдів, а також лікування важких форм псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів.

• Гіперчутливість до метотрексату або інших компонентів препарату.
• Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).
• Стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини або травного тракту.
• Захворювання печінки внаслідок хронічного зловживання алкоголем або інші хронічні захворювання печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• печінкова недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Порушення функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв, див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Наявні порушення системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
• Імунодефіцит.
• Зловживання алкоголем.
• З боку системи крові в анамнезі.
• Період вагітності, якщо немає життєво важливого показання, або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Вакцинація живими вакцинами під час лікування метотрексатом.

Призначати Метортрит Ромфарм можуть тільки лікарі, які мають досвід у застосуванні метотрексату та яким відомі всі ризики терапії цим лікарським засобом.

Метортрит Ромфарм слід вводити 1 раз на тиждень.

Пацієнта (особи, що здійснює догляд) слід чітко поінформувати, що Метортріт Ромфарм необхідно застосовувати 1 раз на тиждень, і робити це щоразу, коли видається новий рецепт або відпускається лікарський засіб.

Встановити фіксований день тижня як день ін'єкції.

Проконсультувати пацієнта (особу, яка здійснює догляд) щодо ознак передозування метотрексату та наголосити на негайному зверненні до лікаря при підозрі на передозування.

Загальний догляд пацієнта повинен здійснювати медичний персонал. Однак у певних випадках лікар може вирішити, що пацієнт здатний самостійно вводити препарат. У цьому випадку лікар повинен провести детальну підготовку пацієнта перед призначенням препарату.

Дорослі пацієнти, хворі на ревматоїдний артрит

Рекомендується вводити парентерально пробну дозу за 1 тиждень до початку лікування з метою виявлення ідіосинкразійних побічних реакцій.

Рекомендована початкова доза становить 7,5 мг метотрексату, яку слід вводити підшкірно 1 раз на тиждень. Залежно від конкретного перебігу захворювання та переносимості препарату початкову дозу можна поступово збільшувати на 2,5 мг на тиждень. Не слід перевищувати максимальну тижневу дозу 25 мг. Також введення доз, що перевищують 20 мг на тиждень, асоціюється зі значним зростанням токсичної дії, особливо з пригніченням функції кісткового мозку.

Зазвичай на реакцію на лікування можна очікувати приблизно через 4-8 тижнів. Після досягнення терапевтичного ефекту дозу слід поступово зменшувати до мінімальної ефективної підтримуючої дози. Після припинення терапії може настати рецидив ревматоїдного артриту. Терапія ревматоїдного артриту із застосуванням метотрексату є тривалим лікуванням. Тривалість курсу лікування визначає лікар.

Діти віком від 3 років, хворі на поліартритну форму ювенільного (ідіопатичного) артриту

Рекомендована доза становить 10-15 мг/м2 1 раз на тиждень. У разі недостатньої дії тижневу дозу можна збільшити до 20 мг/м2 1 раз на тиждень. Слід також розглядати питання збільшення частоти моніторингу при підвищенні дози.

У зв'язку з відсутністю достовірної інформації про внутрішньовенне застосування метотрексату у дітей та підлітків метотрексат слід вводити підшкірно або внутрішньом'язово.

Ця група пацієнтів повинна проходити лікування під наглядом лікаря-ревматолога, який має досвід застосування препарату дітям та підліткам.

Застосування Метортріт Ромфарм для лікування дітей віком до 3 років не рекомендується, оскільки відсутні дані щодо ефективності та безпеки його застосування цій групі пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Дози для хворих на вульгарний псоріаз та псоріатичний артрит

Рекомендується пробне парентеральне введення 5-10 мг метотрексату за 1 тиждень до початку терапії з метою виявлення ідіосинкразійних небажаних ефектів.

Рекомендована початкова доза - 7,5 мг метотрексату 1 раз на тиждень підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно. Дозу можна поступово збільшувати, проте не слід перевищувати тижневу дозу 25 мг метотрексату. Прийом доз, що перевищують 20 мг/тиж, може супроводжуватися значним збільшенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку. Зазвичай реакцію лікування можна очікувати приблизно через 2-6 тижнів. Залежно від клінічної симптоматики та лабораторних показників лікування потім продовжують або припиняють.

