Ламал таблетки по 50 мг, 30 шт.

Таблетки 50 мг: по 10 таблеток у блістері з алюмінієвої фольги та полівінілхлоридної плівки; по 3 блістери (30 таблеток) у пачці з картону.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору круглі двоопуклі таблетки з рискою з одного боку.

Ламотриджин – протисудомний засіб, механізм дії якого пов’язаний із блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичної мембрани. Це спричиняє зменшення виділення у синаптичну щілину медіаторів, насамперед глутамату – амінокислоти, що відіграє важливу роль у виникненні епілептичного нападу.

Після прийому внутрішньо препарат швидко та повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у плазмі крові C_maxдосягається через 2–3 години. Час досягнення C_max незначно подовжується після вживання їжі, але ступінь абсорбції при цьому не змінюється.

Ламотриджин метаболізується у печінці шляхом глюкурування. Період напіввиведення значно залежить від супутніх препаратів. Менше 10 % ламотриджину виділяється із сечею, не засвоївшись організмом. Майже 2 % виділяється з фекаліями. Період напіввиведення ламотриджину в середньому становить 24–35 годин.

Проникає у грудне молоко у концентраціях, що становлять 40–60 % від такої у плазмі крові.

Протиепілептичні засоби. Інші протиепілептичні засоби. Код АТХ N03A X09.

Було встановлено, що уридиндифосфоглюкуронілтрансфераза – це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що застосування ламотриджину може зумовити виникнення клінічно значущої індукції або пригнічення мікросомальних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі препарату, також малоймовірна взаємодія між ламотриджином і препаратами, що метаболізуються ферментами цитохрому Р450. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має клінічних наслідків (див. таблицю 1).

Вплив інших препаратів на глюкуронізацію ламотриджину

Таблиця 1.

*Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

** Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчали, але вони

можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Взаємодія з протиепілептичними препаратами.

Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує його середній період напіввиведення приблизно у 2 рази. Для пацієнтів, які застосовують ламотриджин та вальпроат одночасно, слід дотримуватися рекомендацій щодо правильного дозування.

Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти, пригнічують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину. Тому для пацієнтів, які застосовують ці препарати разом з ламотриджином, слід дотримуватися рекомендації по правильному дозуванню.

Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи (ЦНС), що включали запаморочення, атаксію, диплопію, нечіткість зору і нудоту у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища зазвичай зникають при зменшенні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну у здорових дорослих добровольців, але зменшення дози не вивчали. Є літературні повідомлення про зниження рівня ламотриджину при одночасному прийомі з окскарбазепіном.

У дослідженні на здорових дорослих добровольцях, які приймали 61 дозу ламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин зі свого боку не змінював метаболізм окскарбазепіну. Отже, рекомендацій для додаткової терапії ламотриджином без вальпроату та без індукторів глюкуронідації ламотриджину повинні дотримуватися у пацієнтів, які отримують одночасну терапію окскарбазепіном.

У дослідженні на здорових добровольцях було виявлено, що одночасне застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.

Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин із/без габапентину, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.

Потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацетамом та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрації обох препаратів у сироватці крові під час плацебоконтрольованих клінічних досліджень. Відповідно до цих даних, речовини не змінюють фармакокінетику один одного.

Стійка концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.

Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на

15 % збільшує концентрацію топірамату у плазмі крові.

За даними дослідження, застосування зонісаміду (200–400 мг на добу) разом із ламотриджином (150–500 мг на добу) протягом 35 днів для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.

Одночасне застосування лакозаміду (200, 400 або 600 мг/добу) не впливало на концентрацію ламотриджину у плазмі крові у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях з участю пацієнтів з парціальними припадками.

В об’єднаному аналізі даних трьох плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких вивчали додаткове застосування перампанелу у пацієнтів з парціальними припадками і первинними генералізованими тоніко-клонічними нападами, найбільш висока вивчена доза перампанелу (12 мг/добу) призводила до підвищення кліренсу ламотриджину менш ніж на 10 %. Цей вплив на метаболізм ламотрижину не вважається клінічно значущим.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі крові, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію у плазмі крові супутніх протиепілептичних засобів. Результати досліджень in vitro показали, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків із білками крові.

