Комбіприл-КВ таблетки по 5 мг/10 мг №30 (10х3)

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у пачці.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки плоскоциліндричної форми з фаскою та ризиком, білого або майже білого кольору.

Комбіприл КВ - це комбінований лікарський засіб з фіксованою дозою, що містить діючі речовини лізиноприл та амлодипін.

Лізиноприл.

Лізиноприл - інгібітор ферменту пептидил дипептидази. Він інгібує ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ), який каталізує перетворення ангіотензину I на вазоконстрикторний пептид ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. Інгібування АПФ призводить до зниження концентрації ангіотензину II, внаслідок чого знижується вазопресорна активність та зменшується секреція альдостерону. Зниження останнього може спричинити збільшення вмісту калію в сироватці крові.

Оскільки вважається, що в основі механізму, за допомогою якого лізиноприл знижує артеріальний тиск лежить насамперед пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лізиноприл знижує артеріальний тиск навіть у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з низьким рівнем реніну. АПФ ідентичний кініназі II, ферменту, який руйнує брадикінін. Чи відіграють підвищені концентрації брадикініну, потужного вазодилататорного пептиду, роль у терапевтичних ефектах лізиноприлу ще не з'ясовано.

Амлодипін.

Амлодипін - це дигідропіридиновий інгібітор надходження іонів кальцію (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію), який блокує їх надходження через мембрани до м'язових клітин міокарда та судин.

Механізм гіпотензивної дії амлодипіну обумовлений прямим розслаблюючим впливом на гладкі м'язи судин.

Застосування амлодипіну 1 раз на добу щодня призводить до клінічно значущого зниження артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією як у вертикальному, так і горизонтальному положенні протягом 24 годин. Внаслідок повільного початку дії швидкий гіпотензивний ефект не настає.

Амлодипін не має жодного несприятливого впливу на обмін речовин та концентрацію ліпідів плазми крові і його можна застосовувати при лікуванні хворих на бронхіальну астму, цукровий діабет та подагру.

Лізиноприл.

Лізиноприл - інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту для перорального застосування, який не містить сульфгідрильної групи.

Всмоктування. Після прийому внутрішньо концентрація препарату в плазмі крові досягає максимуму через 7 годин, хоча у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда спостерігалася тенденція до невеликої затримки у часі досягнення максимальної концентрації у сироватці крові. На підставі даних про виведення із сечею середній ступінь всмоктування лізиноприлу становить приблизно 25%, варіабельність у різних пацієнтів становить від 6% до 60% у дослідженому діапазоні доз (від 5 до 80 мг). У пацієнтів із серцевою недостатністю абсолютна біодоступність лізиноприлу знижується приблизно до 16%. Всмоктування лізиноприлу не залежить від їди.

Розподіл та зв'язування з білками крові. Лізиноприл не зв'язується з білками сироватки крові, за винятком циркулюючого ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Відомо, що лізиноприл практично не перетинає гематоенцефалічний бар'єр.

Виведення. Лізиноприл не метаболізується в організмі і виводиться у незміненому вигляді із сечею. При багаторазовому застосуванні ефективний період напіввиведення лізиноприлу становить 12,6 годин. Нирковий кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить приблизно 50 мл/хв. Зниження концентрації в сироватці крові має тривалий термін напіввиведення, що не сприяє накопиченню препарату в організмі. Ймовірно, цей термінальний період напіввиведення є насиченим зв'язуванням з АПФ і не має дозозалежного характеру.

Фармакокінетичні властивості у спеціальних групах пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Порушення функції печінки у пацієнтів з цирозом печінки призвело до зниження всмоктування лізиноприлу (приблизно на 30% відповідно до даних про виведення із сечею), проте вплив препарату збільшується (приблизно на 50%) порівняно зі здоровими добровольцями через зниження кліренсу.

Ниркова недостатність.

Порушення функції нирок знижує виведення лізиноприлу, який виводиться ними, але це зниження стає клінічно значущим лише за швидкості клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв. При легкій та помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв) середнє значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшується лише на 13%, тоді як при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 5 до 30 мл/хв) спостерігається збільшення середнього значення AUC у 4,5 рази. Лізиноприл виводиться із організму при гемодіалізі. Після 4 годин гемодіалізу концентрація лізиноприлу в плазмі знижується в середньому на 60%, а діалізний кліренс становить від 40 до 55 мл/хв.