Після досягнення терапевтичного ефекту дозу слід поступово знижувати до найнижчої можливої ефективної підтримуючої дози. Застосування доз вище 25 мг може бути клінічно виправдане, але максимальна тижнева доза метотрексату не повинна перевищувати 30 мг через помітне посилення токсичності препарату.

Терапія вульгарного псоріазу та псоріатичного артриту із застосуванням метотрексату є тривалим лікуванням. Тривалість курсу лікування визначає лікар.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Препарат Метортрит Ромфарм слід з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції нирок (див. Розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»). Дозу слід коригувати так:

Пацієнти з печінковою недостатністю

Метотрексат слід призначати з обережністю або взагалі не призначати пацієнтам з існуючим тяжким захворюванням печінки або захворюванням печінки в анамнезі, особливо якщо це захворювання пов'язане зі зловживанням алкоголем.

Якщо рівень білірубіну становить> 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то застосування метотрексату протипоказано (див. Розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Пацієнти похилого віку

Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів похилого віку.

Пацієнти, які мають третій простір рідини в організмі (плевральний випіт, асцит)

Оскільки у пацієнтів з наявним третім простором рідини в організмі період напіввиведення Метортриту Ромфарм може подовжуватися в 4 рази порівняно з нормальною тривалістю, може виникнути потреба у зменшенні дози або, у деяких випадках, у припиненні введення метотрексату (див. розділи « Фармакокінетика» та «Побічні реакції »).

Спосіб застосування

Вміст попередньо заповненого шприца призначений лише для одноразового застосування.

Метортрит Ромфарм, розчин для ін'єкцій, можна вводити внутрішньом'язово, внутрішньовенно або підшкірно. Для дітей (віком від 3 років) та підлітків застосовувати лише підшкірні або внутрішньом'язові ін'єкції. Введення дорослим слід проводити у вигляді болюсної ін'єкції.

Тривалість курсу лікування визначає лікар.

Метортрит Ромфарм, розчин для ін'єкцій, слід перевіряти візуально перед введенням. Тільки прозорий розчин без механічних включень придатний для застосування.

Необхідно вживати заходів (користуватися захисними рукавичками та окулярами) для запобігання потраплянню розчинів метотрексату на шкіру та слизові оболонки. Якщо препарат все ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку слід негайно промити великою кількістю води (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Увага:

При переході від прийому до парентерального застосування може виникнути необхідність зниження дози через різну біодоступність метотрексату після перорального застосування.

Можливе додавання фолієвої кислоти або фолієвої кислоти відповідно до поточних терапевтичних посібників.

Особливості застосування

Пацієнта слід чітко поінформувати, що препарат слід вводити 1 раз на тиждень, а не щодня, та встановити фіксований день тижня як день ін'єкції. Лікар повинен зазначити день прийому на рецепті. Слід поінформувати пацієнтів про важливість дотримання схеми лікування 1 раз на тиждень і про те, що помилковий прийом рекомендованої дози щодня призводив до летальної токсичності (див. Розділи «Спосіб застосування та дози» та «Передозування»).

Пацієнтам, які проходять лікування, слід перебувати під ретельним наглядом лікаря з метою виявлення ознак токсичних ефектів або побічних реакцій та, якщо це можливо, їхньої швидкої оцінки. Таким чином, метотрексат необхідно застосовувати лише під наглядом лікаря, який має відповідні знання та досвід проведення лікування антиметаболітами.

Через можливість тяжких або навіть летальних токсичних реакцій лікар повинен проінформувати хворого про всі ризики (включаючи ранні ознаки та симптоми токсичної дії), пов'язані із застосуванням Метортриту Ромфарм, та про рекомендовані заходи безпеки.

Пацієнтам, які проходять лікування, слід перебувати під ретельним наглядом лікаря з метою виявлення ознак токсичних ефектів або побічних реакцій (включаючи регулярне проведення лабораторних тестів).

