Контривен р-н д/ін. 10000 КІО/мл амп. 5 мл

По 5 мл в ампулах № 5 (5×1) у блістерах у пачці з картону.

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна або з жовтуватим відтінком рідина.

Апротинін являє собою молекулу інгібітора протеаз широкого спектру дії, має антифібринолітичну активність. Утворюючи оборотний стехіометричний комплекс "фермент-інгібітор", апротинін у людини інгібує трипсин, плазмін, калікреїн у плазмі крові та тканинах, що призводить до інгібування фібринолізу.

Крім того, він пригнічує контактну фазу активації згортання крові, яка є фактором запуску процесу коагуляції і стимуляції фібринолізу.

Апротинін застосовується під час операцій в умовах штучного кровообігу, оскільки він послаблює запальні реакції, що призводить до зниження потреби в трансфузії алогенної крові і зниження крововтрати, а також до зменшення необхідності повторного дослідження середостіння з приводу кровотечі.

У пацієнтів, яким проводилася операція аортокоронарного шунтування, частота підвищення рівня креатиніну в сироватці крові на 0,5 мг / дл порівняно з вихідним рівнем була достовірно вищою у пацієнтів, які отримали повну дозу апротиніну порівняно з групою плацебо. У більшості випадків післяопераційне порушення функції нирок носило оборотний характер і не було серйозним; частота підвищення рівня сироваткового креатиніну по відношенню до вихідного рівня на 2 мг/дл і більше була однаковою в групі, яка отримала повну дозу апротиніну, і в групі плацебо.

Після внутрішньовенного введення апротинін швидко розподіляється по всьому позаклітинному простору, що супроводжується швидким зниженням концентрації апротиніну в плазмі крові, період напіввиведення становить від 0,3 до 0,7 години. Пізніше, зокрема через 5 годин після введення, настає термінальна фаза елімінації, при якій час напіввиведення становить від 5 до 10 годин.

Плацента, ймовірно, не повністю непроникна для апротиніну, однак проникнення, очевидно, відбувається вкрай повільно.

Під час операції середні рівноважні концентрації препарату в плазмі крові у пацієнтів, які отримували апротинін під час операції на серці, становили від 175 до 281 КІЕД / мл при використанні такої схеми:

2000000 КІЕД в якості первинної дози внутрішньовенно; 2000000 КІЕД в розчин первинного заповнення насоса і 500000 КІОД на годину у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом операції. Середня рівноважна концентрація препарату в плазмі крові під час операції після введення половини цієї дози становила від 110 до 164 КИЕД/мл

Дані фармакокінетичних досліджень апротиніну у здорових добровольців, у кардіологічних пацієнтів, яким проводилася операція в умовах штучного кровообігу, і у жінок, яким проводилася гістеректомія, свідчать про те, що фармакокінетичні параметри у діапазоні доз від 50000 КІОД до 2000000 КИЕД мають лінійний характер.

Зв'язування з білками плазми крові було вивчено ex vivo. Близько 20% антифібринолітичної активності було обумовлено незв'язаною формою в безбілковому шарі, а 80% препарату знаходилося у зв'язку з білками сироватки.

У рівноважній фазі об'єм розподілу становив близько 20 літрів, а загальний кліренс з організму людини становив близько 40 мл на хвилину.

Апротинін накопичувався в нирках і в меншій мірі – в хрящовій тканині.

Накопичення препарату в нирках є результатом зв'язування апротиніну зі щітковою облямівкою епітеліальних клітин проксимальних канальців, а також кумуляції у фаголізосомах цих клітин. Кумуляція в хрящі обумовлена афінністю основного апротиніну в кислих протеогліканах.

В інших органах концентрація препарату в основному не відрізнялася від вмісту в сироватці крові. Найменша концентрація препарату спостерігалася в головному мозку; апротинін практично не надходив у спинномозкову рідину.

Лише невелика кількість апротиніну проникає через плацентарний бар'єр. Плацента не може вважатися повністю непроникною для апротиніну, проте швидкість проникнення вкрай низька.

Проникнення апротиніну в грудне молоко не досліджувалося. 

Метаболізм, елімінація та екскреція.

Молекула апротиніну в нирках під дією лізосомальних ферментів розщеплюється на більш короткі пептиди або амінокислоти. У людини з сечею екскретується менше 5 % від введеної дози апротиніну. Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям апротиніну з міткою 131I від 25 % до 40 % позначеної речовини виділяються протягом 
48 годин з сечею у формі метаболітів. Ці метаболіти не мали ніякої інгібуючої активності щодо ферментів.

Даних щодо застосування препарату пацієнтам з термінальною стадією порушення функції нирок ще немає, однак у пацієнтів з порушенням функцій нирок не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних змін або очевидних побічних ефектів. У зв'язку з цим спеціальної корекції дози в таких випадках не потрібно.

Інгібітори протеїназ. Апротинін. Код АТХ В02АВ01.

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, в тому числі з 
бета-лактамними антибіотиками (несумісні). Забороняється введення препарату разом з розчинами, які містять декстран, з кортикостероїдами, розчинами для парентерального харчування, що містять амінокислоти і ліпіди. 

Залежно від дози Контривен знижує активність стрептокінази та урокінази. Може пригнічувати активність неспецифічної холінестерази сироватки крові. У хворих зі зниженою активністю неспецифічної холінестерази при одночасному застосуванні апротиніну та суксаметонію можливе виникнення апное, що зумовлено м'язовою релаксацією.

Апротинін інгібує дію тромболітичних препаратів, у тому числі стрептокінази, урокінази та альтеплази (р-ТАП = рекомбінантний тканинний активатор плазіміногену), причому ефект інгібування залежить від дози препарату. При необхідності можна розводити в 0,9 % розчині натрію хлориду або мінімум в 500 мл 5 % розчину глюкози. Препарат, розчинений у глюкозі, слід застосовувати в межах 4 годин.

Введення препарату в гепаринизированную кров збільшує час згортання цільної крові.

Застосування апротиніну може призвести до порушення функції нирок , особливо у пацієнтів з уже існуючим порушенням функцій нирок. Застосування аміноглікозидів також збільшує ризик розвитку порушення функції нирок.

Діюча речовина: апротинін;

1 мл розчину містить: 10000 КІО апротиніну;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Препарат можна застосовувати тільки в умовах стаціонару.

Адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося.

Результати досліджень на тваринах не вказують на наявність тератогенного або ембріотоксичного ефекту апротиніну. Апротинін протипоказаний в І триместрі вагітності, і його не слід застосовувати в II і III триместрах вагітності, за винятком тих випадків, коли потенційна користь перевищує очікуваний ризик. У разі розвитку серйозних небажаних реакцій (таких як анафілактичні реакції, зупинка серця) та під час їх лікування при оцінці ризику та користі слід брати до уваги потенційну небезпеку для плода (див.розділ «Особливості застосування»).

Невідомо, чи екскретується апротинін у грудне молоко. Інформація про застосування Контривену в період грудного вигодовування відсутня. Однак, оскільки апротинін не є біодоступними при пероральному прийомі, будь-яка кількість препарату, що потрапив у грудне молоко, не впливатиме на організм дитини.

Ефективність і безпека застосування лікарського засобу для дітей не встановлені.

Апротинін показаний для профілактики з метою зниження післяопераційної крововтрати і потреби в гемотрансфузії в дорослих пацієнтів, які мають високий ризик великих крововтрат при проведенні ізольованого серцево-легеневого шунтування (тобто шунтування коронарних артерій, яке не комбінується з іншими серцево-судинними втручаннями).

Гіперчутливість до діючої речовини (білок великої рогатої худоби) або до будь-якого з допоміжних речовин, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (ДВС-синдром). У пацієнтів, у яких є специфічні антитіла ІgG до апротиніну, при лікуванні апротиніном спостерігається підвищений ризик анафілаксії. У зв'язку із цим терапія апротиніном таким пацієнтам протипоказана.

У разі, якщо проведення тестування на специфічні антитіла ІgG до апротиніну перед початком лікування неможливе, але передбачається, що пацієнт отримував лікування апротиніном протягом попередніх 12 місяців, введення апротиніну протипоказане.

Перед початком введення препарату у всіх пацієнтів необхідно провести тест на специфічні антитіла IgG до апротиніну. Для дорослих пацієнтів рекомендуються наступні дозування препарату:

Тест-доза

Через ризик розвитку алергічної (анафілактичної) реакції всім пацієнтам слід ввести внутрішньовенно 10000 КІЕД (калікреїн інгібуючих одиниць) апротиніну (1 мл) як мінімум за 10 хвилин до введення початкової дози. Якщо початкова доза 1 мл не викликала алергічної реакції, то можна ввести терапевтичну дозу.

Антагоністи H1 і H2 можна вводити за 15 хвилин до проведення тесту з апротиніном. Необхідно мати в наявності обладнання для проведення стандартного термінового лікування анафілактичних і алергічних реакцій.

Під час операцій на відкритому серці (з апаратом штучного кровообігу) для зниження крововтрати і потреби в гемотрансфузії:

Після введення в наркоз (але до проведення стернотомії) рекомендується ввести навантажувальну дозу від 1000000 до 2000000 КІЕД шляхом повільної внутрішньовенної ін'єкції або інфузії протягом 20-30 хвилин. Наступні 1 000 000-2 000 000 КІОД слід вводити після включення апарату штучного кровообігу. З метою уникнення фізичної несумісності апротиніну і гепарину, який додається до розчину первинного заповнення насоса, кожен препарат слід додавати до розчину первинного заповнення насоса в процесі рециркуляції, для того щоб забезпечити достатнє розведення обох препаратів до того, як вони змішуються один з одним. Після початкової болюсної інфузії у високій дозі слід вводити від 250000 до 500000 КІЕД на годину шляхом безперервної інфузії до закінчення операції.

В цілому загальна кількість апротиніну, введеного протягом лікувального циклу, не повинна перевищувати 6000000 КІЕД.

Апротинін для внутрішньовенного введення слід вводити через центральний венозний катетер, який не слід використовувати для введення будь-якого іншого лікарського препарату.

Препарат можна вводити тільки пацієнтам, які перебувають у положенні лежачи; введення слід проводити повільно (максимальна швидкість – від 5 до 10 мл на хвилину) шляхом внутрішньовенної ін'єкції або короткострокової інфузії.

Пацієнтам з порушенням функції нирок: згідно накопиченого до теперішнього часу клінічного досвіду, корекція дози не потрібна.

Застосування пацієнтам літнього віку: згідно наявного на сьогодні клінічного досвіду, пацієнтам літнього віку немає необхідності змінювати режим дозування. 

Не можна застосовувати препарат, якщо виявлено помутніння вмісту ампули або флакона. Після відкриття ампули або флакона розчин необхідно негайно застосувати.

У пацієнтів, які отримують апротинін вперше, розвиток алергічних або анафілактичних реакцій малоймовірний. У разі повторного введення частота розвитку алергічних (анафілактичних) реакцій може досягати 5 %. При ретроспективному аналізі алергічних (анафілактичних) реакцій було показано, що їх частота підвищується у випадку, якщо повторне введення має місце впродовж 6 місяців після первинного лікування (частота становить 5 % при повторному введенні впродовж 6 місяців і 0,9 % при повторному введенні після закінчення 6 місяців). Крім того, при ретроспективному аналізі було показано, що частота тяжких анафілактичних реакцій додатково збільшується у пацієнтів, які впродовж 6 місяців отримували апротинін більше 2 разів. Навіть у випадку, якщо пацієнт добре переніс повторне лікування апротиніном, наступне введення може спричинити тяжку алергічну реакцію або, у вкрай рідкісних випадках, анафілактичний шок з летальнім наслідком.

Симптоми алергічних або анафілактичних реакцій:

з боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, прискорений пульс, порушення серцевого ритму, посиніння губ;

з боку травної системи: нудота;

з боку дихальної системи: бронхіальна астма (бронхоспазм);

з боку шкіри та її придатків: свербіж, кропив’янка, шкірні висипання, блідість шкіри;

психічні розлади: психози, галюцинації, сплутаність свідомості;

інші: задишка, рясне потовиділення.

Якщо алергічна реакція розвивається під час ін’єкції чи інфузії, то введення лікарського засобу необхідно негайно припинити. Слід використовувати стандартні заходи екстреної допомоги, у тому числі введення адреналіну, кортикостероїдів, інфузійну терапію.

Серцево-судинна система

У пацієнтів, яким проводилася операція аортокоронарного шунтування, не було виявлено істотних відмінностей за кількістю випадків інфаркту міокарда порівняно з групою плацебо. У деяких дослідженнях спостерігалася тенденція до збільшення частоти інфаркту міокарда під час введення апротиніну, у той час як в інших дослідженнях, навпаки, відзначене зниження кількості випадків інфаркту міокарда.

Оскільки завданням вищезазначених досліджень не було виявлення відмінностей у частоті розвитку інфаркту міокарда, підвищення імовірності розвитку клінічно значущих побічних ефектів не може бути статистично достовірно виключено.

У дослідженні, в якому у пацієнтів проводилася перша операція аортокоронарного шунтування, ризик оклюзії трансплантата виявився вищим у пацієнтів, які отримували апротинін, порівняно з групою плацебо. Як було показано при повторному аналізі, в одному з цих центрів проводилася неадекватна гепаринізація, а в іншому використовувався несхвалений метод консервування трансплантатів. Крім зауважень, що стосуються гепаринізації (див. розділ «Особливості застосування»), слід вказати на абсолютну неприйнятність практики відбору зразків крові для тестування з основної внутрішньовенної системи, що використовувалася для введення апротиніну. З урахуванням цих чинників, між окремими лікувальними групами не було виявлено відмінностей за частотою виникнення інфаркту міокарда або за показником летальності.

У межах груп за частотою небажані реакції зазначені у порядку зниження тяжкості.

Додаткові побічні реакції,які були виявлені у післяреєстраційний період при застосуванні апротиніну: гіперемія шкіри, відчуття жару, тахікардія, слабкість, озноб, гіпертермія, запаморочення, блювання, свербіж, ангіоневротичний набряк.

Симптоми передозування або інтоксикації не описані. Специфічного антидота немає. Рекомендується проведення симптоматичного лікування.

В оригінальній упаковці для захисту від дії світла при температурі не вище 25 °С . Зберігати в недоступному для дітей місці.

Контривен випускається у вигляді розчину для ін'єкцій. Застосування препарату допускається в умовах стаціонарного лікування пацієнта.