Методжект розчин для ін'єкцій, 50 мг/мл, 17,5 мг + 0,35 мл шприц

Попередньо заповнені шприци по 0,35 мл (17,5 мг) розчину. По 1 шприцу із вбудованою в нього ін'єкційною голкою з безбарвного скла (тип I) у контурному чарунковому блістері, разом із інструкцією для медичного застосування поміщають в коробку з картону пакувального.

На всі шприци нанесено градуювання.

Розчин для ін'єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: жовто-коричневого кольору прозорий розчин без помутнінь.

Протиревматичний лікарський засіб для лікування хронічних запальних ревматичних захворювань та поліартритних форм ювенільного ідіопатичного артриту. Імуномодулюючий і протизапальний засіб для лікування хвороби Крона.

Механізм дії

Метотрексат - це антагоніст фолієвої кислоти, що належить до класу цитотоксичних засобів, відомих як антиметаболіти. Він діє шляхом конкурентного інгібування ферменту дигідрофолатредуктази і, таким чином, гальмує синтез ДНК. Дотепер не з'ясовано, протизапальною чи імуносупресивною дією обумовлена ефективність метотрексату при лікуванні псоріазу, псоріазного артриту, хронічного поліартриту і хвороби Крона, і якою мірою спричинене метотрексатом підвищення позаклітинної концентрації аденозину сприяє цій дії.

Міжнародні клінічні протоколи відображають застосування метотрексату як препарату другого вибору для пацієнтів із хворобою Крона, які не переносять або не змогли відповісти на імуномодулюючі препарати першої лінії, такі як азатіоприн (АЗА) або 6-меркаптопурин (6-МП).

Небажані явища, які спостерігалися у дослідженнях, проведених із застосуванням метотрексату в максимальних дозах для лікування хвороби Крона, не показали іншого профілю безпеки метотрексату, ніж уже відомий. Таким чином, при застосуванні метотрексату для лікування хвороби Крона слід дотримуватися таких самих рекомендацій, як і при інших ревматичних і неревматичних захворюваннях, при яких показано застосування метотрексату.

Розподіл. При пероральному введенні метотрексат абсорбується у травному тракті. У разі введення низьких доз (7,5-80 мг/м2 площі поверхні тіла) біодоступність становить приблизно 70%, хоча можливі значні між- та внутрішньоіндивідуальні варіації (25-100%). Максимальна концентрація метотрексату в сироватці досягається через 1-2 години.

Метаболізм. Біодоступність метотрексату при підшкірному, внутрішньовенному та введенні порівнянна і становить приблизно 100%.

Виведення. Приблизно 50% метотрексату зв'язується з білками плазми. При розподілі в тканинах організму виявляються високі концентрації поліглутаматів, зокрема печінки, нирках і селезінці, які можуть зберігатися протягом тижнів або місяців. При застосуванні низьких доз метотрексату проникає у рідину у мінімальних кількостях. Кінцевий період напіввиведення становить у середньому 6-7 годин та демонструє значні варіації (3-17 годин). Період напіввиведення у пацієнтів з наявним третім простором розподілу (плевральний випіт, асцит) може подовжуватись у 4 рази порівняно з нормальною тривалістю.

Приблизно 10% введеної дози метотрексату метаболізується у печінці. Основним метаболітом є 7-гідроксиметотрексат.

Екскреція метотрексату відбувається в основному в незміненому вигляді, насамперед, нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної секреції у проксимальному канальці. Приблизно 5-20% метотрексату та 1-5% 7-гідроксиметотрексат виводяться з жовчю.

У разі ниркової недостатності виведення метотрексату з організму значно сповільнюється. Щодо печінкової недостатності, то немає даних про зменшення швидкості виведення.

Дані доклінічного дослідження безпеки

Дослідження на тваринах показали, що метотрексат порушує фертильність, має ембріотоксичну та тератогенну дію на плід. Метотрексат виявляє мутагенність in vivo та in vitro. Оскільки не проводили традиційних досліджень канцерогенності, а дослідження хронічної токсичності у гризунів дали недостатні для порівняння результати, то метотрексат не можна класифікувати за канцерогенністю для людини.

Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код АТХ L01B A01.

Дослідження на тваринах показали, що нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), у тому числі саліцилова кислота, викликають зниження канальцевої секреції метотрексату і відповідно посилюють його токсичні ефекти. Однак під час клінічних досліджень, у яких нестероїдні протизапальні засоби та саліцилову кислоту застосовували як препарати супутньої терапії для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом, не відмічено збільшення частоти побічних реакцій. Зазначені препарати дозволяється продовжувати застосовувати у складі комплексної терапії ревматоїдного артриту одночасно з метотрексатом, але лише під ретельним медичним наглядом.

Алкоголь, гепатотоксичні лікарські засоби, гематотоксичні лікарські засоби. Імовірність розвитку гепатотоксичного ефекту метотрексату підвищується при зловживанні спиртними напоями та при одночасному застосуванні інших гепатотоксичних лікарських засобів. Тому пацієнтам, які під час терапії метотрексатом приймають гепатотоксичні препарати (наприклад, лефлуномід, азатіоприн, сульфасалазин, ретиноїди), слід встановити ретельний контроль за можливим посиленням гепатотоксичності. Під час лікування метотрексату слід уникати вживання алкоголю.

Подібний контроль за пацієнтами також необхідний при одночасному застосуванні гематотоксичних лікарських засобів. При комбінації лефлуноміду з метотрексатом можливе підвищення випадків панцитопенії та гепатотоксичності.

Комбіноване лікування метотрексатом та ретиноїдами, наприклад, ацитретин або Етретинат, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.

Пероральні антибіотики. Пероральні антибіотики, такі як тетрациклін, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектру дії, не абсорбуються, можуть перешкоджати кровообігу в кишечнику та печінці шляхом інгібування кишкової флори або пригнічення бактеріального метаболізму.

Антибіотики. Антибіотики, подібні до пеніциліну, глікопептидів, сульфаніламідів, ципрофлоксацину та цефалотину, можуть в окремих випадках знижувати нирковий кліренс метотрексату, таким чином, може підвищуватися концентрація метотрексату в сироватці крові та його гематологічна та шлунково-кишкова залоза.

Лікарські засоби з високим рівнем зв'язування з білками плазми. Метотрексат зв'язується з білками плазми і може витіснятися іншими лікарськими засобами, які зв'язуються з білками, наприклад саліцилатами, гіпоглікемічними засобами, сечогінними засобами, сульфаніламідами, дифенілгідантоїн, тетрациклінами, барбітуратами, кислотами, хлорамфеніколом і параамино призводити до підвищення токсичності.

Саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн, барбітурати, транквілізатори, оральні контрацептиви, тетрациклін, похідні амідопірину, сульфаніламідів та параамінобензойної кислоти заміщують метотрексат з білка плазми крові і таким чином підвищують біодоступність.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли та нестероїдні протизапальні засоби. Пробенецид, слабкі органічні кислоти, такі як петлеві діуретики та піразоли (фенілбутазол), можуть зменшити елімінацію метотрексату, а високі концентрації у сироватці крові, ймовірно, викликають високу гематологічну токсичність. Існує також ймовірність підвищеної токсичності при комбінації низької дози метотрексату та нестероїдних протизапальних засобів або саліцилатів.

Лікарські засоби, які можуть викликати побічні ефекти з боку кісткового мозку. У разі одночасного застосування метотрексату та лікарських засобів, які можуть викликати пригнічення кісткового мозку (сульфаніламіди, триметоприм-сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід звернути увагу на ризик вираженого порушення кровотворення.

Препарати, які викликають дефіцит фолату. Одночасне застосування препаратів, що викликають дефіцит фолату (наприклад, сульфаніламідам, триметоприму-сульфаметоксазолу), може призводити до збільшення побічних ефектів метотрексату. Отже, рекомендується приділяти особливу увагу наявному дефіциту фолієвої кислоти.

Препарати, що містять фолієву або фолінову кислоту. Вітамінні препарати або інші лікарські засоби, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні можуть зменшувати ефективність метотрексату.

Інші протизапальні лікарські засоби.Зазвичай не очікується збільшення токсичних ефектів метотрексату при одночасному застосуванні Методжекту® з іншими протиревматичними лікарськими засобами (наприклад, сполуками золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприн, циклоспорин).

Сульфасалазін. Незважаючи на те, що комбінація метотрексату та сульфасалазину може підвищувати ефективність метотрексату і в результаті призвести до збільшення побічних ефектів за рахунок гальмування синтезу фолієвої кислоти під дією сульфасалазину, подібні побічні ефекти спостерігали лише в окремих випадках у ході декількох досліджень. /p>

Меркаптопурін. Метотрексат підвищує рівні меркаптопурину у плазмі крові. Таким чином, може виникнути потреба корекції дози при комбінації метотрексату з меркаптопурином.

Інгібітори протонної помпи. Одночасне застосування інгібіторів протонної помпи (омепразол, пантопразол, ланзопразол) може призводити до уповільнення або пригнічення виведення метотрексату нирками і тим самим до підвищення рівня препарату в плазмі з клінічними ознаками та симптомами токсичності метотрексату. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід бути обережними при застосуванні метотрексату. Зареєстровано повідомлення про один випадок, коли метотрексат у комбінації з пантопразолом інгібував виведення нирками метаболіту 7-гідроксиметотрексат, викликаючи міалгії та тремор.

Теофілін. Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну; слід контролювати рівень теофіліну при одночасному застосуванні з метотрексатом.

Напої, що містять кофеїн або теофілін. Під час лікування метотрексатом слід уникати надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, безалкогольні напої, що містять кофеїн, чай), оскільки це може зменшити ефективність метотрексату через взаємодію метотрексату та метиксантину аденозинових рецепторів.

Під час терапії метотрексатом не слід проводити щеплення живими вакцинами.

діюча речовина: methotrexate;
1 мл розчину містить метотрексату 50 мг (у вигляді метотрексату динатрію 54,84 мг);
допоміжні речовини: натрію гідроксид, натрію хлорид, вода для ін'єкцій.

Під час лікування Методжектом® слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами, оскільки можливе виникнення побічних ефектів з боку нервової системи (втома і запаморочення).

Вагітність

Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату (препарат спричиняв аборт, загибель плода та/або уроджені вади розвитку, особливо при застосуванні у I триместрі вагітності), тому його не слід застосовувати вагітним. До початку лікування Методжектом® слід виключити вірогідність вагітності.

Чоловікам і жінкам репродуктивного віку під час лікування метотрексатом і як мінімум протягом 6 місяців після лікування варто застосовувати надійні методи контрацепції.

Якщо пацієнтка або партнерша чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки завагітніє, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику несприятливого впливу метотрексату на плід.

Годування груддю

Метотрексат проникає у грудне молоко у концентраціях, що становлять ризик для дитини, тому годування груддю слід перервати до початку і під час лікування.

Таким чином, метотрексат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

Метотрексат провокує овогенетичні і сперматогенетичні аномалії під час терапії, що може призводити до розладів репродуктивної функції. Такі ефекти можуть бути оборотними при припиненні лікування.

Дітям і підліткам застосовують тільки підшкірні або внутрішньом'язові ін'єкції.

Метотрексат не рекомендований до застосування дітям до 3 років у зв'язку з відсутністю достатньої інформації щодо ефективності та безпеки.

Методжект® 50 мг/мл не рекомендований для лікування хвороби Крона у дітей у зв'язку з відсутністю достатнього досвіду його застосування цій категорії пацієнтів.

• Активна форма ревматоїдного артриту у дорослих;
• поліартритна важка форма ювенільного (ідіопатичного) артриту, у разі неадекватної реакції на нестероїдні протизапальні лікарські засоби;
• важка форма псоріазу, особливо у вигляді бляшок, у разі неефективності відповідної терапії, наприклад фотолікування, PUVA-терапії та застосування ретиноїдів, а також у разі тяжкої форми псоріатичного артриту у дорослих;
• хвороба Крона легкого та середнього ступеня (як монотерапія або комбінація з кортикостероїдами) у дорослих, у разі резистентності або непереносимості тіопурін.

• Підвищена чутливість до метотрексату або до будь-якого з компонентів;
• порушення функції печінки (захворювання печінки, зумовлені алкоголем, або інші хронічні захворювання печінки);
• зловживання алкоголем;
• захворювання крові в анамнезі, наприклад гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія;
• тяжкі гострі або хронічні інфекції, такі як туберкульоз та ВІЛ, або інші синдроми імунодефіциту;
• виразки в ротовій порожнині та виразкові хвороби шлунка або кишечника в активній формі;
• порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв);
• супутня вакцинація живими вакцинами;
• вагітність та годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Спеціальні запобіжні заходи при роботі з лікарським засобом та його знищенні повинні відповідати вимогам цитотоксичних препаратів. Вагітним жінкам не можна працювати з цитотоксичними лікарськими засобами та/або приймати Методжект®.

Слід вжити заходів для запобігання випадковому контакту метотрексату зі шкірою або слизовими оболонками. У разі контакту зі шкірою слід ретельно промити уражену ділянку великою кількістю води.

Будь-який невикористаний препарат або використаний матеріал слід знищити відповідно до вимог цитотоксичних препаратів.

Призначати Методжект® повинні лікарі, які мають досвід роботи та яким відомі всі особливості цього лікарського засобу та механізм його дії.

Методжект® слід вводити 1 раз на тиждень.

Пацієнта слід чітко поінформувати, що препарат слід вводити 1 раз на тиждень. Бажано встановити фіксований день тижня як день ін'єкції.

Вміст попередньо заповненого шприца призначений лише для одноразового застосування.

Розчин Методжекту® для ін'єкцій можна вводити внутрішньом'язово, внутрішньовенно або підшкірно (для дітей та підлітків застосовувати тільки підшкірні або внутрішньом'язові ін'єкції).

Тривалість курсу лікування визначає лікар.

При зміні перорального введення на парентеральне може знадобитися зменшення дози метотрексату з огляду на різну біодоступність при різних шляхах введення.

Можна розглянута можливість додавання фолієвої кислоти до поточної схеми лікування.

Дорослі пацієнти, хворі на ревматоїдний артрит.

Рекомендована початкова доза становить 7,5 мг метотрексату, яку слід вводити підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно 1 раз на тиждень. Залежно від конкретного перебігу захворювання та переносимості препарату початкову дозу можна поступово збільшувати на 2,5 мг на тиждень. Не слід перевищувати максимальну тижневу дозу 25 мг. Також прийом доз, що перевищують 20 мг/тиж, може супроводжуватися значним збільшенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку. Зазвичай реакцію лікування можна очікувати приблизно через 4-8 тижнів.Після досягнення терапевтичного ефекту дозу слід поступово зменшувати до мінімальної ефективної підтримуючої дози.

Діти віком до 16 років, хворі на поліартритну форму ювенільного (ідіопатичного) артриту.

Рекомендована доза становить 10-15 мг/м2/тиж. У разі недостатньої дії тижневу дозу можна збільшити до 20 мг/м2/тиж. У зв'язку з відсутністю достовірної інформації про внутрішньовенне застосування метотрексату цій групі пацієнтів метотрексат слід вводити підшкірно або внутрішньом'язово.

Ця група пацієнтів має проходити лікування під наглядом лікаря-ревматолога, який має досвід роботи з дітьми та підлітками.

Хворі на вульгарний псоріаз та псоріатичний артрит

Рекомендується вводити парентерально пробну дозу 5-10 мг за 1 тиждень до початку лікування з метою виявлення ідіосинкразійних побічних реакцій. Рекомендована початкова доза становить 7,5 мг метотрексату, яку слід вводити підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно 1 раз на тиждень. Дозу слід збільшувати поступово, але не слід перевищувати максимальну тижневу дозу метотрексату 25 мг. Прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватись значним збільшенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку. Зазвичай реакцію лікування можна очікувати приблизно через 2-6 тижнів. Після досягнення терапевтичного ефекту дозу слід поступово знижувати до найнижчої можливої ​​ефективної підтримуючої дози.

Пацієнти з хворобою Крона

Індукційна терапія.

Рекомендована доза становить 25 мг препарату, слід вводити підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно 1 раз на тиждень. Реакцію на лікування очікується приблизно через 8-12 тижнів.

Підтримуюча терапія

Рекомендована доза становить 15 мг препарату, слід вводити підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно 1 раз на тиждень.

Максимальна тижнева доза

Доза може бути збільшена за необхідності, але в цілому вона не повинна перевищувати максимально рекомендованої тижневої дози 25 мг. У деяких випадках підвищена доза може бути клінічно виправданою, але не повинна перевищувати максимальної щотижневої дози 30 мг метотрексату, оскільки токсичність.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Методжект слід призначати з обережністю пацієнтам з порушеною функцією нирок. Дозу слід коригувати так:

Метотрексат слід призначати з обережністю або взагалі не призначати пацієнтам з існуючим тяжким захворюванням печінки або захворюванням печінки в анамнезі, особливо якщо це захворювання пов'язане зі зловживанням алкоголем.

Якщо рівень білірубіну> 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то застосування метотрексату протипоказане.

Пацієнти похилого віку

Слід розглянути питання щодо зменшення дози для пацієнтів похилого віку у зв'язку з порушенням функції печінки та нирок, а також зменшенням запасів фолієвої кислоти, що спостерігається у літньому віці.

Пацієнти, які мають третій простір рідини в організмі (плевральний випіт, асцит)

Оскільки у пацієнтів з наявним третім простором рідини в організмі період напіввиведення може подовжуватися в 4 рази порівняно з нормальною тривалістю, може виникнути необхідність у зменшенні дози або, у деяких випадках, у припиненні введення метотрексату (слід проводити ретельний моніторинг токсичності у таких пацієнтів).

Особливості застосування

Пацієнт слід чітко поінформувати, що препарат слід вводити 1 раз на тиждень, а не щодня. Також прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватись значним збільшенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку.

При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом слід призупинити, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечника, що загрожують життю пацієнта.

Повідомлялося, що метотрексат може негативно впливати на репродуктивну функцію, викликати олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорея під час терапії та протягом нетривалого періоду після її припинення. Крім цього, метотрексат викликає ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології. Відповідно, лікар повинен попередити пацієнтів репродуктивного віку про всі можливі ризики, пов'язані з прийомом препарату.

Жінкам слід вжити запобіжних заходів, щоб уникнути вагітності під час лікування метотрексатом.

Якщо жінка завагітніє в процесі лікування метотрексатом, їй слід проконсультуватися з лікарем щодо можливого ризику побічних ефектів для дитини. Таким чином, пацієнтам репродуктивного віку (жінки та чоловіки) слід застосовувати ефективні засоби контрацепції в процесі лікування та протягом 6 місяців після лікування Методжектом.

До початку лікування жінкам репродуктивного віку слід виключити вагітність, вживши відповідних заходів, наприклад, провівши тест на вагітність.

Оскільки метотрексат може бути генотоксичним, усім жінкам, які планують вагітність, до початку терапії слід проконсультуватися в генетичному центрі щодо ризику впливу на репродуктивну функцію, а чоловікам необхідно проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку лікування.

Пацієнтам, які проходять лікування, слід перебувати під ретельним наглядом лікаря з метою виявлення ознак токсичних ефектів або побічних реакцій і, якщо це можливо, їхньої швидкої оцінки. Таким чином, метотрексат необхідно застосовувати лише під наглядом лікаря, який має відповідні знання та досвід проведення лікування антиметаболітами. Через можливість тяжких або навіть летальних токсичних реакцій лікар повинен проінформувати хворого про всі ризики, пов'язані із застосуванням Методжекту®, та про рекомендовані заходи безпеки.

Рекомендовано медичне спостереження та заходи безпеки

Перед початком терапії або при повторному проведенні лікування метотрексатом після перерви.

Слід проводити загальний та біохімічний аналізи крові з диференціальним аналізом вмісту у крові тромбоцитів, вмісту ферментів печінки, білірубіну, рівня альбуміну у сироватці, рентгенографію грудної клітки та дослідження функції нирок. За клінічними показаннями проводять дослідження на туберкульоз та гепатит з метою їх виключення.

Під час лікування (щонайменше 1 раз на місяць протягом перших 6 місяців і далі кожні 3 місяці)

Слід також розглядати питання щодо збільшення частоти моніторингу при підвищенні дози.

1. Огляд ротової порожнини та горла з метою виявлення змін слизової оболонки.

2. Розгорнутий загальний аналіз крові з диференціальним аналізом вмісту у крові тромбоцитів. Пригнічення гемопоезу, спричинене метотрексатом, може виникати раптово при застосуванні явно безпечних доз. Будь-яке значне зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів потребує негайного відміни препарату та проведення відповідного підтримуючого лікування. Пацієнтам рекомендують повідомляти про всі симптоми, що вказують на наявність інфекції. Слід вести ретельний моніторинг кількості тромбоцитів у крові пацієнтів, які одночасно приймають гематотоксичні лікарські засоби (наприклад лефлуномід).

3. Дослідження функції печінки. Необхідно приділити особливу увагу розвитку печінкової токсичності. Не слід розпочинати лікування або його необхідно припинити, якщо наявна під час лікування або розвивається будь-яка патологія функції печінки. Функція печінки повинна нормалізуватися протягом 2 тижнів, після яких лікування можна відновити, якщо лікар вважає це за потрібне.

Необхідними є подальші дослідження з метою встановлення можливості визначення за допомогою серійних хімічних випробувань печінки або пропептиду колагену типу III гепатотоксичності з достатньою точністю. Така оцінка необхідна для диференціювання пацієнтів, які не мають факторів ризику, та пацієнтів з факторами ризику, такими як зловживання алкоголем до початку лікування, постійне підвищення рівня ферментів печінки, захворювання печінки в анамнезі, сімейний анамнез спадкового захворювання печінки, цукровий діабет, ожиріння та виражена реакція на гепатотоксичні лікарські засоби або хімічні речовини в анамнезі, а також пролонговане лікування метотрексатом або застосування кумулятивних доз 1,5 г або більше.

Необхідний контроль рівня ферментів, пов'язаних із печінкою, у сироватці крові. Зареєстровано повідомлення про тимчасове підвищення у пацієнтів рівня трансаміназ у 2 або 3 рази вище за верхню межу норми з частотою 13-20%. У разі постійного зростання рівня ферментів, пов'язаних із печінкою, слід розглянути питання щодо зменшення дози або припинення лікування.

За потенційно токсичну дію на печінку не слід приймати додаткові гепатотоксичні лікарські засоби при лікуванні метотрексатом, якщо тільки це не є дійсно необхідним, а також слід уникати вживання алкоголю. Потрібно проводити ретельний моніторинг рівня ферментів печінки у пацієнтів, які одночасно приймають інші гепатотоксичні лікарські засоби.

4. Слід контролювати функцію нирок шляхом проведення дослідження та аналізу сечі.

Оскільки метотрексат виводиться переважно нирками, очікується підвищення концентрації у сироватці крові при нирковій недостатності, що може призводити до тяжких побічних ефектів, таких як порушення функції нирок аж до гострої ниркової недостатності.

У разі, коли функція нирок може бути порушена (наприклад, у літньому віці), моніторинг слід проводити частіше. Подібне спостереження проводять, зокрема, при одночасному застосуванні лікарських засобів, що впливають на елімінацію метотрексату (наприклад, нестероїдні протизапальні засоби), викликаючи ураження нирок, або можуть потенційно призвести до розладу кровотворення. При одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів повідомлялося про важкі побічні реакції, у тому числі з летальним кінцем.

Під час терапії метотрексатом може спостерігатися погіршення функції нирок з підвищенням рівня деяких лабораторних показників (креатиніну, сечовини та сечової кислоти) у сироватці крові.

Зневоднення може також посилювати токсичність метотрексату.

5. Оцінка дихальної системи: швидкість розвитку симптомів порушення функції легень та, якщо необхідно, тести функції легень. Поразка легень потребує швидкої діагностики та припинення лікування метотрексатом. Сухий непродуктивний кашель або неспецифічний пневмоніт, що виник у процесі лікування метотрексатом, може бути свідченням потенційно небезпечного ураження та потребує припинення лікування та проходження повного медичного огляду. Може розвиватися гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт, часто з еозинофілією, зареєстровані повідомлення про летальні випадки. Незважаючи на клінічну різноманітність, типовими симптомами у пацієнта із захворюванням легень, спровокованим метотрексатом, є лихоманка, кашель, задишка, гіпоксемія та наявність інфільтрату на рентгенівському знімку грудної клітки; слід виключити можливість розвитку інфекції. На тлі лікування метотрексатом можуть виникати потенційно летальні опортуністичні інфекції, зокрема пневмонія Pneumocystis carinii. Ураження легень, спричинені метотрексатом, можуть розвиватися на будь-якому етапі терапії та навіть при застосуванні низьких доз 7,5 мг/тиж.

6. У разі тривалішого лікування тяжких форм псоріазу за допомогою метотрексату, у зв'язку з можливістю розвитку гепатотоксичності слід проводити біопсію печінки. Слід розрізняти пацієнтів із нормальним та підвищеним ризиком гепатотоксичності.

Пацієнти без факторів ризику. Відповідно до сучасних медичних знань, у проведенні біопсії печінки немає необхідності до досягнення накопиченої дози 1,0-1,5 г.

Пацієнти, які мають фактори ризику. Чинники ризику передусім включають:

• Зловживання алкоголем в анамнезі;
• Стійке збільшення кількості ферментів печінки;
• Анамнестична гепатопатія, що включає хронічний гепатит B або C;
• Спадкова гепатопатія в сімейному анамнезі та в другу чергу (з можливою нижче значущістю): цукровий діабет, ожиріння; лікування гепатотоксичними препаратами чи хіміопрепаратами.

Таким пацієнтам рекомендується проведення біопсії печінки під час або одразу після початку лікування метотрексатом. Оскільки незначний відсоток пацієнтів припиняє лікування через різні причини протягом 2-4 місяців, перша біопсія може бути проведена після першої фази. Біопсію слід проводити, коли передбачено тривале лікування. Повторні біопсії печінки рекомендуються після досягнення накопиченої дози 1,0-1,5 г.

При тяжких формах ревматоїдного артриту та псоріатичної псоріазу факторами ризику гепатотоксичності препарату можуть бути вік пацієнта при першому застосуванні та тривалість лікування. У пацієнтів із ревматоїдним артритом відхилення від норми показників функції печінки протягом тривалого часу можуть бути провісниками фіброзу або цирозу печінки. Пацієнтам із підозрою на раніше існуюче захворювання печінки біопсія печінки має бути проведена перед початком терапії. Пацієнтам з відхиленими від норми показниками функції печінки, які зберігаються під час лікування метотрексатом та після його припинення, біопсію печінки рекомендується проводити під час терапії метотрексатом.

У разі фіброзу або цирозу печінки середнього ступеня препарат слід відмінити; при фіброзі легкого ступеня повторна біопсія рекомендується через 6 місяців.

У проведенні біопсії печінки немає потреби у таких випадках:

• Пацієнти похилого віку;
• Пацієнти з гострими захворюваннями;
• Пацієнти, яким протипоказано проведення біопсії печінки (такі як порушення серцевої діяльності, зміни параметрів коагуляції крові);
• Пацієнти з невеликою тривалістю життя.

Може виникнути необхідність регулярного проведення обстежень: на початку лікування; при підвищенні дози при високому ризику підвищення рівня метотрексату в крові (наприклад, зневоднення, порушення функції печінки, додаткова або підвищена доза препаратів, що вводяться супутнє, таких як нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ)).

7. Внаслідок дії на імунну систему метотрексат може послаблювати реакцію на вакцинацію та впливати на результати імунологічних досліджень. Необхідна також особлива обережність при неактивних хронічних інфекціях (наприклад, лишаю, що оперізує, туберкульозу, гепатиту B або С), оскільки можлива випадкова активація інфекції. Не слід проводити супутню вакцинацію з використанням живих вакцин у процесі лікування метотрексатом. Є повідомлення про дисеміновану коров'ю віспу після вакцинації проти віспи пацієнтів, які отримували терапію метотрексатом.

Особливу обережність при лікуванні метотрексатом слід дотримуватись хворих на інсулінозалежний цукровий діабет.

Застосування метотрексату може спричинити реактивацію гепатиту В або загострення гепатиту С, що в деяких випадках призводило до летального результату. Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В вже після припинення терапії метотрексатом. Тому пацієнтам з перенесеним гепатитом B або С необхідно проводити клінічні та лабораторні дослідження, щоб визначити доцільність терапії метотрексатом.

У пацієнтів, які отримують низьку дозу метотрексату, можлива злоякісна лімфома. У такому разі лікування слід припинити. Якщо немає ознак спонтанної регресії лімфоми, слід розпочинати цитотоксичне лікування.

Зареєстровано кілька повідомлень про те, що супутнє введення антагоністів фолату, наприклад триметоприму-сульфаметоксазолу, викликає гостру мегалобластну панцитопенію.

Дерматит, спровокований опроміненням, та сонячний опік можуть відновитись під час лікування метотрексатом (анамнестична реакція). У ході УФ-опромінення з одночасним введенням метотрексату можуть загостритися прояви псоріазу.

Стани, що призводять до зневоднення організму (блювання, діарея, стоматит) можуть підвищити токсичність метотрексату за рахунок підвищення рівня препарату в організмі. У цих випадках слід припинити застосування метотрексату до зникнення симптомів.

Діарея та виразковий стоматит можуть бути ознаками токсичних ефектів, що вимагають припинення лікування з метою запобігання розвитку геморагічного ентериту, це може призвести до летального результату, спричинених перфорацією кишечника.

У пацієнтів з патологічним накопиченням рідини в порожнинах тіла («третій простір»), таким як асцит або плевральний випіт, період напіввиведення метотрексату з плазми крові збільшується, що може призвести до несподіваного посилення токсичності. За наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом.

Вітамінні препарати або інші речовини, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть зменшувати ефективність метотрексату.

Повідомлялося про тяжкі, іноді з летальним кінцем, алергічні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Під час лікування псоріазу застосування метотрексату необхідно обмежувати, вводячи його при тяжкій формі псоріазу, коли інші форми лікування не ефективні, але тільки тоді, коли діагноз встановлений за допомогою біопсії та/або після консультації дерматолога.

У онкологічних хворих, які отримували терапію метотрексатом, були зареєстровані випадки енцефалопатії та лейкоенцефалопатії. Це слід враховувати при застосуванні метотрексату для лікування неонкологічних захворювань.

Введення метотрексату може призводити до розвитку гострого енцефаліту (запалення оболонки головного мозку) та гострої енцефалопатії (патологічні зміни головного мозку) з летальним кінцем.

Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію.

Метотрексат викликає ембріотоксичність, загибель плода, уроджені патології. Пацієнтам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після лікування. Слід обговорити ризик впливу на репродуктивну функцію з пацієнтками репродуктивного віку, а їхнім партнерам необхідно надати відповідні рекомендації.

Пацієнти похилого віку. Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів похилого віку.

Найбільш серйозні побічні реакції метотрексату включають пригнічення кісткового мозку, легеневої токсичності, гепатотоксичність, нефротоксичність, нейротоксичність, тромбоемболію, анафілактичний шок та синдром Стівенса-Джонсона.

Найчастіше зустрічаються серед побічних реакцій шлунково-кишкового тракту, наприклад стоматит, диспепсія, біль у животі, нудота, втрата апетиту та відхилення показників функції печінки (підвищення ALAT, ASAT, білірубіну, лужної фосфатази). Іншими поширеними несприятливими реакціями є лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, головний біль, втома, сонливість, пневмонія, інтерстиціальний альвеоліт/пневмоніт, часто пов'язані з еозинофілією, ураження ротової порожнини, діарея, висип, ерите.

Частота та тяжкість побічних реакцій залежить від дози та частоти застосування метотрексату. Але навіть за низьких доз препарату можуть виникнути серйозні побічні реакції, тому важливе значення має регулярний контроль за пацієнтом з боку лікаря через короткі проміжки часу.
У більшості випадків побічні реакції мають зворотний характер у разі їх раннього виявлення. При їх появі необхідно зменшити дозу препарату або припинити терапію та вжити необхідних заходів. Повторне застосування терапії метотрексатом проводять з обережністю, після ретельної оцінки необхідності такого лікування і з посиленим контролем за можливого відновлення токсичності.

Побічні реакції класифікуються за частотою виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто ((≥1/1000, <1/100), рідко (≥1 / 10000 , <1/1000), одиничні (<1/10000), невідомо (не можна визначити за наявними даними).

Інфекції та інвазії

Іноді - герпес (Herpes zoster), фарингіт;

Одиночні - Herpes-simplex-Hepatitis;

Рідко - опортуністичні інфекції (включаючи хронічні інфекції), сепсис (у деяких випадках можуть бути летальними), кон'юнктивіт.

Частота невідома -нокардіоз, гістоплазмоз, криптококовий мікоз, дисемінований Herpes simplex, інфекції, спричинені цитомегаловірусом, включаючи запалення легень, реактивацію гепатиту B та загострення гепатиту C.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи):

Іноді – зареєстровані повідомлення про окремі випадки лімфоми, що іноді зникала після припинення терапії метотрексатом. У ході клінічних досліджень не було встановлено, що лікування метотрексатом збільшує частоту лімфу.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи:

Часто - лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія;

Іноді - панцитопенія, лімфопроліферативні захворювання;

Рідко - агранулоцитоз, мегалобластна анемія;

Одиночні - тяжке пригнічення функції кісткового мозку, апластична анемія;

Частота невідома: лімфаденопатія, еозинофілія та нейтропенія.

Першими ознаками небезпечних для життя ускладнень можуть бути: біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, скарги, подібні, що виникають при грипі, сильна стомлюваність, носова кровотеча та крововилив у шкіру.

Слід негайно припинити прийом метотрексату при значному зниженні кількості еритроцитів.

З боку імунної системи:

Рідко - гіпогаммаглобулінемія, важкі алергічні реакції, анафілактичний шок.

Одиночні - гіпогаммаглобулінемія;

Частота невідома - підвищення температури (вимагає уточнення щодо бактеріальної або грибкової септицемії), імуносупресія.

Метаболічні порушення:

Іноді - початкова стадія діабету.

Психічні розлади

Іноді - депресія, сплутаність свідомості;

Рідко - зміни настрою.

З боку нервової системи:

Часто - головний біль, стомлюваність, сонливість;

Іноді - геміпарез, запаморочення, судоми, депресія;

Рідко - паралічі, розлади мови, включаючи дизартрію та афазії, сплутаність свідомості, минуще порушення сприйняття;

Одиночні - біль, м'язова астенія або парестезії кінцівок, зміни смаку (металевий присмак у роті), судоми, менінгізм, гострий асептичний менінгіт, параліч;

Невідомо - лейкоенцефалопатія/енцефалопатія.

З боку органів зору:

Рідко - порушення зору (нечіткість зору, помутніння зору), серйозні порушення зору невідомої етіології;

Одиночні - нечіткість зору, ретинопатія.

З боку серцево-судинної системи:

Іноді - васкуліт

Рідко - перикардит, тампонада серця, ексудативний перикардит, артеріальна гіпотензія, тромбоемболія (включаючи артеріальний тромбоз, церебральний тромбоз, тромбоз глибоких вен, вен сітківки, тромбофлебіт та легеневу ембол);

З боку дихальної системи:

Часто – пневмонія, інтерстиціальний альвеоліт/пневмоніт, часто у поєднанні з еозинофілією. Симптоми, що вказують на потенційно тяжке пошкодження легень: сухий непродуктивний кашель, задишка та лихоманка.

Іноді - фіброз легень, плевральний випіт;

Рідко - дихальна недостатність, плеврит, фарингіт, апное, фіброз, пневмонія, викликана Pneumocystis carinii, бронхіальна астма, хронічні обструктивні захворювання легень, плевральний випіт.

Частота невідома - носові кровотечі.

З боку травного тракту:

Дуже часто - стоматит, диспепсія, нудота, втрата апетиту, біль у животі, запалення та утворення виразок ротової порожнини та горла (особливо протягом перших 24-48 годин після застосування метотрексату).

Часто - діарея (особливо протягом перших 24-48 годин після застосування метотрексату);

Іноді - виразки травного тракту та кровотечі, ентерит, блювання, панкреатит;

Рідко-мелений, гінгівіт;

Одиночні -гематемезис, крововиливи, токсичний мегаколон.

У разі виникнення діареї або появи виразок у роті та в горлі лікування слід припинити через можливий ризик перфорації шлунково-кишкового тракту або геморагічного ентериту.

З боку системи травлення:

Дуже часто - підвищення рівня трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну;

Рідко - жирове переродження печінки, хронічний фіброз печінки, цироз печінки (часто зустрічається, незважаючи на нормальні показники печінкових ферментів), зменшення рівня альбумінів сироватки крові.

Рідко - гострий гепатит, гепатотоксичність;

Одиночні – печінкова недостатність, гострий некроз печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

Часто - висипання, еритремія, свербіж;

Іноді - фотосенсибілізація, алопеція, збільшення ревматичних вузлів, шкірні виразки, болючість псоріатичних уражень, оперізуючий лишай, гепертиформні висипання на шкірі.

Рідко - підвищена пігментація шкіри, акне, крововиливи в шкіру, екхімози, алергічний васкуліт;

Одиночні - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), посилена пігментація, гостра пароніхія некроз шкіри, ексфоліативний дерматит, фурункульоз, телеангіектазії;

З боку кістково-м'язової системи:

Іноді - артралгія, міалгія, остеопороз;

Рідко - переломи у зв'язку з напругою.

З боку сечовивідної системи:

Іноді - запалення та утворення виразок сечового міхура, порушення функції нирок, порушене сечовипускання;

Рідко - ниркова недостатність, олігурія, анурія, порушення електролітного балансу, азотемія;

невідомо - протеїнурія.

З боку репродуктивної системи:

Іноді - запалення та утворення виразок у піхвіродженні вади розвитку плода;

Рідко - аборт, олігоспермія, порушення менструального циклу;

Одиночні - втрата лібідо, імпотенція, гінекомастія, олігоспермія, порушення менструального циклу, виділення з піхви, порушення овогенезу та сперматогенезу, безпліддя, виділення з піхви, гінекомастія, аменорея, внутрішньоутробна смерть.

Загальні порушення та зміни в місці введення:

Рідко - жар, уповільнене загоєння ран.

Одиночні - пошкодження (утворення стерильного абсцесу, ліподистрофія) у місці введення після внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції.

Частота невідома - астенія.

При введенні метотрексату зазвичай можуть спостерігатися побічні ефекти (відчуття печіння, утворення стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці ін'єкції. Підшкірне введення метотрексату добре переноситься. Спостерігалися лише незначні місцеві шкірні реакції, що зникали в процесі лікування.

Звіти про небажані лікарські реакції

Звіти про небажані лікарські реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливі. Вони дозволяють продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу. У разі виникнення будь-яких лікарських реакцій слід повідомити працівників охорони здоров'я.

Симптоми передозування

Випадки передозування спостерігалися як після орального, так і після або внутрішньом'язового застосування. Також повідомлялося про випадки передозування при хибному прийомі внутрішньо метотрексату щодня замість 1 разу на тиждень (у вигляді загальної дози або у вигляді декількох окремих доз). Симптоми, що відзначалися в таких випадках, здебільшого стосувалися гематологічних та шлунково-кишкових реакцій. Симптоми включають лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, пригнічення кісткового мозку, запалення слизових оболонок, стоматит, виразки у роті, нудота, блювання, шлунково-кишкові виразки та кровотечі. У деяких випадках симптоми інтоксикації відсутні. Повідомлялося про летальні випадки внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.

Лікування. Кальціумфолінат є специфічним антидотом для нейтралізації токсичних побічних ефектів метотрексату.

При випадковому передозуванні метотрексату доза кальцію фолінату повинна бути еквівалентною або вищою за дозу метотрексату, що спричинила передозування. Кальціумфолінат слід вводити протягом однієї години та продовжувати введення, поки рівень метотрексату у сироватці крові не знизиться до 10-7 моль/л. При зниженні рівня лейкоцитів при прийомі низьких доз метотрексату, наприклад, 6-12 мг, внутрішньовенно або внутрішньом'язово терапію Кальціумфолінат слід починати якнайшвидше, з наступним неодноразовим прийомом препарату (мінімум 4 рази) у таких же дозах з інтервалом 3-6 годин.

У разі важкого передозування може виникнути необхідність у гідратації та підлужуванні сечі з метою запобігання усадці метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Доведено, що ні гемодіаліз, ні перитонеальний діаліз не покращує виведення метотрексату. Є повідомлення про ефективний кліренс метотрексату під час проведення екстреного періодичного гемодіалізу з використанням діалізатора з високою щільністю потоку.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом, ювенільним ідіопатичним артритом, псоріатичним артритом або псоріазом введення фолієвої або фолієвої кислоти зменшує токсичність метотрексату (симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, запалення слизової оболонки порожнини рота.

Перед застосуванням препаратів фолієвої кислоти рекомендується перевіряти вміст вітаміну B12, оскільки застосування фолатів, особливо у осіб старше 50 років, може маскувати дефіцит вітаміну B12.

Попередньо заповнені шприци зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Несумісність

Методжект® не слід змішувати з іншими лікарськими засобами або розчинниками.

Противоревматичний лікарський засіб для лікування хронічних запальних ревматичних захворювань та поліартритних форм ювенільного ідіопатичного артриту.

Імуномодулюючий та протизапальний засіб для лікування хвороби Крона.