Клівас 20 таблетки, в/плів. обол. по 20 мг №30 (10х3)

По 10 таблеток у блістері, по 1 або 3 блістери в картонній пачці.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з рисою, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору.

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНГ).

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином, зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Розувастатин зменшує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНГ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), підвищує рівень холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП і збільшує рівень аполіпопротеїну А-I (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС -неЛПВП/ХС-ЛПВП та співвідношення АпоВ/АпоА-і. Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином, через 2 тижні лікування ефект досягає 90% максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і продовжується далі.

Клінічна ефективність.

Розувастатин ефективний для дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією або без гіпертригліцеридемії незалежно від раси, статі або віку, у тому числі для пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb, типу (середній базовий рівень ХС ЛПНЩ становить приблизно 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг рівень ХС ЛПНЩ досягає значень 3 ммоль/л. Адитивний ефект спостерігається в комбінації з фенофібратом стосовно вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою по відношенню до вмісту ХС-ЛПВЩ.

Всмоктування та розподіл.

Максимальна концентрація розувастатину в плазмі досягається через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин залишається у печінці. Об'єм його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90% розувастатину пов'язують із білками плазми, в основному з альбуміном.

Метаболізм.

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (близько 10%). Дослідження метаболізму з використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметиловий та лактонові метаболіти. N-дисметилметаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти клінічно неактивні. На розувастатин припадає понад 90% активності циркулюючого інгібітору ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення.

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з калом. Інша частина виводиться із сечею. Приблизно 5% виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється зі збільшенням дози. Середній кліренс становить приблизно 50 л/год, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь мембранний транспортер ОАТР-С, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність.

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі кількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих.

Вік та стать.

Відсутній клінічно значущий вплив віку та статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до дорослих добровольців.

Етнічні групи.

Відомо, що дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та Cmax приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індіанців медіа значення AUC і Cmax підвищені приблизно в 1,3 рази. Фармакокінетичний аналіз етнічних груп не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед представників європеоїдної та негроїдної рас.

Хворі на ниркову недостатність.

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу в плазмі суттєво не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну - 30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі крові в 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу в 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину в плазмі пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців.

Хворі на печінкову недостатність.

У хворих з різними ступенями печінкової недостатності з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-П'ю не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину. Однак у пацієнтів з оцінкою 8 та 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю було відзначено подовження періоду напіввиведення приблизно в 2 рази порівняно з аналогічним показником у пацієнтів із нижчими показниками за шкалою Чайлд-П'ю. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів із балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.

Генетичний поліморфізм.

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно з генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціального генотипування у клінічній практиці не передбачено, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу дозу розувастатину.

Діти.

Фармакокінетичні параметри у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці від 10 до 17 років повністю не визначені. Відомо, що невелике дослідження фармакокінетики розувастатину (у формі таблеток) за участю пацієнтів дитячого віку показало, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Також результати свідчать, що значних відхилень, пропорційних дозі, не очікується.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А07.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин.

Інгібітори транспортних білків.

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. Розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Циклоспорин.

При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину було в середньому в 7 разів вищим, ніж у здорових добровольців. Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які вже отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування не впливало на плазмову концентрацію циклоспорину.

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати.

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до двократного підвищення Сmах та AUC розувастатину. Враховуючи дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, проте можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (> або рівні 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо, тому що вони здатні призводити до міпі. при застосуванні окремо. Доза розувастатину 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів. Лікування розувастатином у таких випадках слід також починати з дози 5 мг.

Езетиміб.

Одночасне застосування розувастатину та езетимибу у пацієнтів з гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 рази. Не можна виключити фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимибою, що може призвести до побічних ефектів.

Інгібітори протеази.

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно підвищувати експозиції розувастатину.

Відомо, що в ході фармакологічного дослідження одночасне застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг) у здорових добровольців асоціювалося з приблизно двократним та п'ятикратним збільшенням показників рівноважного AUС (0-24) і Сmах для розувастатину відповідно.

Одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містить два інгібітори протеази атазанавір/ритонавір (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обмірковування корекції дози розувастатину, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. Розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Антацидні препарати.

Одночасне застосування розувастатину та антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижує концентрації розувастатину приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення цієї взаємодії не вивчалося.

Ерітроміцин.

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUС (0-t) розувастатину на 20%, а Сmах – на 30%. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450.

Результати досліджень in vitro і in vivo свідчать, що розувастатин не інгібується, але не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Крім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Тому взаємодії між препаратами, пов'язаною з метаболізмом, опосередкованим цитохромом Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значимих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, які потребують корекції дози розувастатину.

При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу розувастатину слід скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно у 2 або більше разів, застосування розувастатину слід розпочинати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють з препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину складе 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні з комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення у 3,1 раза). При одночасному застосуванні з циклоспорином – 5 мг (збільшення у 7,1 раза).

Влиття супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; в порядку зменшення величини)

діюча речовина: розувастатин;

1 таблетка містить розувастатину кальцію 10,4 мг (у перерахуванні на розувастатин 10 мг) або 20,8 мг розувастатину кальцію (у перерахуванні на розувастатин 20 мг);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію кроскармелозу, магнію гідроксид, кальцію карбонат, натрію карбонат безводний, кремнію діоксид (колоїдний гідрофобний), кремнію діоксид колоїдний водний, магнію стеарат;

суміш для плівкового покриття: заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172), поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, діоксид титану (Є 171).

Дослідження впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводили. Однак з огляду на фармакодинамічні властивості, малоймовірно, що розувастатин впливатиме на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення у період лікування розувастатином.

Розувастатин протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку під час прийому розувастатину необхідно застосовувати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату під час вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє в період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає в грудне молоко і з огляду на те, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть викликати серйозні побічні реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатином, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення препарату в грудне молоко немає.

Застосування препарату у дітей повинен призначати лише фахівець.

Застосовувати дітям віком від 10 до 17 років (хлопчики на стадії розвитку II та вище за Танером та дівчатами, у яких менструації почалися менше року тому).

Початкова добова доза для дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу. Препарат слід приймати перорально у дозах від 5 мг до 20 мг 1 раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимість препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей. Перед початком терапії розувастатином дітям слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, яку пацієнти повинні дотримуватись і під час лікування. Відомо, що безпеку та ефективність лікарського засобу у дозах понад 20 мг у цій популяції не досліджували.

Діти до 10 років.

Досвід лікування дітей віком до 10 років обмежений. Тому розувастатин не рекомендується застосовувати дітям віком до 10 років.

Лікування гіперхолестеринемії.

Дорослі та діти віком від 10 років. Первинна гіперхолестеринемія (тип IIa, у тому числі гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія) або змішана дисліпідемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (таких як фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатніми.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та інших гіполіпідемічних засобів лікування (наприклад афереза ​​ЛПНГ) або у випадках, коли такі види лікування недоречні.

Профілактика серцево-судинних порушень.

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення, як доповнення до корекції інших факторів ризику.

• Гіперчутливість до розувастатину або будь-якої з допоміжних речовин;
• активне захворювання печінки, у тому числі стійке підвищення сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-яке підвищення трансаміназ у сироватці крові, що втричі перевищує верхню межу норми (ВГН);
• тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);
• міопатія;
• одночасний прийом циклоспорину;
• період вагітності та годування груддю;
• жінкам репродуктивного віку, які не застосовують відповідні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам з факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

• порушення функції нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв);
• гіпотиреоз;
• наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
• зловживання алкоголем;
• ситуації, які можуть призвести до підвищення рівня препарату в плазмі;
• приналежність пацієнтів до монголоїдної раси;
• одночасне застосування фібратів.

Перед початком лікування пацієнтові слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися і під час лікування. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, беручи до уваги поточні рекомендації.

Клівас можна приймати у будь-який час дня, незалежно від їжі.

Таблетку не слід розжовувати, але можна ділити. Запивати водою.

Лікування гіперхолестеринемії.