Після відміни метотрексату не завжди повністю зникають побічні ефекти, що виникли після його застосування.

Введення дозами, що перевищують 20 мг на тиждень, асоціюється зі значним зростанням токсичної дії, особливо з пригніченням функції кісткового мозку.

Повідомлялося, що метотрексат може негативно впливати на репродуктивну функцію, викликати олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею під час терапії та протягом короткого періоду після її припинення. Також лікування може призвести до порушення фертильності, впливаючи на сперматогенез та оогенез протягом періоду його прийому, ці ефекти мали оборотний характер після припинення лікування.

Тератогенність - репродуктивний ризик

Метотрексат викликає ембріотоксичність, викидні та вади розвитку у плода. Відповідно, лікар повинен попередити пацієнтів (жінок та чоловіків) репродуктивного віку про всі можливі ризики, пов'язані з прийомом препарату (див. Розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Відсутність вагітності має бути підтверджена до застосування метотрексату. Жінкам та чоловікам репродуктивного віку слід користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Оскільки метотрексат може призвести до тяжких та незворотних патологічних змін у освіті сперми, чоловікам слід дізнатися про можливість консервації сперми до початку лікування.

При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватись правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходів для запобігання попаданню розчинів метотрексату на шкіру та слизові оболонки. Слід користуватися захисними рукавичками та окулярами. Якщо препарат все ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку потрібно негайно промити великою кількістю води.

Рекомендовано медичне спостереження та заходи безпеки

При псоріазі

Через ризик виникнення серйозних токсичних реакцій (які можуть бути летальними) метотрексат слід застосовувати тільки тим пацієнтам, які мають тяжкий рефрактерний псоріаз і не реагують належним чином на інші види терапії.

Перед початком терапії або при повторному проведенні лікування метотрексатом після перерви

Слід проводити загальний та біохімічний аналіз крові з диференціальним аналізом вмісту у крові тромбоцитів, вмісту ферментів печінки, білірубіну, рівня альбуміну у сироватці, рентгенографію грудної клітки та дослідження функції нирок. За клінічними показаннями проводять дослідження на туберкульоз та гепатит з метою їх виключення.

У процесі лікування метотрексатом (протягом двох перших тижнів - 1 раз на тиждень протягом наступного місяця - кожні два тижні, потім, залежно від кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта, - по принаймні 1 раз на місяць протягом наступних 6 місяців і не рідше ніж кожні 3 місяці надалі, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) слід проводити наведені нижче дослідження. Пацієнтів, особливо літнього віку, слід обстежити наявність ранніх ознак токсичності через короткі проміжки часу.

• Огляд ротової порожнини та горла з метою виявлення змін слизової оболонки.
• Розгорнутий загальний аналіз крові з диференціальним аналізом вмісту у крові тромбоцитів.

Метотрексат може пригнічувати кровотворення, викликаючи анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та/або тромбоцитопенію. Першими ознаками цих ускладнень, що загрожують життю, можуть бути: лихоманка, біль у горлі, виразка слизової оболонки порожнини рота, грипоподібні симптоми, сильне виснаження, носові та шкірні кровотечі. Повідомлялося про мегалобластну анемію, особливо під час тривалого лікування у пацієнтів похилого віку. Пригнічення гемопоезу, спричинене метотрексатом, може виникати раптово при застосуванні безпечних доз. Будь-яке значне зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів потребує негайного відміни препарату та проведення відповідного підтримуючого лікування. Пацієнтам рекомендують повідомляти про всі симптоми, що вказують на наявність інфекції. Слід вести ретельний моніторинг кількості тромбоцитів у крові пацієнтів, які одночасно приймають гематотоксичні лікарські засоби (наприклад, лефлуномід).

Під час тривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідно проведення біопсії кісткового мозку.

Функціональні печінкові проби.