Взаємодія з іншими психотропними речовинами.

При одночасному застосуванні 100 мг/добу ламотриджину та 2 г глюконату літію 2 рази на добу протягом 6 днів 20 пацієнтам фармакокінетика літію не змінилась.

Застосування багаторазових пероральних доз бупропіону не мало статистично значущого впливу на фармакокінетику ламотриджину у дослідженні на 12 пацієнтах, лише призвело до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

За даними досліджень здорових дорослих добровольців, 15 мг оланзапіну знижували площу під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (АUС) та C_max ламотриджину в середньому на 24 і 20 % відповідно. Такий виражений ефект у клінічній практиці відзначають рідко. Доза 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.

Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг на добу не спричиняли клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг у дослідженнях з участю 14 здорових дорослих добровольців. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону разом із ламотриджином у 12 з 14 добровольців зафіксовано виникнення сонливості порівняно з 1 із 20 добровольців при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.

У клінічному дослідженні із залученням 18 дорослих пацієнтів з біполярним розладом, які отримували ламотриджин (100–400 мг на добу), дози арипіпразолу були збільшені з 10 до 30 мг на добу протягом 7 діб, іх призначали ще протягом 7 діб. Загалом спостерігалося зменшення C_max та AUC ламотриджину приблизно на 10 %. Не очікується, що ефект таких змін буде мати клінічні наслідки.

Експерименти in vitro показали, що на формування первинного метаболіту ламотриджину 2-N-глюкуроніду мінімально впливають амітриптилін, бупропіон, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол або лоразепам. Результати досліджень in vitro також дозволяють припустити, що клозапін, флуоксетил, фенелзин, рисперидон, сертралін або 62-тразодон навряд чи можуть впливати на кліренс ламотриджину. За даними вивчення метаболізму буфуралолу у мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуються головним чином за допомогою CYP 2D6. Результати in vitro експериментів також дають можливість стверджувати, що клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін і тразодон не впливають на кліренс ламотриджину.

Взаємодія з гормональними контрацептивами.

Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину.

У процесі дослідження 16 жінок-добровольців, які приймали ламотриджин з комбінацією етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що зі свого боку спричинило зменшення AUC та C_maxламотриджину в середньому на 52 та 39 % відповідно. Концентрація ламотриджину в сироватці крові поступово зростала протягом тижневої перерви, досягаючи концентрації ближче до кінця тижневої перерви у середньому приблизно у 2 рази вищої, ніж при сумісному застосуванні препаратів. Не рекомендується коригування дози ламотриджину при одночасному застосуванні гормональних контрацептивів, але підтримуюча доза ламотриджину повинна бути збільшена або зменшена при початку або при припиненні застосування гормональних контрацептивів.

Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів.

За даними досліджень у 16 жінок-добровольців, постійна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який входить до складу комбінованого перорального контрацептива. Спостерігалося постійне незначне збільшення виведення левоноргестрелу, що зі свого боку спричиняло зменшення AUC та C_maxлевоноргестрелу у середньому на 19 % та 12 % відповідно. Вимірювання сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та естрадіолу протягом дослідження показало пригнічення гормональної активності яєчників у деяких жінок, хоча трезультати вимірювання рівня прогестерону в сироватці крові виявили відсутність будь-яких гормональних симптомів овуляції у всіх 16 жінок.

Вплив змін рівнів фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці крові та незначного збільшення виведення левоноргестрелу на активність овуляції яєчників невідомий. Вплив ламотриджину в добовій дозі понад 300 мг не досліджували. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводили.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

У дослідженні за участю 10 чоловіків-добровольців, які приймали ламотриджин одночасно з рифампіцином, збільшувався рівень виведення та зменшувався період напіввиведення ламотриджину внаслідок індукції печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. У пацієнтів, які отримують супутню терапію рифампіцином, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації.

