Механізм дії
Точний механізм дії будесоніду при лікуванні виразкового коліту (ВК) та мікроскопічного коліту (МК) до кінця не з’ясований. Загалом, будесонід пригнічує багато запальних процесів, включаючи продукцію цитокінів, активацію запальних клітин і експресію молекул адгезії на ендотеліальних і епітеліальних клітинах. У дозах, клінічно еквівалентних преднізолону, будесонід спричиняє значно менше пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи і має менший вплив на маркери запалення.
Дані клініко-фармакологічних і фармакокінетичних досліджень вказують на те, що механізм дії лікарського засобу Кортимент, таблетки, базується на локальній дії в кишечнику.
Фармакодинамічні ефекти
Таблетки мультиматричного (ММХ) будесоніду уповільненого вивільнення характеризуються багатоматричною структурою та вкриті шлунково-резистентною оболонкою, яка розчиняється в кишкових рідинах із рівнем рН більше 7.
Захисний шар захищає введену лікарську форму під час транспортування через шлунок і дванадцятипалу кишку до нижньої частини кишечнику. Коли захисний шар розчиняється, кишкове середовище вступає в контакт із матрицею гідрофільних полімерів, які починають набухати до формування в’язкої гелевої матриці. Розчинник, який проникає в гелеву матрицю, вивільняє активний інгредієнт із ліпофільних матриць. Потім будесонід із контрольованою швидкістю вивільняється в кишковий тракт під час проходження всієї товстої кишки.
Будесонід — це глюкокортикоїд, який застосовують при лікуванні запальних захворювань кишечнику. Він чинить місцеву протизапальну дію, але не знижує рівень кортизолу так, як системні глюкокортикоїди.
Клінічна ефективність
Виразковий коліт
Були проведені два рандомізовані контрольовані клінічні дослідження III фази, які включали 1022 дорослих пацієнтів з активним ВК легкого та помірного ступенів. 255 пацієнтів протягом 8 тижнів отримували Кортимент у дозі 9 мг/добу. Пацієнти, які були включені в дослідження, раніше не отримували лікування (42 % загальної вибірки) або отримували лікування 5-аміносаліциловою кислотою, яке не було ефективним (58 % загальної вибірки). Обидва дослідження включали препарат порівняння, месалазин і будесонід відповідно, для демонстрації чутливості аналізу. В обох дослідженнях застосовували таке визначення ремісії: UCDAI (індекс активності виразкового коліту) ≤ 1, ректальна кровотеча і частота дефекації − 0, нормальна слизова оболонка (без контактної кровоточивості) та зниження ендоскопічного індексу активності ≥ 1.
Таблиця 1
Вплив препарату Кортимент, таблетки 9 мг, на первинну кінцеву точку
Дослідження
|
Кортимент 9 мг
Ремісія (%)
|
Плацебо Ремісія (%)
|
P =
|
Дослідження CB-01-02/01
|
17,9
|
7,4
|
0,0143
|
Дослідження CB-01-02/02
|
17,4
|
4,5
|
0,0047
|
В обох дослідженнях спостерігали статистично значущу різницю на користь препарату Кортимент, таблетки 9 мг, порівняно з плацебо, що становила 10,4 % і 12,9 % відповідно.
5-аміносаліцилова кислота є стандартом лікування ВК легкого та помірного ступенів. Результати прямого порівняльного дослідження препарату Кортимент і 5-аміносаліцилової кислоти недоступні. Таким чином, терапевтичне значення цього лікарського засобу ще має бути встановлене. Для деяких пацієнтів застосування препарату Кортимент як стартової терапії може мати позитивний результат.
Дані щодо застосування при мікроскопічному коліті (колагенозному коліті та лімфоцитарному коліті) наведені нижче. Системна біодоступність при цих захворюваннях подібна до такої, що описана для будесоніду лікарського засобу Кортимент у розділі «Фармакокінетика».
Колагенозний коліт
Було проведено два рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих індукційних дослідження клінічних та гістологічних ефектів застосування будесоніду 9 мг/добу на перебіг колагенозного коліту, тривалість досліджень становила шість та вісім тижнів. У перше дослідження були рандомізовані 23 пацієнти для отримання будесоніду 9 мг/добу і 22 пацієнти для отримання плацебо протягом 6 тижнів. Рівень клінічної ремісії був значно вище (р < 0,001) у групі будесоніду ніж в групі плацебо (86,9 % порівняно з 13,6 %). Гістологічне покращення спостерігалося у 14 пацієнтів групи будесоніду (60,9 %) та в одного пацієнта групи плацебо (4,5 %; р < 0,001). У другому дослідженні 10 пацієнтів були рандомізовані для отримання будесоніду протягом 8 тижнів (9 мг/добу 4 тижні, 6 мг/добу 2 тижні та 3 мг/добу 2 тижні) та десять – для отримання плацебо. Усі 10 пацієнтів, які отримували будесонід, мали клінічну відповідь порівняно з двома пацієнтами групи плацебо (р < 0,001). У двох відкритих дослідженнях (ввідна фаза рандомізації подвійно сліпих, плацебо-контрольованих підтримувальних досліджень) вивчали ефективність застосування будесоніду 9 мг/добу протягом 6 тижнів. У першому дослідженні 46 пацієнтів (96 %) досягли клінічної ремісії в межах 2–30 днів (в середньому 6,4 дня), із значним покращенням консистенції стулу. У другому дослідженні із 42 пацієнтів, включених у дослідження, у 34 (81 %) спостерігалася клінічна ремісія (середня частота дефекації три або менше на добу) на 6-му тижні.
Лімфоцитарний коліт
Дані при цьому показанні обмежені. Було проведено одне рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, що включало 15 пацієнтів із лімфоцитарним колітом. Одинадцять пацієнтів отримували будесонід 9 мг/добу та чотири пацієнти отримували плацебо протягом 8 тижнів. Клінічна відповідь (визначена як щонайменше 50 % зменшення частоти рухливості кишечнику) спостерігалася у 25 % пацієнтів групи плацебо порівняно з 91 % пацієнтів групи будесоніду (р = 0,03).
Діти
Застосування лікарського засобу Кортимент дітям не вивчали.