Необхідно приділити особливу увагу розвитку печінкової токсичності. Не слід розпочинати лікування або його необхідно припинити, якщо є у процесі лікування або розвивається будь-яка патологія функції печінки. Функція печінки повинна нормалізуватися протягом 2 тижнів, після яких лікування можна відновити, якщо лікар вважає це за потрібне.

Зареєстровано повідомлення про тимчасове підвищення у пацієнтів рівня трансаміназ у 2 або 3 рази вище за верхню межу норми з частотою 13-20%. Стійке підвищення активності печінкових ферментів та/або зменшення рівня альбуміну сироватки крові може свідчити про виражену гепатотоксичність.

Проби для визначення активності ферментів не дозволяють надійно прогнозувати морфологічні зміни внаслідок гепатотоксичної дії, тобто навіть при нормальних рівнях трансаміназ наявний фіброз печінки можна визначити лише за результатами гістологічного аналізу, рідше - цироз печінки.

За ревматологічними показаннями немає жодних доказів, які б підтверджували використання біопсій печінки для моніторингу гепатотоксичності. Для хворих на псоріаз необхідність біопсії печінки до і під час терапії є суперечливою. Потрібні подальші дослідження, щоб встановити, чи серійні тести на хімію печінки або пропептиду колагену III типу можуть виявити гепатотоксичність. Ця оцінка повинна відрізняти пацієнтів без будь-яких факторів ризику та пацієнтів з факторами ризику, наприклад, надмірне попереднє вживання алкоголю, стійке підвищення рівня печінкових ферментів, історія захворювань печінки, сімейний анамнез спадкових порушень печінки, цукровий діабет, ожиріння та попередній контакт з гепатотоксичними лікарськими засобами. або хімікатами та тривале лікування метотрексатом або кумулятивні дози 1,5 г і більше.

У разі постійного підвищення рівня ферментів, пов'язаних із печінкою, слід враховувати зменшення дози або припинення терапії.

За потенційно токсичну дію на печінку не слід приймати додаткові гепатотоксичні лікарські засоби при лікуванні метотрексатом, якщо тільки це не є дійсно необхідним, а також слід уникати вживання алкоголю (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Потрібно проводити ретельний моніторинг рівня ферментів печінки у пацієнтів, які одночасно приймають інші гепатотоксичні лікарські засоби (наприклад, лефлуномід). Подібний контроль за пацієнтами також потрібний при одночасному застосуванні гематотоксичних лікарських засобів. При комбінації лефлуноміду з метотрексатом можливе підвищення випадків панцитопенії та гепатотоксичності.

Особлива обережність потрібна при проведенні терапії пацієнтам з інсулінозалежним цукровим діабетом, оскільки є повідомлення про окремі випадки розвитку цирозу печінки на фоні терапії із застосуванням метотрексату без попереднього підвищення активності трансаміназ.

Застосування метотрексату може призвести до розвитку гострого або хронічного гепатиту, фіброзу, цирозу, але найчастіше тільки після тривалого застосування. Зазвичай спостерігається підвищення рівня печінкових ферментів. Найчастіше це тимчасовим та безсимптомним і не є ознакою розвитку захворювань печінки.

Метотрексат може призвести до реактивації гепатиту В або погіршення інфекції гепатиту С, що в окремих випадках призводило до летального результату. Деякі випадки реактивації гепатиту В виникали після припинення терапії метотрексатом. Слід проводити клінічні та лабораторні дослідження для оцінки вже наявних захворювань печінки у пацієнтів, які мають в анамнезі вірус гепатиту В або С. У результаті застосування метотрексату таким пацієнтам може бути протипоказане.

Функціональні ниркові проби та дослідження сечі (див. Розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

У разі підвищення рівня креатиніну у сироватці крові потрібне зменшення дози препарату. Якщо кліренс креатиніну менше 30 мл/хв, не слід проводити подальше лікування метотрексатом (див. Розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»). Оскільки метотрексат виводиться переважно із сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок можливе підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно зменшити дозу та ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих похилого віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують виведення метотрексату, несприятливо впливають на нирки (зокрема НПЗЗ) або на систему кровотворення. Пацієнтам з порушеннями функції нирок не рекомендується одночасне застосування метотрексату з нестероїдними протизапальними засобами. Лікування метотрексатом може призвести до погіршення показників роботи нирок із збільшенням певних лабораторних показників (креатиніну, сечовини та сечової кислоти у сироватці крові) та гострої ниркової недостатності з олігурією/анурією. Дегідратація також може посилювати токсичну дію метотрексату.