За даними досліджень, проведених на здорових добровольцях, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижує плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Для лікування пацієнтів, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватися режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації.

За даними досліджень на здорових добровольцях, застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/ 100 мг) зменшувало AUC та C_max ламотриджину у плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32 та 6 % відповідно.

Дані вивчення in vitro впливу ламотриджину на органічні катіонні транспортери 2 (ОКТ 2) продемонстрували, що ламотриджин, але не N(2)-глюкуронід метаболіт, є інгібітором ОКТ 2 у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ці дані демонструють, що ламотриджин є більш потужним інгібітором ОКТ 2, ніж циметидин, з ІС₅₀ показниками 53,8 µМ та 186 µМ відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічне значення цих даних ще не повністю встановлено, але все ще слід враховувати, коли пацієнт приймає препарати, які є субстратами ОКТ 2 (наприклад, метформін, габапентин, вареніклін).

Взаємодія із залученням лабораторних тестів.

Повідомляли про взаємодію ламотриджину з тестами, що застосовуються для швидкого визначення деяких лікарських засобів у сечі, результатом чого можуть стати хибнопозитивні показники, особливо при визначенні фенциклідину. Для підтвердження позитивних результатів необхідно застосувати альтернативний і більш специфічний хімічний метод.

діюча речовина: lamotrigine;

1 таблетка містить ламотриджину 50 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кальцію карбонат, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, алюмінію-магнію силікат, магнію стеарат, сахарин натрію, повідон, целюлоза мікрокристалічна, ароматизатор чорносмородиновий 501017 АР0551 (мальтодекстрин, ароматичні добавки, гліцерол триацетат (Е 1518), триетилцитрат (Е 1505), карамель сульфату аміаку (Е 150D).

За даними двох досліджень на добровольцях було виявлено, що ефект ламотриджину, пов’язаний із координацією зору, руху очей, управління тілом і суб’єктивний седативний ефект не відрізняються від такого у плацебо.

При прийомі ламотриджину повідомляли про випадки запаморочення та диплопію, тому пацієнти повинні спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Оскільки існує індивідуальна реакція на антиепілептичні лікарські засоби, пацієнту слід проконсультуватися з лікарем щодо особливостей керування автомобілем у цих випадках.

Отримані постмаркетингові дані дослідження, у якому брали участь понад 8700 жінок, які застосовували ламотриджин як монотерапію у І триместрі вагітності. Загалом за цими даними не було наведено свідчень вагомого збільшення ризику виникнення більшості вроджених вад розвитку, однак за даними обмеженої кількості реєстрів повідомляли про збільшений ризик виникнення такої вродженої вади як ізольована розщелина у роті. Інші дані досі не можуть підтвердити це. У дослідженнях на тваринах виявлено токсичний вплив на внутрішньоутробний розвиток.

У разі необхідності терапії ламотриджином у період вагітності слід застосовувати найменші можливі терапевтичні дози.

Ламотриджин має слабкий інгібіторний вплив на дигідрофолатредуктазу, тому теоретично може підвищити ризик порушення ембріонального розвитку шляхом зменшення рівня фолієвої кислоти. Тому слід зважити необхідність прийому фолієвої кислоти під час планування та у ранні строки вагітності.

Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на рівень ламотриджину та/або його терапевтичний ефект. Були випадки зменшення рівня ламотриджину у період вагітності. Тому вагітним, які застосовують ламотриджин, слід призначити відповідне лікування. Додатково слід контролювати стан пацієнтів після пологів.

Період годування груддю.

Концентрація ламотриджину у плазмі крові немовляти може досягати до 50 % від концентрації матері.

Тому користь від годування груддю необхідно порівнювати з можливим ризиком виникнення побічних дій у дитини. Якщо жінка прийняла рішення про вигодовування дитини грудним молоком під час лікування ламотриджином, необхідне проведення моніторування дитини на виявлення небажаних явищ, таких як седація, висипання і недостатня прибавка маси тіла.