Серцева недостатність.

У пацієнтів із серцевою недостатністю відзначається велика концентрація лізиноприлу у плазмі крові порівняно зі здоровими добровольцями (збільшення AUC у середньому на 125%), але на підставі даних про виведення з сечею всмоктування лізиноприлу у них знижується приблизно на 16% порівняно з здоровими особами.

Пацієнти похилого віку.

У пацієнтів похилого віку спостерігається більш висока концентрація лізиноприлу в крові та більш високі значення AUC (більше приблизно на 60%) порівняно з віковими показниками молодих пацієнтів.

Амлодипін.

Всмоктування. Після застосування терапевтичних доз амлодипін добре всмоктується, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 6-12 годин після застосування. Абсолютна біодоступність становить за оцінками від 64 до 80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл та зв'язування з білками. Об'єм розподілу становить близько 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5% амлодипіну пов'язують із білками плазми.

Біотрансформація та виведення. Термінальний період напіввиведення з плазми становить приблизно 35-50 годин і відповідає застосуванню препарату 1 раз на добу. Амлодипін інтенсивно метаболізується в печінці до неактивного метаболіту, і лише 10% вихідної сполуки та 60% метаболітів виводяться із сечею.

Фармакокінетичні властивості у спеціальних груп пацієнтів.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю.

Клінічні дані щодо застосування амлодипіну пацієнтам з печінковою недостатністю дуже обмежені. У пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення періоду напіввиведення та AUC приблизно на 40-60%.

Пацієнти похилого віку.

Час досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі крові у пацієнтів похилого віку та молодших пацієнтів практично однаковий. У пацієнтів похилого віку відзначено тенденцію до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC та періоду напіввиведення.

Збільшення AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідали очікуванням для цієї вікової групи.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) у комбінації з блокаторами кальцієвих каналів. Лізиноприл і амлодипін. Код АТХ C09B B03.

Взаємодії, пов'язані з лізиноприлом.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Відомо, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом спільного застосування АПФ, БРА II або аліскіреном асоціюється з підвищеним ризиком розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та порушеннями функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією.

Діуретики. При застосуванні лізиноприлу з діуретиками антигіпертензивний ефект посилюється та спостерігається різке зниження артеріального тиску. Можливість симптоматичної гіпотензії при застосуванні лізиноприлу можна знизити шляхом відміни діуретика до початку лікування лізиноприлом.

Речовини, які підвищують рівень калію: калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, амілорид, тріамтерен), добавки калію або замінники, що містять солі калію, можуть підвищити рівень калію. Застосування таких препаратів може призвести до гіперкаліємії у поєднанні з інгібіторами АПФ, особливо у хворих із печінковою недостатністю. Якщо необхідно застосовувати супутні вищезазначені засоби з лізиноприлом, рекомендується проводити регулярний контроль рівня калію у сироватці крові та функціональних показників нирок.

Препарати літію. При одночасному застосуванні препаратів літію та інгібіторів АПФ відзначалося оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та токсичність.

Одночасне застосування препаратів літію та тіазидних діуретиків може збільшувати ризик розвитку літієвої токсичності та посилювати вже підвищену літієву токсичність на фоні застосування інгібіторів АПФ. Одночасне застосування лізиноприлу та препаратів літію не рекомендується, але у разі доведеної необхідності застосування даної комбінації необхідно контролювати вміст літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПС). При довгостроковому застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі і ацетилсаліцилової кислоти (більше 3 г/добу), може знижуватися антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Нестероїдні протизапальні засоби та інгібітори АПФ призводять до адитивного ефекту підвищення калію в сироватці крові і це може спричинити погіршення функцій нирок.

Цей ефект оборотний. Рідко може виникнути гостра печінкова недостатність, особливо у хворих з порушеннями функції нирок, у пацієнтів похилого віку або при зневодненні.

Золото. Нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, включаючи гіперемію, нудоту, запаморочення, артеріальну гіпотензію, яка може бути тяжкою) можуть виникати частіше при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та препаратів ін'єкційного золота, наприклад, натрію ауротіомаляту.