Дослідження дихальної системи.

Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень та за необхідності проводити дослідження функції легень. Може розвиватися гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт, часто з еозинофілією, також зафіксовано смерть. Типовими симптомами у пацієнта із захворюванням легень, спровокованим метотрексатом, є задишка, кашель (особливо сухий непродуктивний кашель), біль у грудній клітці, лихоманка, а також наявність інфільтрату на рентгенівському знімку грудної клітки. Пацієнтів слід поінформувати про ризик розвитку пневмоніту та порадити негайно звернутися до лікаря з появою стійкого кашлю або задишки.

Крім того, повідомлялося про легеневу альвеолярну кровотечу при застосуванні метотрексату за ревматологічними та спорідненими показаннями. Ця кровотеча також може бути пов'язана з васкулітом та іншою коморбідною патологією. При підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу необхідно провести швидке обстеження для підтвердження діагнозу.

У таких випадках метотрексат слід скасовувати та ретельно обстежувати хворого для виключення ймовірності розвитку інфекції та пухлин (включаючи рентгенографічне обстеження органів грудної клітки). У разі захворювання легень, викликаного метотрексатом, слід розпочати кортикостероїд. Надалі терапія із застосуванням метотрексату не оновлюється.

Захворювання легень, спричинені метотрексатом, не завжди є повністю оборотними.

Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики та відміни метотрексату.

Захворювання легень, спричинені метотрексатом, такі як пневмоніт, можуть починатися раптово і на будь-якому етапі терапії, що не завжди проходять повністю і спостерігалися при застосуванні метотрексату у всіх терапевтичних дозах (у тому числі у низькій дозі – по 7,5 мг/тиж.). ).

У період терапії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, у тому числі плазмоклітинна пневмонія, можуть призвести до летального результату. За наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід брати до уваги можливість наявності плазмоклітинної пневмонії.

Пацієнтам з порушеннями функції легень слід дотримуватися особливої обережності при застосуванні метотрексату.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними хронічними інфекціями (такими як лишай, туберкульоз, гепатит В або С), через їх можливу активацію.

Вплив на імунну систему.

Внаслідок впливу на імунну систему метотрексат може послаблювати реакцію на вакцинацію та впливати на результати імунологічних досліджень. Не слід проводити супутню вакцинацію з використанням живих вакцин у процесі лікування метотрексатом через підвищений ризик зараження.

Новоутворення

Повідомлялося про випадки розвитку злоякісних лімфом у пацієнтів, які отримували низькі дози метотрексату. Іноді вони зникали після відміни метотрексату. У таких випадках слід спочатку припинити лікування метотрексатом. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, призначають терапію цитотоксичними препаратами.

У пацієнтів з патологічним накопиченням рідини в порожнинах організму («третій простір»), таких як асцит або плевральний випіт, тривалість періоду напіввиведення метотрексату із плазми крові збільшується. Необхідно усунення плеврального випоту або асциту до початку терапії із застосуванням метотрексату.

Порушення є причиною зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть підвищувати токсичну дію метотрексату внаслідок збільшення його концентрації. У таких випадках подальше проведення лікування слід тимчасово перервати до усунення таких симптомів.

Дуже важливо виявити пацієнтів з можливим збільшенням концентрації метотрексату протягом 48 годин після введення, оскільки в іншому випадку токсичний вплив метотрексату може бути необоротним.

Діарея та виразковий стоматит можуть бути проявами токсичного впливу і вимагають тимчасового припинення подальшої терапії, інакше можливий геморагічний ентерит та летальний кінець через перфорацію стінки кишечника.