Дія ламотриджину як монотерапії для лікування дітей віком до 2 років або додаткової терапії для лікування дітей віком до 1 місяця не вивчали. Ефективність та безпека ламотриджину як додаткової терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 місяця до 2 років не встановлені. Тому препарат не рекомендується застосовувати дітям цієї вікової категорії.

Ламотриджин не показаний для застосування дітям із біполярним розладом (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Ефективність і безпеку застосування ламотриджину для лікування пацієнтів з біполярним розладом цієї вікової групи не вивчали, тому рекомендацій щодо режиму дозування немає.

Епілепсія:

• дорослі та підлітки віком від 13 років: монотерапія та додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних та генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса–Гасто. Ламал призначають як додаткову терапію, але при синдромі Леннокса-Гасто він може бути призначений як початковий протиепілептичний препарат (ПЕП);
• діти віком від 2 до 12 років: додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних та генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, повязані із синдромом Леннокса–Гасто.

Монотерапія типових малих епілептичних нападів.

Біполярні розлади у дорослих.

Для запобігання випадкам емоційних порушень, переважно для запобігання депресивним епізодам у хворих на біполярні розлади І типу.

Ламал не показаний для невідкладної терапії маніакальних або депресивних епізодів.

Підвищена чутливість до ламотриджину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Ламал таблетки, ковтати цілими, не розжовуючи і не розламуючи.

Якщо доза ламотриджину (наприклад, у дітей або у дорослих пацієнтів із порушеннями функції печінки) не відповідає дозі цілої таблетки, то необхідно призначити найменшу дозу, яка відповідає цілій таблетці.

Епілепсія.

При монотерапії.

Дорослі та діти віком від 13 років (див. таблицю 2).

Початкова доза препарату Ламал становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім препарат приймають у дозі 50 мг на добу протягом наступних 2 тижнів, у подальшому дозу підвищувати на 50–100 мг кожні 1–2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 100–200 мг на добу за 1–2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитися підвищення дози до 500 мг на добу.

Діти віком від 2 до12 років (див. таблицю 3).

Початкова доза препарату Ламал для лікування типових малих епілептичних нападів становить 0,3 мг/кг/маси тіла на добу за 1–2 прийоми на добу протягом 2 тижнів, потім приймати 0,6 мг/кг/маси тіла на добу за 1–2 прийоми на добу протягом наступних 2 тижнів. У подальшому дозу слід підвищувати на 0,6 мг/кг кожні 1–2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 1–15 мг/кг/добу за 1–2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитися більша доза. Максимальна підтримуюча доза – 200 мг/добу.

Через ризик виникнення висипань не слід перевищувати початкову дозу і прискорювати темп її підвищення.

При комбінованій терапії.

Дорослі та діти віком від 13 років (див. таблицю 2).

Для пацієнтів, які приймають вальпроат (у тому числі у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами), початкова доза препарату Ламал становить 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім – по 25 мг кожен день протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу слід збільшувати (максимально на 25–50 мг/добу) кожні 1–2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 100–200 мг на добу за 1–2 прийоми.

Для пацієнтів, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати, індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза препарату Ламал становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 100 мг на добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів. Потім дозу необхідно збільшувати (максимально на 100 мг) кожні 1–2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 200–400 мг на добу за 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути необхідним підвищення дози до 700 мг на добу.

Для пацієнтів, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), початкова доза препарату Ламал^® становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 50 мг 1 раз на добу протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу необхідно збільшувати (максимально на 50–100 мг на добу) кожні 1–2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримувальна доза становить 100–200 мг на добу за 1–2 прийоми.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей віком від 13 років

Таблиця 2.

Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується використовувати таку схему лікування, як і для пацієнтів, які застосовують ламотриджин з вальпроатом.

У зв’язку з ризиком виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого збільшення дози не можна перевищувати.

Діти віком від 2 до 12 років (див. таблицю 3).

