Лінезолід таблетки в/о 600 мг № 10

По 10 таблеток у блістері; по 1 одному блістеру в картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору овальні, злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакодинаміка. Механізм дії Лінезолід є синтетичним антибактеріальним засобом, який належить до нового класу протимікробних препаратів — оксазолідинонів. In vitro активний проти аеробних грампозитивних, деяких грамнегативних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід селективно пригнічує синтез білків у бактеріальних клітинах шляхом унікального механізму дії. Зокрема, він зв’язується з ділянкою на бактеріальній рибосомі (23S субодиниця із 50S) та перешкоджає утворенню функціонального ініціюючого 70S комплексу, який є важливим компонентом процесу трансляції. In vitro постантибіотичний ефект (ПAЕ) лінезоліду щодо золотистого стафілокока — близько 2 годин. Під час досліджень in vivo на моделях тварин ПAE становив 3,6 і 3,9 години щодо Staphylococcus aureus і Streptococcus pneumoniae відповідно. У дослідженнях in vivo ключовим параметром фармакодинамічної ефективності був час, протягом якого рівень лінезоліду у плазмі крові перевищував мінімальну інгібуючу концентрацію (MIК) для інфікованого організму. Чутливість Поширеність набутої резистентності окремих видів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій, може варіювати географічно та з часом. Якщо місцева поширеність резистентності є такою, що користь засобу, принаймні при деяких видах інфекцій, залишається під питанням, потрібно проконсультуватися з експертом.

Чутливі організми

Грампозитивні аеробні мікроорганізми             Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus*                                 Коагулазонегатівні стафілококи Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Стрептококи групи C                                     Стрептококи групи G                                     Грампозитивні анаеробні мікроорганізми         Clostridium perfringens                                   Peptostreptococcus anaerobius                       Peptostreptococcus species

Резистентні організми

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria species Enterobacteriaceae Pseudomonas species

*Клінічна ефективність була продемонстрована для чутливих ізолятів у затверджених клінічних показаннях. Лінезолід у дослідженнях in vitro показав деяку активність проти Legionella, Chlamydia pneumoniae і Mycoplasma pneumoniae, але для підтвердження клінічної ефективності даних недостатньо. Резистентність Перехресна стійкість Механізм дії лінезоліду відрізняється від інших класів антибіотиків. Дослідження клінічних ізолятів (метицилінстійких стафілококів, ванкоміцинстійких ентерококів, а також пеніцилін- і еритроміцинрезистентних стрептококів) іn vitro показують, що лінезолід зазвичай активний відносно мікроорганізмів, стійких до одного або декількох інших класів антимікробних агентів. Стійкість до лінезоліду пов’язана з точковими мутаціями в 23S рРНК. Зниження чутливості до лінезоліду спостерігається при застосуванні пацієнтам з інфекціями, що важко піддаються лікуванню, та/або при застосуванні протягом тривалого часу. Повідомляли про резистентність до лінезоліду ентерококів, золотистого стафілокока і коагулазонегативних стафілококів. Як правило, це було пов’язано з тривалими курсами терапії та наявністю протезних матеріалів або необроблених абсцесів. У випадку виникнення антибіотикорезистентних бактерій в умовах стаціонарного лікування необхідно дотримуватися належних заходів щодо уникнення даних штамів. Фармакокінетика. Середні показники фармакокінетики лінезоліду у дорослих після однократного і багатократного перорального і внутрішньовенного застосування препарату приведені в Таблиці 1. Таблиця 1 Середні (стандартне відхилення) показники фармакокінетики лінезоліду у дорослих

Доза лінезоліду	Cmax мкг/мл	Cmin мкг/мл	Tmax год	AUC 1 мкг•год/мл	t1/2 год	CL мл/хв
Таблетки по 400 мг одноразова доза2 кожні 12 годин	8,1 (1,83) 11 (4,37)	-- 3,08 (2,25)	1,52 (1,01) 1,12 (0,47)	55,1 (25) 73,4 (33,5)	5,2 (1,5) 4,69 (1,7)	146 (67) 110 (49)
Таблетки по 600 мг одноразова доза кожні 12 годин	12,7 (3,96) 21,2 (5,78)	-- 6,15 (2,94)	1,28 (0,66) 1,03 (0,62)	91,4 (39,3) 138 (42,1)	4,26 (1,65) 5,4 (2,06)	127 (48) 80 (29)
600 мг, внутрішньовенна ін’єкція3 одноразова доза кожні 12 годин	12,9 (1,6) 15,1 (2,52)	-- 3,68 (2,36)	0,5 (0,1) 0,51 (0,03)	80,2 (33,3) 89,7 (31)	4,4 (2,4) 4,8 (1,7)	138 (39) 123 (40)
600 мг, оральна суспензія одноразова доза	11 (2,76)	--	0,97 (0,88)	80,8 (35,1)	4,6 (1,71)	141 (45)

¹AUC для одноразової дози = AUC_0-¥, для багаторазової дози = AUC_0-t. ²Дані, нормалізовані до дози 375 мг. ³Дані, нормалізовані до дози 625 мг; внутрішньовенну дозу вводили за допомогою інфузії протягом 0,5 години. C_max = максимальна концентрація препарату у плазмі крові; C_min = мінімальна концентрація препарату у плазмі крові; T_max = час до досягнення C_max; AUC = площа під кривою «концентрація –час»; t_1/2 = період напіввиведення; CL = системний кліренс. Абсорбція Лінезолід інтенсивно всмоктується після застосування перорально. Максимальні концентрації у плазмі крові досягаються приблизно через 1–2 години після застосування, а абсолютна біодоступність препарату становить близько 100%. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або внутрішньовенно без корекції дози. Лінезолід можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Час до досягнення максимальної концентрації збільшується з 1,5 до 2,2 години, C_max знижується приблизно на 17% при застосуванні лінезоліду з їжею з високим вмістом жирів. Проте загальна експозиція, яка оцінюється за AUC_0-¥, подібна в обох випадках. Розподіл Дослідження фармакокінетики показали, що лінезолід швидко розподіляється у тканинах з доброю перфузією. Приблизно 31% лінезоліду зв’язується з білками плазми крові, і це не залежить від концентрації препарату. Об’єм розподілу лінезоліду в рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить у середньому 40–50 л. Концентрації лінезоліду визначалися у різних рідинах в обмеженої кількості добровольців у дослідженнях фази 1 після багатократного введення лінезоліду. Відношення концентрації лінезоліду в слині до концентрації у плазмі крові становило 1,2 : 1, а відношення концентрації лінезоліду в поті до концентрації у плазмі крові — 0,55 : 1. Метаболізм Лінезолід переважно метаболізується за допомогою окислення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксіоцтової кислоти (А) і метаболіту гідроксіетилгліцину (В). Передбачається, що метаболіт А утворюється ферментативним шляхом, тоді як утворення метаболіту В опосередкується неферментативним механізмом, що включає хімічне окислення в умовах in vitro. Дослідження in vitro продемонстрували, що лінезолід мінімально метаболізується з можливою участю у цьому процесі системи цитохрому людини Р450. Проте метаболічні шляхи лінезоліду до кінця не вивчені. Виведення Ненирковий кліренс становить приблизно 65% від загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані приблизно 30% дози препарату виявляється в сечі у вигляді лінезоліду, 40% — у вигляді метаболіту В і 10% — у вигляді метаболіту А. Середній нирковий кліренс лінезоліду становить 40 мл/хв, що вказує на пряму канальцеву реабсорбцію. Лінезолід у калі практично не визначається, тоді як приблизно 6% дози препарату виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3% — у вигляді метаболіту А. Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу цього препарату при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі була незначна і не впливала на наявний період напіввиведення.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТХ J01X X08.

Інгібітори моноаміноксидази Лінезолід є неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) зворотної дії. Кількість даних про застосування лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують супутнє лікування препаратами, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО, обмежена. Тому, якщо неможливе здійснення пильного нагляду за пацієнтом, застосування лінезоліду не рекомендоване (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску Лінезолід посилює підвищення артеріального тиску, спричинене псевдоефедрином та фенілпропаноламіну гідрохлоридом. Комбіноване введення лінезоліду та псевдоефедрину або фенілпропаноламіну гідрохлориду призводить до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30–40 мм. рт. ст. порівняно зі зростанням на 11–15 мм. рт. ст. при застосуванні винятково лінезоліду, на 14–18 мм. рт. ст. при застосуванні винятково псевдоефедрину або фенілпропаноламіну, та на 8–11 мм. рт. ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень у популяції пацієнтів з гіпертензією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози препаратів, які чинять вазопресорний вплив, включаючи дофамінергічні препарати, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами. Потенційні серотонінергічні взаємодії При застосуванні декстрометорфану (дві дози по 20 мг з інтервалом у 4 години) у комбінації з лінезолідом не спостерігалося проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоєння, тремор, патологічний рум’янець, посилене потовиділення, гіперпірексія). Повідомляли про один випадок виникнення проявів, подібних до серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід та декстрометорфан, — ці прояви зникли після відміни обох препаратів. Протягом клінічного застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), були описані випадки розвитку серотонінового синдрому. Хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких застосування як лінезоліду, так і серотонінергічних препаратів має вирішальне значення, описане у розділі «Особливості застосування». Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами У пацієнтів, які отримували лінезолід та тирамін у кількості менше 100 мг, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв з великим вмістом тираміну (а саме: зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як соєвий соус). Препарати, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450 Лінезолід не є індуктором цитохрому P450 (CYP450). Крім того, лінезолід не інгібує активність клінічно значущих ізоформ СYР (наприклад, 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у людини. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються цими основними ферментами. Сильні індуктори CYP 3A4 Рифампіцин. Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезоліду вивчали у шістнадцяти здорових дорослих добровольців чоловічої статі, які застосовували лінезолід по 600 мг двічі на добу протягом 2,5 дня у комбінації з рифампіцином по 600 мг один раз на добу протягом 8 днів та без. Рифампіцин знижував показники C_max та AUC лінезоліду в середньому на 21% (90% ДІ 15, 27) та 32% (90% ДІ 27, 37) відповідно. Механізм такої взаємодії та її клінічне значення невідомі. Варфарин. При додаванні варфарину до курсу лікування лінезолідом у рівноважному стані спостерігали 10% зниження середнього максимального МНС (міжнародного нормалізованого співвідношення) при одночасному застосуванні, при цьому AUC МНС знижувалась на 5%. Даних про пацієнтів, які одночасно отримували варфарин та лінезолід, недостатньо для оцінки клінічного значення, якщо воно є. Антибіотики Азтреонам. Фармакокінетика лінезоліду або азтреонаму не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів. Гентаміцин. Фармакокінетика лінезоліду або гентаміцину не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів. Антиоксиданти При одночасному застосуванні препарату з вітаміном С або вітаміном Е проводити корекцію дози лінезоліду не рекомендується.

Препарат у даній лікарській формі призначати дітям віком від 12 років.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами визначених мікроорганізмів, при таких станах: нозокоміальна пневмонія; негоспітальна пневмонія; ускладнені інфекції шкіри та її структур, зокрема інфекції на тлі діабетичної стопи без супутнього остеомієліту, спричинені Staphylococcus aureus (метицилінчутливими та метицилінрезистентними ізолятами), Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae. Лінезолід не був вивчений у лікуванні виразкових пролежнів; неускладнені інфекції шкіри та її структур, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метицилінчутливими ізолятами) або Streptococcus pyogenes; резистентні до ванкоміцину інфекції, спричинені штами Enterococcus faecium, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією. Лінезолід КРКА не показаний для лікування інфекцій, спричинених грамнегативними мікроорганізмами. У разі підозри або виявлення грамнегативного збудника потрібно негайно розпочати специфічну грамнегативну терапію.

Гіперчутливість до лінезоліду або до будь-якого іншого компонента препарату. Лінезолід не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-які медичні препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), та протягом 2 тижнів після прийому таких препаратів. За винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску Лінезолід КРКА не слід призначати пацієнтам у таких випадках: неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїдний синдром, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення; супутній прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, трициклічних антидепресантів, агоністів 5-НТ₁ рецепторів серотоніну (триптанів), прямих та непрямих симпатоміметиків (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресорів (епінефрину, норепінефрину), допамінергічних сполук (допаміну, добутаміну), петидину або буспірону. Слід припинити годування груддю протягом застосування препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти, лікування яких було розпочато з призначення препарату Лінезолід КРКА для внутрішньовенних інфузій, можуть бути переведені на лікування препаратом Лінезолід КРКА для перорального застосування. У такому разі підбір дози не потрібен, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100%. Таблиця 2

Показання	Доза та спосіб застосування	Рекомендована тривалість лікування (діб поспіль)
	Дорослі та діти (віком від 12 років)
Нозокоміальна пневмонія	600 мг перорально кожні 12 годин	10–14
Негоспітальна пневмонія (зокрема форми, що супроводжуються бактеріємією)
Ускладнені інфекції шкіри та її структур
Інфекції, спричинені Enterococcus faecium, резистентними до ванкоміцину, зокрема інфекції, які супроводжуються бактеріємією	600 мг перорально кожні 12 годин	14–28
Неускладнені інфекції шкіри та її структур	Дорослі: 400 мг перорально кожні 12 годин* Діти віком від 12 років: 600 мг перорально кожні 12 годин	10–14

*Застосовувати препарат в іншій лікарській формі з можливістю відповідного дозування. Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту. Таблетки можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Максимальна доза для дорослих і дітей не має перевищувати 600 мг 2 рази на добу. Застосування пацієнтам літнього віку: немає потреби в корекції дози. Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю (зокрема з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв). Фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів з будь-яким ступенем ниркової недостатності; проте два основні метаболіти лінезоліду акумулюються у пацієнтів із нирковою недостатністю. Незалежно від функції нирок досягалися однакові концентрації лінезоліду у плазмі крові, тому для пацієнтів із нирковою недостатністю не рекомендується проводити корекцію дози. Проте, враховуючи відсутність інформації про клінічну значущість накопичення основних метаболітів, для пацієнтів із нирковою недостатністю і ризиком накопичення метаболітів слід зважити доцільність застосування лінезоліду. Лінезолід і два його метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу. Інформація про вплив перитонеального діалізу на фармакокінетику лінезоліду відсутня. Оскільки через 3 години після введення препарату приблизно 30% дози виводиться протягом тригодинного сеансу гемодіалізу, лінезолід слід застосовувати після гемодіалізу. Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю: клінічні дані з цього питання обмежені, тому рекомендується призначати лінезолід лише тоді, коли очікувана користь від лікування перевищує потенційні ризики.

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомляли, були головний біль, діарея, нудота та блювання. Приблизно 3% пацієнтів припинили лікування через розвиток зумовлених препаратом побічних реакцій. Нижче наведено побічні реакції, які спостерігалися під час лікування лінезолідом.

Система органів	Часто (> 1/100, < 1/10)	Нечасто (> 1/1000, < 1/100)	Рідко (>1/10000, < 1/1000)	Дуже рідко (< 1/10000)	Частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних)
Інфекції та інвазії	Кандидоз (зокрема оральний та вагінальний) або грибкові інфекції	Вагініт	Антибіотико-асоційовані коліти, включаючи псевдомемб-ранозний коліт1
З боку системи кровообігу та лімфатичної системи	Анемія1,3	Еозинофілія, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія1	Панцитопе­нія1		Мієлосупресія1, сидеробластна анемія
З боку імунної системи					Анафілаксія
З боку метаболізму та харчування		Гіпонатріємія			Лактатацидоз1
З боку психіки	Безсоння
Неврологічні розлади	Головний біль, перверсії смаку (металічний присмак), запамороче­н­ня	Гіпестезія, парестезія, судоми			Серотоніновий синдром2, периферична нейропатія1
З боку органів зору		Затуманення зору1	Дефект поля зору1		Зорова нейропатія1, неврит зорового нерва1, втрата зору1, зміна зорового чуття1, зміна сприйняття кольору1
З боку органів слуху та лабіринту		Дзвін у вухах
З боку серця		Аритмія (тахікардія)
З боку судин	Гіпертензія	Флебіт, тромбофлебіт, транзиторна ішемічна атака
З боку шлунково-кишкового тракту	Діарея, нудота, блювання, локальний або загальний біль у животі, запор, диспепсія	Сухість у роті, гастрит, панкреатит, глосит, послаблення випорожнень, стоматит, розлади або зміна кольору язика	Знебарвлення поверхні зубів
З боку гепато­біліар­ної системи	Відхилення від норм показників функціона­ль­них печінкових проб, збільшення рівнів аланінаміно-трансферази, аспартатамі- нотрансферази або лужної фосфатази	Підвищення загального білірубіну
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Свербіж, висипання	Дерматит, надмірне потовиділення, кропив’янка			Бульозні ураження шкіри такі як синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, ангіоедема, алопеція
З боку нирок і сечовивідної системи	Підвищення азоту сечовини крові	Поліурія, підвищення креатиніну, ниркова недостатність
З боку репродуктив­ної системи та молочних залоз		Вульвовагіналь­ні порушення
Загальні розлади та порушення у місці введення	Гарячка, локалізова­ний біль	Пропасниця, втома, підвищення спраги
Дослідження	Біохімія Підвищення лактатдегід­ро­генази, креатинінкі­нази, ліпази, амілази або глюкози (без голодування). Зниження загального рівня білка, альбуміну, натрію та кальцію. Підвищення або зниження рівня калію або бікарбонату. Гематологія Підвищення вмісту нейтрофілів або еозинофілів. Зниження рівня гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів. Підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів	Біохімія Підвищення рівня натрію або кальцію. Зниження рівня глюкози (без голодування). Підвищення або зниження рівня хлоридів Гематологія Підвищення кількості ретикулоцитів. Зниження кількості нейтрофілів

¹Див. розділ «Особливості застосування». ²Див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій». ³Під час контрольованих клінічних досліджень, в яких лінезолід застосовували у період до 28 днів, у 2,0% пацієнтів відзначалася анемія. У разі застосування незареєстрованого лікарського засобу за гуманітарною програмою (compassionate use) з участю пацієнтів з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями відсоток пацієнтів, у яких виникла анемія після прийому лінезоліду протягом ≤ 28 днів, становив 2,5% (33 з 1326) порівняно з 12,3% (53 з 430), які лікувалися > 28 днів. Співвідношення зафіксованих випадків тяжкої анемії, спричиненої застосуванням лікарського засобу, що потребувало переливання крові, становило 9% (3 з 33) у пацієнтів, які лікувалися протягом ≤ 28 днів, та 15% (8 з 53) у пацієнтів, які лікувалися протягом > 28 днів. Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я повинні подавати інформацію про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Специфічний антидот невідомий. Не було зареєстровано випадків передозування. У разі передозування показане симптоматичне лікування з проведенням заходів щодо підтримки рівня клубочкової фільтрації. Приблизно 30% прийнятої дози препарату виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу або гемоперфузії. Два первинних метаболіти лінезоліду також виводяться шляхом гемодіалізу.

Для лікарського засобу не потрібні спеціальні умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.