Інші антигіпертензивні засоби: одночасне застосування цих препаратів може посилити гіпотензивну дію лізиноприлу. Одночасне застосування з нітрогліцерином або іншими вазодилататорами може ще більше знизити артеріальний тиск.

Трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, засоби для наркозу, анестезії, наркотичні засоби при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ посилюють гіпотензивний ефект (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметики можуть знизити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Протидіабетичні: епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та протидіабетичних засобів (інсуліни, пероральні протиглікемічні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Цей ефект зазвичай виникає протягом перших тижнів комбінованого лікування, а також у хворих на ниркову недостатність.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, бета-адреноблокатори, нітрати. Лізиноприл можна застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою у кардіологічних дозах, тромболітиками, бета-адреноблокаторами та/або нітритами.

Алопуринол, прокаїнамід, цитостатики або імунодепресанти (системні кортикостероїди) можуть призвести до підвищення ризику появи лейкопенії при застосуванні з інгібіторами АПФ.

Антациди знижують біодоступність при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ.

Етанол підсилює гіпотензивний ефект.

Взаємодії, пов'язані з амлодипіном.

Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азольними фунгіцидами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин . Клінічні прояви цих варіацій фармакокінетики можуть бути більш вираженими у пацієнтів похилого віку. Таким чином, показаний клінічний контроль з можливою корекцією дози амлодипіну.

Індуктори CYP3A4: немає інформації про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін. Одночасне введення з індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, препаратами, що містять звіробій - Hypericum perforatum) можуть призвести до зниження концентрації амлодипіну в плазмі крові. Одночасне застосування амлодипіну з індукторами CYP3A4 слід проводити з обережністю.

Застосування амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендується, оскільки у деяких пацієнтів це може призвести до збільшення біодоступності амлодипіну, внаслідок чого підвищується його гіпотензивний ефект.

Дантролен (інфузія) - в ході досліджень на тваринах після застосування верапамілу та внутрішньовенного введення дантролену спостерігалася фібриляція шлуночків та серцево-судинна недостатність із супутньою гіперкаліємією та наступним летальним результатом. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, які схильні до злоякісної гіпертермії, а також для лікування злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби. Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює відповідний ефект інших лікарських засобів, які мають антигіпертензивні властивості.

Амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.

Симвастатин. Одночасне застосування повторних доз 10 мг амлодипіну та 80 мг симвастатину призводило до збільшення концентрації симвастатину на 77% порівняно з відповідною концентрацією при монотерапії симвастатином. Дозу симвастатину для пацієнтів, які застосовують амлодипін, слід обмежити 20 мг на добу.

Такролімус. Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, проте фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлений. Щоб уникнути токсичності такролімусу при одночасному застосуванні амлодипіну, потрібен регулярний моніторинг рівня такролімусу в крові та, у разі потреби, корекція дози.

Циклоспорин. Дослідження взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводилися, за винятком застосування пацієнтам з трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0-40%. Для пацієнтів з трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та, у разі потреби, зменшити дозу циклоспорину.

діючі речовини: амлодипін, лізиноприл;

1 таблетка містить амлодипіну 5 мг (у вигляді амлодипіну бесилату 6,94 мг) та лізиноприлу 10 мг (у вигляді лізиноприлу дигідрату 10,88 мг);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат.

Лікарський засіб може впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами з підвищеним ризиком травматизму (особливо на початку застосування), тому слід індивідуально визначити, за якої дози лікарського засобу можна керувати автомобілем або виконувати роботу, пов'язану з ризиком підвищеного травматизму.

Пов'язана з лізиноприлом. Ризик розвитку запаморочення або втоми.

Пов'язана з амлодипіном. Амлодипін може здійснювати незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. У пацієнтів, які відчувають запаморочення, біль голови, втому або нудоту, може порушуватися здатність до реагування. Рекомендується бути обережним, особливо на початку лікування.

Вагітність. Комбіприл-КВ протипоказаний у період вагітності. Застосування лікарського засобу не слід розпочинати у період вагітності або жінкам, які планують вагітність. При встановленні вагітності лікування лікарським засобом Комбіприл-КВ слід негайно припинити та перевести пацієнтку на інший гіпотензивний засіб, дозволений до застосування у період вагітності.

Годування грудьми. Застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ у період годування груддю протипоказано.

Лікарський засіб протипоказаний цій групі пацієнтів. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ дітям не встановлені.

Есенціальна артеріальна гіпертензія у дорослих..

Для замісної терапії у пацієнтів з адекватним контролем артеріального тиску на тлі одночасного прийому лізиноприлу та амлодипіну у зазначених дозах.

Пов'язані з амлодипіном:

• підвищена чутливість до амлодипіну або інших похідних дигідропіридину;
• важка гіпотензія;
• виражений стеноз аорти або мітрального клапана або гіпертрофічна кардіоміопатія з порушеннями гемодинаміки;
• шок (зокрема кардіогенний шок);
• гемодинамічна серцева недостатність після перенесеного інфаркту міокарда (протягом перших 28 днів);
• гострий інфаркт міокарда;
• нестабільна стенокардія (за винятком стенокардії Принцметалу);
• підвищена чутливість до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Рекомендована доза - 1 таблетка на добу. Максимальна добова доза - 1 таблетка.

У зв'язку з тим, що їжа не впливає на всмоктування діючих речовин, лікарський засіб можна застосовувати незалежно від їжі.

Як правило, комбінований препарат з фіксованою дозою не слід застосовувати для початкової терапії.

Лікарський засіб Комбіприл-КВ, таблетки 10 мг/5 мг, показаний тільки тим пацієнтам, для яких титровані оптимальні підтримуючі дози лізиноприлу та амлодипіну становлять 10 мг та 5 мг відповідно. Якщо потрібно коригувати дозу, можна розглянути титрування дози окремих компонентів лікарського засобу.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Для визначення оптимальної початкової дози та підтримуючої дози у пацієнтів з нирковою недостатністю титрування доз слід провести в індивідуальному порядку, використовуючи окремі компоненти препарату - лізиноприл та амлодипін.

У ході терапії лікарським засобом Комбіприл-КВ слід проводити постійне спостереження за функцією нирок, а також за вмістом калію та натрію у сироватці крові. У разі порушення функції нирок застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ слід припинити та замінити терапією окремими складовими з відповідними змінами доз. Амлодипін не виводиться під час діалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Чіткі рекомендації щодо режиму дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня не встановлені, тому Комбіприл-КВ слід призначати з мінімальної рекомендованої дози. Щоб визначити оптимальну стартову дозу та підтримуючу дозу для пацієнтів із печінковою недостатністю, режим дозування необхідно визначити в індивідуальному порядку, застосовуючи окремо лізиноприл та амлодипін.

Фармакокінетичні дослідження амлодипіну у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю не проводили. Дозування амлодипіну для пацієнтів з вираженою печінковою недостатністю слід розпочинати з мінімальної дози та повільно титрувати до оптимальної дози.

Пацієнти похилого віку (з 65 років).

Пацієнтам похилого віку лікарський засіб слід призначати з обережністю.

Зміни профілю ефективності та безпеки амлодипіну або лізиноприлу в залежності від віку не спостерігалося. Для вибору оптимальної підтримуючої дози у пацієнтів похилого віку титрування доз слід провести в індивідуальному порядку, використовуючи вільну комбінацію лізиноприлу та амлодипіну.

Особливості застосування

Пов'язані з лізиноприлом.

Симптоматична артеріальна гіпотензія.

Суттєве зниження артеріального тиску може виникати у пацієнтів зі зниженням об'єму циркулюючої крові внаслідок застосування діуретиків, суворої дієти без солі, діалізу, діареї, блювання, а також у пацієнтів з вираженою ренінзалежною артеріальною гіпертензією.

У пацієнтів із серцевою недостатністю, що супроводжується нирковою недостатністю або без останньої, зареєстровані випадки виникнення симптоматичної гіпотензії. Подібні випадки найбільш ймовірні у пацієнтів з тяжким ступенем серцевої недостатності внаслідок застосування великих доз петлевих діуретиків, гіпонатріємії або функціональної ниркової недостатності. Для пацієнтів з підвищеним ризиком симптоматичної гіпотензії слід вести спостереження за параметрами гіпотензивного ефекту після застосування початкової дози. Ці рекомендації стосуються пацієнтів з ішемічною хворобою серця та цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

У разі розвитку артеріальної гіпотензії пацієнту слід надати положення лежачи на спині з піднятими нижніми кінцівками та заповнити втрату рідини (внутрішньовенне вливання фізіологічного розчину) за потреби. Транзиторна артеріальна гіпотензія не є протипоказанням до застосування препарату, і подальше дозування зазвичай не викликає проблем після підвищення артеріального тиску через збільшення об'єму циркулюючої крові.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю із нормальним або зниженим артеріальним тиском лізиноприл може спричинити додаткове зниження системного артеріального тиску. Це відомий ефект, і зазвичай він не є причиною припинення терапії. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, може знадобитися зниження дози або відміни застосування лізиноприлу.

Артеріальна гіпотензія при гострому інфаркті міокарда.

Лікування лізиноприлом не слід починати для пацієнтів з гострим інфарктом міокарда, схильних до ризику подальшого серйозного погіршення гемодинаміки після лікування вазодилататорами. Це пацієнти із систолічним артеріальним тиском 100 мм. рт. ст. або нижче, або з кардіогенним шоком.

Протягом перших 3 днів після інфаркту міокарда дозу слід зменшити, якщо систолічний артеріальний тиск становить 120 мм. рт. ст. або нижче. Підтримуючі дози слід зменшити до 5 мг або тимчасово до 2,5 мг, якщо систолічний артеріальний тиск становить 100 мм. рт. ст. або нижче. У разі збереження артеріальної гіпотензії (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм. рт. ст. зберігається більше 1 години) лізиноприл слід відмінити.

Стеноз аорти, гіпертрофічна кардіоміопатія, стеноз мітрального клапана.

Як і всі судинорозширюючі засоби, лізиноприл слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка та стенозом мітрального клапана, такими як аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія легкого та помірного ступеня.

Порушення функції нирок.

При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв) початкову дозу лізиноприлу необхідно коригувати залежно від кліренсу креатиніну пацієнта, а потім - залежно від реакції пацієнта лікування. Для таких пацієнтів необхідно вести спостереження за вмістом калію та креатиніну у сироватці крові.

У пацієнтів із серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія після початку лікування інгібіторами АПФ може призвести до ще більшого розладу функції нирок. У таких пацієнтів можливий розвиток гострої ниркової недостатності, як правило, зворотної.

У деяких пацієнтів із двостороннім стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки, які отримували інгібітори АПФ, можливе підвищення концентрації сечовини крові та креатиніну сироватки крові, як правило, оборотне після відміни препарату, тому застосування лізиноприлу протипоказане для таких пацієнтів (див .розділ «Протипоказання»). За наявності у пацієнта також реноваскулярної гіпертензії існує підвищений ризик розвитку тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності.

Лікування таким пацієнтам необхідно починати з низьких доз при ретельному медичному спостереженні та обережно титрувати дозу. Оскільки лікування діуретиками може сприяти розвитку вищезазначених станів, їх застосування слід припинити, при цьому функції нирок слід контролювати протягом перших тижнів терапії лізиноприлом.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без виражених проявів реноваскулярних захворювань спостерігалося підвищення в крові концентрації сечовини та сироваткового креатиніну, в більшості випадків - мінімальний або транзиторний, більш виражений при одночасному застосуванні лізиноприлу та діуретика і більш характерний для пацієнтів з попереднім ураженням нирок. Подібний стан може вимагати зниження дози та/або відміни діуретика та/або лізиноприлу.

При гострому інфаркті міокарда не слід розпочинати лікування лізиноприлом хворих з вираженим порушенням функцій нирок (рівень креатиніну у сироватці крові вище 177 мкмоль/л та/або протеїнурія більше 500 мг/добу). Якщо на фоні лікування лізиноприлом розвивається порушення функції нирок (концентрація креатиніну сироватки крові перевищує 265 мкмоль/л або вдвічі перевищує значення до початку лікування), застосування лізиноприлу необхідно відмінити.

Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк.

Виникнення ангіоневротичного набряку особи, кінцівок, губ, язика, голосових зв'язок та/або гортані відзначалося у пацієнтів, які отримували інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, у тому числі лізиноприл. У таких випадках слід негайно припинити застосування лікарського засобу комбіприлу-КВ. Пацієнту слід перебувати під наглядом лікаря до повного та сталого зникнення симптомів. Навіть у випадках набряку язика, який супроводжується дихальною недостатністю, пацієнтам може знадобитися тривале спостереження, оскільки лікування антигістамінними препаратами та кортикостероїдами може бути недостатнім.

Ангіоневротичний набряк, що супроводжується набряком гортані або язика, може загрожувати життю і призвести до смерті. У разі слід розпочати заходи невідкладної допомоги. Належні заходи включають застосування адреналіну, а потім глюкокортикоїдів та антигістамінних препаратів, одночасно необхідно проводити спостереження за життєво важливими функціями організму.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту частіше викликають ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у інших рас.

Пацієнти, які мають в анамнезі ангіоневротичний набряк, не пов'язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, можуть наражатися на підвищений ризик ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ.

Анафілактоїдні реакції у пацієнтів під час проведення гемодіалізу.

Відзначали виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів при проведенні гемодіалізу з використанням високоміцних діалізних мембран з високою проникністю (наприклад, AN 69), які застосовували інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту. Для таких пацієнтів слід застосовувати фільтр іншого типу або призначати антигіпертензивний препарат іншої групи. Застосування лізиноприлу протипоказане для цієї категорії пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).

Анафілактоїдні реакції при проведенні аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛНП).

Рідко у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час проходження аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛНП) з декстраном сульфатом, розвивалися анафілактоїдні реакції, що загрожують життю. Виникнення подібних реакцій можна уникнути, якщо утримуватись від терапії інгібіторами АПФ перед кожним сеансом аферезу.

Десенсибілізація отрутою перетинчастокрилих комах (бджоли, оси).

Іноді у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ під час десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих, розвивалися анафілактоїдні реакції. Виникнення подібних реакцій, що загрожують життю, можна уникнути, якщо тимчасово припинити терапію інгібіторами АПФ.

Печінкова недостатність.

Дуже рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, який починався з холестатичної жовтяниці або гепатиту та призводив до миттєвого некрозу печінки та іноді до летального результату. Механізм цього синдрому не виявили. Пацієнтам, які приймають Комбіприл-КВ, у яких розвивається жовтяниця або відзначається підвищення печінкових ферментів, необхідно припинити застосування лікарського засобу та звернутися за медичною допомогою.

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія.

У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, відзначалося виникнення нейтропенії, агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів із нормальною функцією нирок та без інших ускладнюючих факторів нейтропенія зустрічається рідко. Нейтропенія та агранулоцитоз оборотний після припинення прийому інгібіторів АПФ.

Лікарський засіб Комбіприл-КВ необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з колагенозом судин, які отримують імуносупресивну терапію, лікування алопуринолом або прокаїнамідом або за наявності комбінації цих ускладнюючих факторів, особливо якщо функція нирок спочатку порушена. У деяких із цих пацієнтів розвивалися серйозні інфекції, які в деяких випадках не були чутливими до інтенсивної терапії антибіотиками. Якщо такі пацієнти застосовують лікарський засіб Комбіприл-КВ, рекомендується періодичний контроль кількості лейкоцитів, а пацієнтів слід проінструктувати про необхідність повідомляти будь-які ознаки прояву інфекції.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

На основі наявних даних спільне застосування інгібіторів АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА II) або аліскіреном підвищує ризик розвитку гіпотонії, гіперкаліємії та порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). З цієї причини подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування з АПФ, БРА II або аліскіреном не рекомендується.

Якщо подвійна блокада РААС абсолютно показана, необхідно ретельне спостереження спеціаліста та обов'язковий моніторинг функції нирок, водно-електролітного балансу, артеріального тиску.

АПФ та БРА II не слід одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Раса .

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту частіше викликають ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж у осіб інших рас. Як і у випадку з іншими інгібіторами АПФ, у пацієнтів негроїдної раси лізиноприл може бути менш ефективним щодо зниження артеріального тиску, ніж у пацієнтів іншої расової приналежності, що, ймовірно, обумовлено більш високою частотою станів з низьким рівнем реніну у пацієнтів негроїдної раси, які страждають артеріальною гіпертензією.

Кашель .

При застосуванні інгібіторів АПФ відзначалося виникнення кашлю. Характерно, що кашель є непродуктивним, стійким і зникає після припинення лікування інгібіторами АПФ.

Зумовлений інгібіторами АПФ кашель слід розглядати при диференціальній діагностиці кашлю.

Хірургічне втручання, анестезія.

При великих операціях або при застосуванні засобів для наркозу, які спричиняють гіпотензію, лізиноприл гальмує компенсаторне вивільнення ангіотензину ІІ. Гіпотензія, що відзначається в цьому випадку, відповідно до описаного механізму, можна усунути введенням 0,9 % розчину натрію хлориду.

Гіперкаліємія.

У деяких пацієнтів при лікуванні інгібіторами АПФ спостерігався підвищений вміст калію у сироватці крові. Ризик розвитку гіперкаліємії підвищений у пацієнтів з нирковою недостатністю, гострою серцевою недостатністю, при дегідратації, метаболічному ацидозі, у пацієнтів, які застосовують одночасно калійзберігаючі діуретики, препарати калію або замінники солі, що містять калій, або у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що підвищують вміст калію у сироватці крові (наприклад, гепарин). Якщо є показання до одночасного застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ з вищезазначеними засобами, рекомендується регулярно контролювати вміст калію у сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Первинний гіперальдостеронізм.

Для пацієнтів, які страждають на первинний альдостеронізм, інгібітори АПФ неефективні, тому застосування лізиноприлу не рекомендується.

Протеїнурія.

Є поодинокі випадки розвитку протеїнурії у пацієнтів, особливо зі зниженою функцією нирок або після прийому високих доз лізиноприлу. У разі клінічно значущої протеїнурії (понад 1 г/добу) лікарський засіб слід застосовувати лише після оцінки терапевтичної користі та потенційного ризику та при постійному контролі клінічних та біохімічних показників.

Пацієнти, хворі на цукровий діабет.

У пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають гіпоглікемічні препарати або приймають інсулін, протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ слід здійснювати ретельний контроль глікемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарати літію.

Як правило, не рекомендується комбінація препаратів літію та лізиноприлу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність та лактація.

Комбіприл-КВ протипоказаний у період вагітності. Застосування лікарського засобу не слід розпочинати у період вагітності або жінкам, які планують вагітність. При встановленні вагітності лікування лікарським засобом Комбіприл-КВ слід негайно припинити та перевести пацієнтку на інший гіпотензивний засіб, дозволений до застосування у період вагітності.

Застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ у період годування груддю протипоказано.

Пов'язані з амлодипіном.

Безпека та ефективність застосування амлодипіну при гіпертонічному кризі не встановлена.

Пацієнти із серцевою недостатністю.

Для пацієнтів із серцевою недостатністю амлодипін слід застосовувати з обережністю.

Блокатори кальцієвих каналів, у тому числі амлодипін, слід обережно призначати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальності в майбутньому.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю.

У пацієнтів із печінковою недостатністю відзначається подовження періоду напіввиведення амлодипіну та підвищення значення AUC, проте відповідні рекомендації щодо дозування не розроблені. Тому застосування амлодипіну слід розпочинати з мінімальної дози в діапазоні дозування, а починати лікування та підвищувати дозу слід з обережністю.

Для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю може знадобитися повільна титрація дози та ретельне спостереження за пацієнтами.

Пацієнти похилого віку.

У пацієнтів похилого віку підвищувати дозу необхідно з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування при нирковій недостатності.

Таким пацієнтам амлодипін можна призначати у звичайних дозах. Зміни концентрації амлодипіну в плазмі не корелюють зі ступенем ниркової недостатності. Амлодипін не виводиться за допомогою діалізу.

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни головки сперматозоїда у деяких пацієнтів при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів. Клінічної інформації щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо.

Побічні дії зазвичай минають і мало виражені, тому переривати курс терапії доводиться рідко.

З боку системи крові та лімфатичної системи: пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз (див. розділ «Особливості застосування»), лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, гемолітична анемія, лімфаден

З боку імунної системи: аутоімунні розлади, алергічні реакції.

З боку ендокринної системи: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАДГ).

З боку обміну речовин: гіпоглікемія, гіперглікемія.

З боку психіки: зміни настрою (включаючи занепокоєння), порушення сну, безсоння, депресія, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: головний біль (особливо на початку лікування), запаморочення, сонливість, вертиго, парестезія, порушення смакових відчуттів, синкопе, тремор, дезорієнтація, порушення рівноваги, гіпестезія, м'язова гіпертонія, периферична нейропатія.

З боку органів зору: порушення зору (включаючи диплопію).

З боку органів слуху та рівноваги: дзвін у вухах.

З боку серця: інфаркт міокарда, можливо, вторинний внаслідок надмірної артеріальної гіпотензії у пацієнтів групи підвищеного ризику (див. розділ «Особливості застосування»); тахікардія, прискорене серцебиття, аритмія (включаючи брадикардію, шлункову тахікардію, миготливу аритмію).

З боку судинної системи: ортостатична гіпотензія, припливи, інсульт, можливо, вторинний внаслідок надмірної артеріальної гіпотензії у пацієнтів групи підвищеного ризику (див. розділ «Особливості застосування»); синдром Рейно, артеріальна гіпотензія, васкуліт.

З боку дихальної системи: кашель, бронхіт, бронхоспазм, задишка, інфекції верхніх дихальних шляхів, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія, риніт, синусит.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі, диспепсія, зміна ритму дефекації (включаючи діарею та запор), сухість у роті, панкреатит, інтестинальний ангіоневротичний набряк, гастрит, гіпертрофічний гінгівіт.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність, гепатит, холестатична жовтяниця (див. розділ «Особливості застосування»), жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання, свербіж, алопеція, екзантема, пурпура, зміна кольору шкіри, підвищене потовиділення, псоріаз, кропив'янка, гіперчутливість/ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, мови, голосових зв'язок та/або гортані (див. розділ «Особливості застосування»), токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, пухирчатка, лімфоцитома шкіри (синдром може включати один або кілька наступних симптомів: лихоманка, , артралгія/артрит, підвищення титру антинуклеарних антитіл (АНА), збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілія та лейкоцитоз, висипання, світлочутливість або інші дерматологічні прояви), ексфоліативний дерматит, набряк Квінке, фоточутливість.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: набряк гомілок, артралгія, міалгія, судоми м'язів, біль у спині.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, розлади сечовипускання, ніктурія, підвищення частоти сечовипускання, уремія, олігурія/анурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція, гінекомастія.

Загальні розлади: периферичні набряки, підвищена стомлюваність, астенія, біль у грудній клітці, нездужання, відчуття жару.

Лабораторні показники: підвищення концентрації сечовини в крові, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові, гіперкаліємія, підвищення рівня печінкових ферментів, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, зниження рівня гемоглобіну та гематокриту, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, гіпонатріємія, підвищення активності печінкових ферментів (найчастіше відповідає холестазу).

При застосуванні амлодипіну також повідомлялося про виняткові випадки розвитку екстрапірамідного синдрому.

Симптоми. Передозування лікарським засобом Комбіприл-КВ може призвести до надмірної периферичної вазодилатації з вираженою артеріальною гіпотензією, гострою судинною недостатністю, електролітним дисбалансом, нирковою недостатністю, гіпервентиляцією, тарадикардією. запаморочення, тривожності та кашлю.

Лікування. Рекомендується проведення симптоматичного лікування (надати пацієнтові положення лежачи на спині з піднятими нижніми кінцівками, проводити спостереження та при необхідності підтримувати серцеву та дихальну функції, артеріальний тиск, об'єм циркулюючої крові та електролітний баланс , а також концентрацію креатиніну у сироватці крові). У разі значної артеріальної гіпотензії необхідно підняти нижні кінцівки вище за рівень голови пацієнта, який знаходиться в положенні лежачи. Якщо введення рідини не дало достатнього результату, може бути потрібна підтримуюча терапія у вигляді введення периферичних вазопресорів, за відсутності протипоказань до їх застосування.

Можлива терапія ангіотензином II, якщо препарат доступний. Внутрішньовенне введення глюконату кальцію може виявити позитивний вплив на зворотний розвиток ефектів, спричинених блокадою кальцієвих каналів.

Оскільки амлодипін всмоктується повільно, в деяких випадках може бути ефективним промивання шлунка (або штучно викликане блювання) та введення сорбентів та натрію сульфату. Оскільки амлодипін добре зв'язується з білками, діаліз є неефективним.

Лізиноприл можна видалити із системного кровотоку шляхом проведення гемодіалізу.

Використання високопроточних поліакрилонітрилових мембран під час діалізу не рекомендується.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Комбіприл-КВ є комбінованим засобом, що застосовується при артеріальній гіпертензії.