Дітям, які отримують вальпроат натрію у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них, початкова доза препарату Ламал становить 0,15 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом 2 тижнів, потім – 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу необхідно збільшувати (максимально на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1–2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза становить 1–5 мг/кг маси тіла за 1–2 прийоми (максимальна – 200 мг на добу).

Для дітей, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати, індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза препарату Ламал становить 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім – 1,2 мг/кг маси тіла на добу протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу слід збільшувати (максимально на 1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1–2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримуюча доза становить 5–15 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми (максимально 400 мг на добу).

Для дітей, які приймають інші препарати, що суттєво не впливають на індукцію або інгібування глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), початкова доза препарату Ламал становить 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1–2 прийоми протягом 2 тижнів, у подальшому – 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 1–2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу необхідно збільшувати (максимально на 0,6 мг/кг) кожні 1–2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 1–10 мг/кг на добу за 1–2 прийоми. Максимальна доза – 200 мг на добу.

Для правильного розрахунку підтримуючої дози слід контролювати масу тіла дитини.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дітей віком від 2 до 12 років

(загальна добова доза у мг на кг маси тіла на добу)

Таблиця 3.

*При необхідності прийому розрахованої дози від 1 до 2 мг дозволяється прийом 2 мг препарату Ламал через день впродовж перших двох тижнів. Якщо підрахована доза менше 1 мг, приймати Ламал не рекомендується.

Дітям, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких із ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як і для пацієнтів, котрі приймають ламотриджин із вальпроатом.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

Слід мати на увазі, що в разі відсутності таблеток препарату Ламал у дозі 2 мг правильно розпочати лікування дітям з масою тіла менше 17 кг неможливо.

Діти віком до 2 років.

Достатня інформація щодо застосування препарату Ламал для лікування дітей віком до 2 років відсутня, тому препарат не рекомендується застосовувати у цій віковій категорії.

Загальні рекомендації для лікування епілепсії.

При припиненні застосування супутніх протиепілептичних препаратів для досягнення монотерапії ламотриджином або при додатковому призначенні інших протиепілептичних препаратів при лікуванні ламотриджином слід зважити на можливий вплив на фармакокінетику ламотриджину.

Біполярні розлади.

Дорослі.

Через ризик виникнення висипань не слід перевищувати початкову дозу та темп подальшого підвищення дози.

Ламал рекомендується застосовувати пацієнтам із біполярними розладами з підвищеним ризиком депресивних епізодів у майбутньому.

Слід дотримуватися наведеного нижче перехідного режиму застосування. Цей режим включає підвищення дози ламотриджину до досягнення підтримуючої дози протягом 6 тижнів (див. таблицю 4), після чого прийом інших психотропних та/або протиепілептичних препаратів можна відмінити, враховуючи клінічну доцільність (див. таблицю 5).

Слід розглянути необхідність додаткової терапії з метою попередження маніакальних епізодів, оскільки ефективність застосування препарату при маніакальному синдромі точно не встановлена.

Рекомендована схема збільшення дози ламотриджину для досягнення підтримуючої добової дози при лікуванні дорослих із біполярними розладами

Таблиця 4.

* Підтримуюча доза може бути змінена залежно від клінічної відповіді.

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему підвищення дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

а) Додаткова терапія інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад вальпроатом.

Початкова доза для пацієнтів, які приймають як супутню терапію інгібітор глюкуронізації, наприклад вальпроат, становить 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім 25 мг 1 раз на добу наступні 2 тижні. Дозу необхідно збільшити до 50 мг на добу (за 1–2 прийоми) на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 100 мг на добу (за 1–2 прийоми). Однак дозу можна збільшити до максимальної 200 мг на добу залежно від клінічної відповіді.

б) Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину у пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування слід застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.

Початкова доза становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 100 мг на добу (за 2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу слід збільшити до 200 мг на добу (за 2 прийоми) на 5-й тиждень. Дозу можна збільшити до 300 мг на добу на 6-й тиждень, однак звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 400 мг на добу (за 2 прийоми), що може бути призначена із 7-го тижня.

в) Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Початкова доза становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 50 мг на добу (за 1–2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу слід збільшити до 100 мг на добу на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 200 мг на добу (за 1–2 прийоми). Однак під час клінічних досліджень застосовували дози у межах 100–400 мг.

Після досягнення необхідної підтримуючої стабілізаційної дози прийом інших психотропних препаратів може бути припинено згідно з наведеною нижче схемою (див. таблицю 5).

Підтримуюча стабілізаційна доза при біполярних розладах із подальшим припиненням прийому супутніх психотропних або протиепілептичних засобів

Таблиця 5.

*Дозу можна збільшити при необхідності до 400 мг/добу.

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим терапії, при якому зберігається існуюча доза препарату Ламал^® і його корекція проводиться на основі клінічного стану.

а) З подальшим припиненням прийому інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад вальпроату.

Стабілізаційну дозу ламотриджину необхідно подвоїти і зберігати на цьому рівні після припинення прийому вальпроату.

б) З подальшим припиненням прийому індукторів глюкуронізації ламотриджину залежно від початкової підтримуючої дози. Цю схему лікування слід застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.

Дозу ламотриджину необхідно поступово зменшити протягом 3 тижнів після припинення прийому препаратів, що індукують глюкуронізацію.

в) З подальшим припиненням прийому інших препаратів, що суттєво не пригнічують або не індукують глюкуронізацію ламотриджину.

Необхідно зберігати рівень дози, досягнутої після режиму її підвищення.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів із біполярними розладами при додатковому призначенні інших препаратів.

Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину при призначенні інших препаратів немає, але, базуючись на даних щодо взаємодії лікарських засобів, можна рекомендувати нижченаведену схему (див. таблицю 6).

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів із біполярними розладами при додатковому призначенні інших препаратів

Таблиця 6.

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, який рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

Припинення прийому ламотриджину пацієнтам із біполярними розладами.

Не відзначалося підвищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після раптової відміни препарату порівняно з плацебо. Тому припиняти прийом препарату можна одразу без поступового зменшення дози.

Діти та підлітки.

Ламал не призначений для лікування біполярних розладів у дітей та підлітків (див. розділ «Особливості застосування»). Вивчення безпеки та ефективності застосування ламотриджину для лікування біполярних розладів у цій віковій групі не проводили. Відповідно, неможливо надати рекомендації щодо дозування препарату.

Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів.

Жінки, які приймають гормональні контрацептиви.

а) Початок лікування ламотриджином пацієнтів, які вже приймають гормональні контрацептиви.

Хоча пероральні контрацептиви збільшують кліренс ламотриджину, немає необхідності вносити корективи до схеми збільшення дози ламотриджину у разі прийому лише гормональних контрацептивів. Дозу збільшувати за рекомендованою схемою у випадках, коли ламотриджин додається до вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або ламотриджин додавати при відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину (див. таблиці 2 та 4).

б) Початок курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків треба буде збільшити у 2 рази. Рекомендується від початку лікування гормональними контрацептивами дозу ламотриджину збільшувати від 50 до 100 мг на добу кожного тижня відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування. Збільшення дози не повинно перевищувати зазначений рівень, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке збільшення дози не буде необхідним.

в) Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнтів, які приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків необхідно зменшити до 50 %. Рекомендується добову дозу ламотриджину зменшувати поступово від 50 до 100 мг на добу кожного тижня (не більше 25 % загальної дози за 1 тиждень) протягом 3 тижнів, якщо відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування не буде зазначено інакше.

Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром.

Хоча застосування атазанавіру/ритонавіру зменшує концентрацію ламотриджину у плазмі крові, змінювати рекомендовані схеми збільшення дозування ламотриджину не потрібно, базуючись на застосуванні атазановіру/ритонавіру. Збільшення дози препарату повинно базуватися на рекомендаціях залежно від схем застосування препарату Ламал: або Ламал додається до вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину) або – до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або Ламал додається при відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину.