У разі блювання з кров'ю, наявності стільця чорного кольору або наявності у випорожненнях крові подальшу терапію слід скасувати.

Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати ефективність терапії із застосуванням метотрексату. Прийом добавок, що містять фолієву кислоту, може маскувати симптоми дефіциту вітаміну В12, особливо у дорослих віком від 50 років. Дефіцит фолатів може збільшувати токсичність метотрексату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлялося про серйозні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) після одноразового або постійного застосування метотрексату. Дерматит та сонячні опіки, спричинені випромінюванням, можуть повторитись під час застосування метотрексату (так звані реакції пам'яті). Псоріатичні ураження можуть посилюватися під дією ультрафіолетового випромінювання при одночасному застосуванні метотрексату.

Метотрексат не рекомендується застосовувати дітям до 3 років у зв'язку з відсутністю достатньої інформації про ефективність та безпеку його застосування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Повідомлялося про виникнення енцефалопатії/лейкоенцефалопатії при застосуванні метотрексату онкологічним пацієнтам, та їх виникнення не може бути виключено при застосуванні метотрексату неонкологічним пацієнтам.

Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію.

З боку травної системи: можливі виразковий стоматит, анорексія, гінгівіт, фарингіт, нудота; рідко – діарея, мелена, ентерит, панкреатит; в окремих випадках (при тривалому щоденному застосуванні) – некроз печінки, цироз, жирова атрофія, перипортальний фіброз печінки.

З боку системи кровотворення: лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія.

З боку ЦНС: почуття втоми, запаморочення; рідко – головний біль, афазія, сонливість, судоми.

З боку репродуктивної системи: порушення оогенезу та сперматогенезу, олігоспермія, порушення менструального циклу, зниження лібідо, імпотенція.

З боку сечовивідної системи: гематурія, цистит, виражені порушення функції нирок.

Алергічні реакції: озноб, зниження опірності до інфекції; рідко – кропив'янка, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона.

Дерматологічні реакції: шкірний висип, фотосенсибілізація, порушення пігментації, телеангіектазії, акне, фурункульоз.

Симптоми передозування. Токсичні побічні ефекти метотрексату здебільшого стосувалися пригнічення системи кровотворення та травної системи. Симптоми включають лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, пригнічення кісткового мозку, запалення слизових оболонок, стоматит, виразки у роті, нудота, блювання, утворення виразок та кровотечі у шлунково-кишковому тракті. У деяких пацієнтів симптоми передозування були відсутні. Повідомлялося про летальні випадки внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.

Лікування при передозуванні. Кальціумфолінат є специфічним антидотом для нейтралізації токсичних побічних ефектів метотрексату.

У разі випадкового передозування кальцію фолінат слід вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово в дозі, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату, не пізніше ніж через 1 годину після застосування метотрексату. Потім вводити ще кілька доз кальцію фолінату, поки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10-7 моль/л.

У разі значного передозування може виникнути потреба у гідратації організму та підлужуванні сечі для запобігання випаданню осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз та перитонеальний діаліз не покращує виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу з використанням діалізаторів з високою проникністю («high-flux»).

У пацієнтів з ревматоїдним артритом, поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, псоріатичним артритом або псоріазом вульгарним введення фолієвої або фолієвої кислоти може зменшити токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, запалення смуток розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Перед застосуванням продуктів фолієвої кислоти рекомендується провести моніторинг рівня вітаміну В12, оскільки фолієва кислота може маскувати дефіцит вітаміну В12, особливо у дорослих віком від 50 років.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла за температури не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Метортрит Ромфарм – це антинеопластичний засіб. Показано для лікування активного ревматоїдного артриту у дорослих; лікування поліартритних форм активного ювенільного ідіопатичного артриту у тяжкій формі у підлітків та дітей від 3-х років у разі неадекватної реакції на нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ); лікування важких форм псоріазу із втратою працездатності у разі недостатньої ефективності традиційних видів терапії, таких як фототерапія, ПУВА та застосування ретиноїдів, а також лікування важких форм псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів.