Зазначені нижче клінічно значущі побічні реакції детально розглядаються в інших розділах цієї інструкції.
Гепатотоксичність, включно з BOX (див. розділ «Особливості застосування»).
Інфузійні реакції (див. розділ «Особливості застосування»)
Кровотеча (див. розділ «Особливості застосування»)
Досвід застосування в клінічних дослідженнях.
Оскільки клінічні дослідження проводяться за дуже різних умов, не можна безпосередньо порівнювати частоту виникнення побічних реакцій у клінічних дослідженнях одного препарату з відповідним показником у клінічних дослідженнях іншого препарату й очікувати такої ж частоти на практиці.
Комбінована терапія для лікування вперше діагностованого СDЗЗ-позитивного de novo ГМЛ.
Безпечність препарату Майлотарг у складі комбінованої терапії першої лінії оцінювали у двох проспективних клінічних дослідженнях: дослідження ALFA-0701 у дорослих і дослідження AAML0531 у дітей.
Дослідження ALFA-0701
Визначення безпечності препарату Майлотарг (3 мг/м
2 у дні 1, 4 та 7 у комбінації з даунорубіцином і цитарабіном [DA]) у дорослих базується на результатах дослідження ALFA- 0701, у рамках якого 131 пацієнт отримував препарат Майлотарг у комбінації з DA і 137 пацієнтів отримували тільки DA. У рамках цього дослідження 123 пацієнти отримали всі З розділені дози препарату Майлотарг, а 7 пацієнтів пропустили принаймні 1 дозу, середня загальна введена доза протягом циклу індукційної терапії становила 14,51 мг (діапазон: 4,6-18,0мг). Препарат Майлотарг отримали 91 пацієнт (70%) у групі препарату Майлотарг протягом циклу 1 консолідаційної терапії та 64 пацієнти (49%) у групі препарату Майлотарг протягом циклу 2 консолідаційної терапії.
Дані з безпечності, що включали окремі побічні реакції, які виникли після початку лікування (ПРВПЛ), визнані найбільш важливими для розуміння профілю безпечності препарату Майлотарг, а також усі побічні реакції (ПР), які призвели до повного припинення лікування, були отримані ретроспективно. Окремі ПРВПЛ включали кровотечу всіх ступенів тяжкості, BOX усіх ступенів тяжкості та тяжкі інфекції.
Припинення лікування через будь-яку побічну реакцію було зареєстровано у 31% пацієнтів у групі препарату Майлотарг порівняно з 7% у групі DA. Найчастішими побічними реакціями (≥1%), які призвели до повного припинення лікування, у пацієнтів, які отримували препарат Майлотарг, були тромбоцитопенія (15%), BOX (3%) і септичний шок (2%).
Летальні побічні реакції були зареєстровані у 8 пацієнтів (6%) у групі препарату Майлотарг порівняно з 3 пацієнтами (2%) у групі DA. У групі препарату Майлотарг 3 пацієнти померли через BOX, 4 пацієнти померли через реакції, пов’язані з кровотечею (крововилив у ЦНС, геморагічний шок), а також 1 пацієнт помер через підозрюване порушення з боку серця. У групі РА 3 пацієнти померли через сепсис.
Таблиця 2. Окремі побічні реакції ступеня ≥3 у пацієнтів з вперше діагностованим de novo ГМЛ в дослідженні ALFA-0701
|
Майлотарг + даунорубіцин + цитарабін (n (%)) |
Даунорубіцин + цитарабін (n(%)) |
Індукційна терапія |
N=131 |
N=137 |
Інфекціяa |
61 (47%) |
53 (39%) |
Кровотечаб |
24(18%) |
12(9%) |
Венооклюзивна хвороба печінкив |
3 (2%) |
0 |
Консолідаційна терапія, цикл 1 |
N = 91 |
N=103 |
Інфекціяф |
50 (55%) |
43 (42%) |
Кровотечаб |
5 (5%) |
0 |
Венооклюзивна хвороба печінкив |
0 |
0 |
Консолідаційна терапія, цикл 2 |
N = 64 |
N=107 |
Інфекціяа |
32 (50%) |
54 (50%) |
Кровотечаб |
4 (6%) |
0 |
Венооклюзивна хвороба печінкив |
0 |
0 |
Скорочення: ГМЛ-гострий мієлоїдний лейкоз,
N-кількість пацієнтів, ПТ-переважний термін.
а Інфекція — груповий термін, що включає різні ПТ.
б Кровотеча — груповий термін, що включає різні ПТ.
в Термін «венооклюзивна хвороба печінки» включає такі зареєстровані ПТ: венооклюзивна хвороба печінки, венооклюзивна хвороба.
У всіх пацієнтів дослідження ALFA-0701 виникли тяжкі випадки нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії. Частота виникнення тромбоцитопенії ступеня 3–4, яка була тривалою за відсутності активного лейкозу, була вищою серед пацієнтів, які отримували лікування препаратом Майлотарг (таблиця 3).
Таблиця 3. Тривала цитопенія
а в дослідженні ALFA-0701
|
Майлотарг + даунорубіцин + цитарабін (n/N (%)) |
Даунорубіцин + цитарабін (n/N (%)) |
Індукційна терапія |
|
|
Тривала тромбоцитопенія |
19/101 (19%) |
7/97 (7%) |
Тривала нейтропенія |
3/106 (3%) |
0/101 (0%) |
Консолідаційна терапія, цикл 1 |
|
|
Тривала тромбоцитопенія |
21/87 (24%) |
6/91 (7%) |
Тривала нейтропенія |
3/88 (3%) |
1/97 (1%) |
Консолідаційна терапія, цикл 2 |
|
|
Тривала тромбоцитопенія |
22/62 (35%) |
25/103 (24%) |
Тривала нейтропенія |
1/62 (2%) |
2/105 (2%) |
а Кількість тромбоцитів < 50 х 10
9/л або кількість нейтрофілів < 0,5 х 10
9/л, що зберігається після дня 42 циклу за відсутності активного лейкозу.
У таблиці 4 підсумовано зсуви у відхиленнях окремих біохімічних показників за групами лікування в пацієнтів, які отримували лікування в рамках дослідження ALFA-0701.
Таблиця 4. Біохімічні лабораторні показники: відхилення в пацієнтів з показниками ступеня ≤2 на вихідному рівні в дослідженні ALFA-0701
|
Майлотарг + даунорубіцин + цитарабін |
Даунорубіцин + цитарабін |
Відхилення лабораторних показників |
Пацієнти (n) зі ступенем ≤ 2 на вихідному рівні |
Пацієнти з прогресуванням ДО ступеня ≥3 (n (%)) |
Пацієнти (n) зі ступенем ≤ 2 на вихідному рівні |
Пацієнти з прогресуванням до ступеня ≥ 3 (n(%)) |
Гіпофосфатемія |
117 |
75(64%) |
127 |
52 (41%) |
Гіпокаліємія |
127 |
73 (57%) |
133 |
41 (31%) |
Гіпонатріємія |
129 |
57 (44%) |
134 |
36 (27%) |
Підвищений рівень лужної фосфатази |
120 |
16(13%) |
128 |
7 (5%) |
Підвищений рівень аспартатамінотрансферази |
126 |
18(14%) |
132 |
11 (8%) |
Підвищений рівень аланінамінотрансферази |
124 |
13 (10%) |
132 |
20(15%) |
Підвищений рівень білірубіну в крові |
119 |
9 (8%) |
126 |
5 (4%) |
Дослідження AAML0531
Оцінка безпечності препарату Майлотарг у комбінації з хіміотерапією в пацієнтів дитячого віку основана на даних дослідження AAML0531 (див. розділ «Фармакодинаміка») у рандомізованих пацієнтів, які отримували лікування (N = 520 в групі препарату Майлотарг і хіміотерапії тa N = 517 у групі тільки хіміотерапії). У групі лікування препаратом Майлотарг у цьому дослідженні 520 пацієнтів отримали цикл 1 індукційної терапії та 326 пацієнтів отримали цикл 2 інтенсифікаційної терапії.
Зібрані дані з безпечності включали лише негематологічні побічні явища ступеня 3 або 4, летальні випадки, ВОХ/ССО та збільшення тривалості нейтропенії та тромбоцитопенії.
У таблиці 5 показані побічні явища ступеня 3 або 4 (≥5%) у групах препарату Майлотарг і хіміотерапії або тільки хіміотерапії в пацієнтів з уперше діагностованим de novo ГМЛ в дослідженні AAML0531.
У групі препарату Майлотарг і хіміотерапії летальні побічні реакції (за груповими термінами) включали інфекцію (14 [3%]), поліорганну недостатність (5 [1%]), анемію (1 [< 1%]) і кровотечу (3 [< 1%]). У групі хіміотерапії летальні побічні реакції включали інфекцію (7 [1%]), поліорганну недостатність (6 [1%]), печінкову недостатність (1 [< 1%]), артеріальну гіпотензію (3 [< 1%]) і кровотечу (3 [< 1%]).
Таблиця 5. Побічні реакції ступеня 3 і вище (≥5%) у пацієнтів з уперше діагностованим de novo ГМЛ в дослідженні AAML0531 під час циклів лікування препаратом Майлотарг
|
Індукція, цикл 1 |
Інтенсифікація, цикл 2 |
Майлотарг + хіміотерапія N = 520 n(%) |
Тільки хіміотерапія N = 517 n(%) |
Майлотарг +хіміотерапія N = 326 n(%) |
Тільки хіміотерапія N = 304 n(%) |
Інфекціяa |
186 (36%) |
181 (35%) |
220 (67%) |
211 (69%) |
Фебрильна нейтропенія |
167 (32%) |
157 (30%) |
79 (24%) |
68 (22%) |
Зниження апетиту |
78(15%) |
79(15%) |
61 (19%) |
36(12%) |
Гіперглікемія |
59(11%) |
55(11%) |
36(11%) |
28 (9%) |
Мукозитa |
55 (11%) |
64(12%) |
25 (8%) |
15 (5%) |
Гіпоксія |
35 (7%) |
26 (5%) |
19 (6%) |
22 (7%) |
Кровотечаa |
36 (7%) |
19 (4%) |
19 (6%) |
9 (3%) |
Підвищення рівня трансаміназa |
33 (6%) |
24 (5%) |
23 (7%) |
13(4%) |
Діарея |
21 (4%) |
36 (7%) |
15 (5%) |
10 (3%) |
Нудота |
21 (4%) |
18 (4%) |
23 (7%) |
10 (3%) |
Артеріальна |
16(3%) |
26 (5%) |
28 (9%) |
23 (8%) |
гіпотензія |
|
|
|
|
а Груповий термін, що включає різні переважні терміни.
Додавання препарату Майлотарг до хіміотерапії було пов’язане зі збільшенням частоти тривалої тромбоцитопенії та нейтропенії, зокрема в разі застосування в циклі 2 інтенсифікаційної терапії. Під час циклу 2 інтенсифікаційної терапії тривала тромбоцитопенія (рівень тромбоцитів < 50 х 10
9/л зберігався після дня 42 циклу за відсутності активного лейкозу) була зареєстрована в 64% (190/297) пацієнтів у групі препарату Майлотарг і хіміотерапії порівняно з 55% (146/264) у групі тільки хіміотерапії. Тривала нейтропенія (рівень нейтрофілів < 0,5 х 10
9/л зберігався після дня 42 циклу за відсутності активного лейкозу) відповідно виникала у 47% (142/300) порівняно з 43% (118/275) пацієнтів. Тривалі цитопенії були пов’язані зі збільшенням кількості летальних випадків під час ремісії в групі препарату Майлотарг і хіміотерапії (29 [5%]) порівняно з групою тільки хіміотерапії (15 [З%]).
Випадки BOX були зареєстровані в 25 (5%) пацієнтів у групі препарату Майлотарг і хіміотерапії так само, як і в 25 (5%) пацієнтів у групі тільки хіміотерапії. BOX мала летальні наслідки у 2 (< 1%) і 7 (1%) пацієнтів у групі препарату Майлотарг і хіміотерапії та групі тільки хіміотерапії відповідно.
Монотерапія для лікування вперше діагностованого CD33-позитивного ГМЛ.
Визначення безпечності препарату Майлотарг (6 мг/м
2, потім 3 мг/м
2, інтервал між дозами 7 днів) у формі монотерапії базується на результатах рандомізованого відкритого дослідження фази 3 для порівняння препарату Майлотарг (N=118) з оптимальною підтримувальною терапією (ОПТ) (N = 119) у пацієнтів з попередньо пелікованим ГМЛ, які були непридатні для проведення інтенсивної хіміотерапії в рамках дослідження AML-19.
Загальна частота виникнення побічних реакцій будь-якого ступеня тяжкості в рамках дослідження AML-19 становила 87% у групі препарату Майлотарг та 90% у групі ОПТ. Частота виникнення побічних реакцій ступеня ≥ 3 становила 61% групі препарату Майлотарг та 68% у групі ОПТ. Летальні наслідки через побічну реакцію були зареєстровані у 19 пацієнтів (17%) у групі препарату Майлотарг порівняно з 23 пацієнтами (20%) у групі ОПТ.
Таблиця 6. Окремі побічні реакції у дослідженні AML-19
|
Майлотарг n= 111 |
Оптимальна підтримувальна терапія n=114 |
|
Будь-який ступінь |
Ступінь ≥ 3 |
Будь-який ступінь |
Ступінь ≥ 3 |
Порушення з боку печінки |
57(51%) |
8 (7%) |
52 (46%) |
7 (6%) |
Підвищена втомлюваність |
51 (46%) |
13 (12%) |
69 (61%) |
24 (21%) |
Інфекція |
49 (44%) |
39 (35%) |
48 (42%) |
39 (34%) |
Порушення з боку серця |
31 (28%) |
7 (6%) |
37 (33%) |
16(14%) |
Кровотеча |
28 (25%) |
14(13%) |
34 (30%) |
14(12%) |
Фебрильна нейтропенія |
20(18%) |
20(18%) |
27 (24%) |
27 (24%) |
Метаболічні порушення |
18(16%) |
4 (4%) |
17(15%) |
7 (6%) |
Порушення з боку нирок |
7 (6%) |
4 (4%) |
9 (8%) |
5 (4%) |
Монотерапія для лікування рецидивуючого або рефрактерного СDЗЗ-позитивного ГМЛ.
У цьому розділі наводяться побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату Майлотарг як монотерапії у дозі 3 мг/м
2 у дні 1, 4 та 7 у 57 пацієнтів з рецидивуючим ГМЛ у рамках дослідження MyloFrance-1. Усі 57 пацієнтів (100%) отримали 3 заплановані дози препарату Майлотарг.
Протягом періоду лікування побічні реакції, які виникли після початку лікування (ПРВПЛ), ступеня 3, зареєстровані у > 1% пацієнтів, включали сепсис (32%), гарячку (16%), висип (11%), пневмонію (7%), кровотечу (7%), мукозит (4%), біль (4%), діарею (2%), головний біль (2%), тахікардію (2%) і набряк легенів (2%). Токсичності ступеня 4 не зареєстровано. ПРВПЛ усіх ступенів тяжкості, зареєстровані у > 15% пацієнтів, включали гарячку (79%), інфекцію (42%), підвищений рівень ACT (40%), кровотечу (23%), нудоту та блювання (21%), закреп (21%), мукозит (21%), головний біль (19%), підвищений рівень АЛТ (16%) і висип (16%). Інфекцій з летальним наслідком не зареєстровано. Гіпербілірубінемія ступеня 1 або 2 виникла у 4 пацієнтів (7%). Випадків BOX не зареєстровано. Сім пацієнтів пройшли ТГСК після лікування препаратом Майлотарг. Три пацієнти отримували алогенну оптимальну медикаментозну терапію (ОМТ), а 4 пацієнти отримували аутологічну ОМТ. У жодного пацієнта не виникла BOX після ТГСК.
Досвід постреєстраційного застосування.
Протягом постреєстраційного періоду застосування препарату Майлотарг були виявлені зазначені нижче побічні реакції на препарат. Оскільки ці реакції повідомляються на добровільній основі в групі пацієнтів невідомого розміру, не завжди можливо достовірно оцінити частоту реакцій або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нейтропенічний коліт.*
Інфекційні та паразитарні захворювання: грибкові інфекції легенів, включно з легеневим мікозом і пневмонією, спричиненою Pneumocystis jirovecii*; бактеріальні інфекції, включно з інфекцією, спричиненою Stenotrophomonas.
Порушення з боку нирок і сечовидільної системи: геморагічний цистит.*
Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: інтерстиціальна пневмонія.*
* Зокрема летальні випадки.
Імуногенність.
Усі терапевтичні білки мають потенціал імуногенності. Імуногенність препарату Майлотарг не досліджували в ході клінічних досліджень з рекомендованими схемами застосування препарату.