У пацієнтів, які вже застосовують підтримуючі дози ламотриджину та не застосовують індуктори глюкуронізації, дозу ламотриджину можна збільшувати, якщо додається лікування атазанавіром/ритонавіром, або зменшувати, якщо лікування атазанавіром/ритонавіром припиняється.

Одночасне застосування з лопінавіром/ритонавіром.

Коригування рекомендованої дози ламотриджину в разі його додавання до існуючої терапії лопінавіром/ритонавіром не є обов’язковим.

Пацієнтам, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину та не приймають індуктори глюкуронізації, при додатковому призначенні лопінавіру/ритонавіру може знадобитися збільшення дози ламотриджину, а в разі припинення застосування лопінавіру/ритонавіру – її зменшення. Моніторинг ламотриджину в плазмі слід проводити до і протягом 2-х тижнів після початку або припинення застосування лопінавіру/ритонавіру для визначення необхідності коригування дози ламотриджину.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Змінювати дозу не потрібно. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів середнього віку.

Печінкова недостатність.

Початкову дозу, збільшення дози та підтримуючу дозу необхідно зменшити загалом на 50 % у пацієнтів з помірною (шкала Чайлда–П’ю, ступінь В) та на 75 % – з тяжкою (шкала Чайлда–П’ю, ступінь С) печінковою недостатністю. Збільшення дози та підтримуючу дозу коригувати згідно з клінічним ефектом.

Ниркова недостатність.

При призначенні препарату пацієнтам із нирковою недостатністю слід дотримуватися обережності. При лікуванні пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі протиепілептичного лікування. При лікуванні хворих зі значною нирковою недостатністю слід зменшувати підтримуючу дозу ламотриджину.

Повторний початок лікування.

Коли пацієнту, який припинив лікування, слід призначати повторне лікування, потрібно чітко встановити необхідність збільшення підтримуючої дози, тому що існує ризик виникнення висипань через високу початкову дозу та перевищення рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину. Чим більший інтервал між часом прийому попередньої дози, тим більше уваги треба приділити режиму збільшення дози до рівня підтримуючої дози. Коли інтервал після припинення прийому ламотриджину перевищив період напіввиведення у 5 разів, дозу ламотриджину слід збільшувати до підтримуючої дози відповідно до існуючої схеми.

Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, якщо лікування було припинено у зв‘язку з появою висипань унаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Особливості щодо застосування

Побічні ефекти можна розділити на 2 групи – специфічні для епілепсії та біполярних розладів. Однак для оцінки загального профілю безпеки застосування препарату слід брати до уваги обидва. Для оцінки частоти розвитку побічних реакцій слід використовувати таку класифікацію:

дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

Епілепсія 

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – шкірні висипання; нечасто – реакції фоточутливості; рідко – мультиформна ексудативна еритема (у тому числі синдром Стівенса–Джонсона); дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз.

При проведенні подвійних сліпих клінічних досліджень у дорослих комбінованого лікування ламотриджином шкірні висипання спостерігалися у 10 % пацієнтів, які приймали ламотриджин, та у 5 % пацієнтів, котрі приймали плацебо. Висипання були причиною припинення прийому препарату у 2 % пацієнтів. Шкірні висипання мали макулопапульозний характер, частіше виникали протягом 8 тижнів від початку лікування та зникали після припинення прийому ламотриджину.

Зрідка повідомляли про виникнення тяжких життєвонебезпечних шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Хоча більшість пацієнтів одужує після припинення прийому препарату, у деяких з них залишаються необоротні рубці; у поодиноких випадках ці симптоми призводили до летального наслідку.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов’язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином, а також із супутнім застосуванням вальпроату.

Також повідомляли, що шкірні висипання є частиною синдрому підвищеної чутливості, який супроводжується різними системними симптомами.

З боку крові і лімфатичної системи: дуже рідко – гематологічні відхилення (у тому числі нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, апластична анемія та агранулоцитоз), лімфаденопатія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз.

Гематологічні відхилення та лімфоденопатія можуть бути як пов’язані, так і не пов’язані із синдромом підвищеної чутливості.

З боку імунної системи: дуже рідко – синдром підвищеної чутливості, включаючи такі симптоми як гарячка, лімфоденопатія, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки, синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганна недостатність; частота невідома – гіпогаммаглобулінемія.

Також повідомлялося про висипання як частину синдрому підвищеної чутливості, який супроводжувався різними системними симптомами, включаючи гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки підвищеної чутливості (наприклад, гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть при відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та при відсутності інших причин припинити застосування препарату.

З боку психіки: часто – агресивність, дратівливість, тривожність; дуже рідко – тик, галюцинації та сплутаність свідомості.

За іншими клінічними даними: дуже рідко – нічні марення.

З боку нервової системи: під час монотерапії (за даними клінічних досліджень) дуже часто – головний біль; часто – сонливість, безсоння, запаморочення, тремор; нечасто – атаксія; рідко – ністагм.

За іншими клінічними даними: дуже часто – сонливість, атаксія, головний біль, запаморочення; часто – ністагм, тремор, безсоння; рідко – асептичний менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»); дуже рідко – тривожне збудження, втрата рівноваги, рухові розлади, загострення хвороби Паркінсона, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз, збільшення частоти нападів.

Описано, що ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму у пацієнтів, які мають цю хворобу. Є окремі повідомлення про екстрапірамідні ефекти та хореоатетоз у хворих на цю патологію.

З боку органів зору: за даними клінічних досліджень (монотерапія ламотриджином) нечасто – диплопія, пелена перед очима.

За іншими клінічними даними: дуже часто – диплопія, пелена перед очима; рідко – кон’юнктивіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: при монотерапії (за даними клінічних досліджень) часто – нудота, блювання та діарея.

За іншими клінічними даними: дуже часто: нудота, блювання; часто: діарея.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки, печінкова недостатність.

Порушення функції печінки зазвичай виникає у зв’язку з реакціями підвищеної чутливості, але існують окремі випадки без видимих ознак підвищеної чутливості.

З боку опорно-рухової системи та сполучних тканин: дуже рідко – вовчакоподібні реакції.

З боку нирок та системи сечовиділення: дуже рідко – тубулоінтерстиціальний нефрит (може виникати спільно з увеїтом).

Загальні розлади: часто – підвищена стомлюваність.

Інші: раптова відміна препарату Ламал, як і інших протиепілептичних препаратів, може спровокувати почастішання судомних нападів, пов’язаних із розвитком синдрому відміни. Встановлено, що при недостатній ефективності препарату, у тому числі при епілептичному статусі, може відзначатися рабдоміоліз, поліорганна дисфункція, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, іноді з летальним наслідком.

Біполярні розлади.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – шкірні висипання; нечасто –реакції фоточутливості; рідко – мультиформна ексудативна еритема (у тому числі синдром Стівенса–Джонсона).

За даними усіх клінічних досліджень (контрольованих і неконтрольованих), у хворих на біполярний розлад шкірні висипання спостерігалися у 12 % пацієнтів, які лікувалися ламотриджином. Тоді як у контрольованих дослідженнях шкірні висипання спостерігалися у 8 % хворих, які лікувалися ламотриджином, порівняно із 6 % хворих, які приймали плацебо.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – сухість у роті.

З боку психіки: за іншими клінічними даними: дуже рідко – нічні марення.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – тривожне збудження, сонливість, запаморочення.

З боку опорно-рухової системи та сполучних тканин: часто – артралгія.

Загальні розлади: часто – біль, біль у спині.

Є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10–20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), включаючи летальні випадки. Симптомами передозування були атаксія, ністагм, порушення свідомості, великі епілептичні напади та кома. Також при передозуванні повідомляли про розширення комплексу QRS на електрокардіограмі (порушення внутрішньошлуночкового проведення).

У разі передозування пацієнта необхідно госпіталізувати для проведення відповідної підтримуючої терапії.

Зберігати при температурі не вище 25 ^оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Ламал рекомендується застосовувати пацієнтам з біполярними розладами з підвищеним ризиком депресивних епізодів у майбутньому.