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Підбираючи початкову дозу слід враховувати індивідуальний рівень вмісту холестерину у пацієнтів та можливий серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. далі). За необхідності через 4 тижні дозу можна збільшити.

Оскільки у разі застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж при менших дозах, титрувати дозу до максимального рівня 40 мг слід лише пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема у пацієнтів із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату дозою 20 мг, і які повинні бути під регулярним наглядом.

На початку застосування дози 40 мг рекомендовано нагляд спеціаліста.

Профілактика серцево-судинних порушень.

Відомо, що під час дослідження зниження ризику ускладнень із боку серцево-судинної системи добова доза становила 20 мг. Пацієнтам з гіперхолестеринемією необхідно проводити стандартне визначення рівня ліпідів та дотримуватися рекомендацій щодо дозування для лікування гіперхолестеринемії.

Застосування у пацієнтів похилого віку.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком від 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози в залежності від віку не потрібна.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок немає потреби в корекції дози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну - 60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із порушенням функції нирок середньої тяжкості. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок застосування препарату Клівас протипоказане у будь-яких дозах.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки.

Не спостерігалося зростання системної експозиції розувастатину у пацієнтів із 7 балами або менше за шкалою Чайлд-П'ю. Однак посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 та 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю. Таким пацієнтам слід оцінювати функції нирок. Досвіду застосування препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю відсутній. Клівас протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки на активній стадії.

Раса.

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалась підвищена системна експозиція розувастатину. Рекомендована початкова доза для пацієнтів становить 5 мг. Застосування дози 40 мг протипоказане. Максимальна добова доза становить 20 мг.

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана деяким із таких пацієнтів. Максимальна добова доза становить 20 мг.

Генетичний поліморфізм.

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину. Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу дозу препарату.

Одночасне застосування.

Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад, ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (у тому числі рабдоміолізу) зростає при одночасному застосуванні розувастатину з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати концентрацію розувастатину в плазмі крові внаслідок взаємодії з цими транспортними білками (наприклад циклоспорином та певними інгібіторами протеази, у тому числі комбінаціями ритонавіру та ритонавіру з /або типранавіром (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)).

По можливості слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та, у разі потреби, тимчасово перервати терапію препаратом Клівас. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів із препаратом Клівас уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від супутнього застосування та відповідним чином відкоригувати дозу препарату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливості щодо застосування

Вплив на нирки.

Відомо, що у пацієнтів, які застосовували розувастатин у високих дозах, особливо 40 мг, відзначалися випадки протеїнурії (визначеної за «тестом смужки»), переважно канальцевої за походженням та у більшості випадків тимчасової або переривчастої. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на скелетну мускулатуру.

Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка - рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів при застосуванні будь-яких доз розувастатину, а особливо при дозах > 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази у поодиноких випадках повідомлялося про розвиток рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язані із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період була вищою при дозі 40 мг.

Рівень креатинкінази.

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або у разі наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо початковий рівень КК значно підвищений (> 5 разів ВМН), протягом 5-7 днів необхідно зробити додатковий аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результат повторного аналізу підтверджує початковий рівень > 5 разів верхньої межі норми, застосування лікарського засобу починати не слід.

Перед початком лікування.

Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

• порушення функції нирок;
• гіпотиреоз;
• наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м’язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
• зловживання алкоголем;
• вік > 70 років;
• ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»);
• одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід розпочинати лікування у випадку значно підвищених початкових рівнів КК (> 5 разів вище ВМН).

У період лікування.

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів слід визначити рівні КК. Слід припинити лікування, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 х ВМН) або якщо м’язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КК ≤ 5 х ВМН).

Якщо симптоми минають та рівень КК повертається до норми, розувастатин або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом.

Регулярний контроль рівня КК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібний.

Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином.

Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинфосфокінази у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

Відомо, що у ході клінічних досліджень у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували розувастатин та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось.

Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази з похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками.

Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому розувастатин не рекомендовано застосовувати у комбінації з гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні розувастатину із фібратами або ніацином потрібно порівняти з потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування розувастатину в дозі 40 мг та фібратів протипоказано (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Розувастатин не слід застосовувати спільно з системними лікарськими засобами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, у яких застосування системної фузидової кислоти вважається життєво необхідним, лікування статинами слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (у тому числі декілька летальних випадків) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузидової кислоти та статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід порадити негайно звернутися по медичну допомогу, якщо вони відчувають будь-які симптоми м’язової слабкості, болю або хворобливої чутливості. Терапію статинами можна повторно поновити через сім днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідна пролонгована системна фузидова кислота, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування розувастатину та фузидової кислоти повинна розглядатися тільки в кожному конкретному випадку й під ретельним медичним наглядом.

Розувастатин не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміолізу (такими як сепсис, артеріальна гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольовані судоми).

Важкі шкірні побічні реакції.

При застосуванні розувастатину повідомлялося про важкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона (SJS) та реакцію на лікарські засоби з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або мати летальні наслідки (див. розділ «Побічні реакції»). Під час призначення препарату пацієнтів слід поінформувати про ознаки та симптоми важких шкірних реакцій та ретельно спостерігати за ними. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про цю реакцію, застосування лікарського засобу слід негайно припинити та розглянути альтернативне лікування.

Якщо при застосуванні лікарського засобу Клівас у пацієнта розвинулася серйозна реакція, наприклад, SJS або DRESS, лікування цим препаратом у даного пацієнта ні в якому разі не повинно відновлюватися.

Вплив на печінку.

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Біохімічні показники функції печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж утричі перевищує верхню межу норми, застосування розувастатину слід припинити або зменшити дозу. Про серйозні порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) у постмаркетинговий період повідомлялося частіше при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування розувастатину.

Расова належність.

Відомо, що у ході досліджень фармакокінетики спостерігалося зростання системної експозиції у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європейцями приблизно удвічі (див. розділи «Фармакокінетика», «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання»).

Інгібітори протеази.

Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальне захворювання легень.

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка), застосування статинів потрібно припинити.

Цукровий діабет.

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, при якому необхідне належне лікування цукрового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з національними інструкціями.

Відомо, що у дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % − у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Діти.

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 6 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2 років досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було.

У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції, які спостерігаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові.

Побічні реакції наведені нижче відповідно до частоти виникнення: часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) рідко (≥ 1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи: рідко - тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко - реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

Ендокринні порушення: часто - цукровий діабет¹ .

З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення дуже рідко - поліневропатія, втрата пам'яті; частота невідома - периферична невропатія, порушення сну, у тому числі безсоння та нічні кошмари.

Психічні розлади: частота невідома - депресія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: частота невідома - кашель, задишка.

З боку травного тракту: часто - запор, нудота, біль у животі рідко - панкреатит частота невідома - діарея.

З боку травної системи: рідко - підвищення рівня печінкових трансаміназ; дуже рідко - жовтяниця, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто - свербіж, висипання, кропив'янка частота невідома - синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: часто - міалгія; рідко - міопатія (у тому числі міозит) та рабдоміоліз, люпусоподібний синдром, розрив м'язів; дуже рідко - артралгія частота невідома - порушення з боку сухожилля, іноді ускладнені розривами, імуноопосередкована некротизуюча міопатія.

З боку нирок: рідко - гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко - гінекомастія.

Загальний стан: часто - астенія частота невідома - набряк.

¹ Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ> 30 кг/м², підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).< /p>

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.

Вплив на нирки.

У пацієнтів, які отримували розувастатин, спостерігалися випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестами смужки»).

Зміни вмісту білка в сечі від відсутності або слідів до значення ++ або більше зареєстровані в деяких тимчасових точках <1% пацієнтів, які приймали розувастатин у дозі 10 мг і 20 мг, і приблизно у 3% пацієнтів при застосуванні дози 40 мг.

Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до значення + спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування розувастатину.

З огляду на наявні дані клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень, в даний час не виявлено причинно-наслідкового зв'язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія спостерігалася у пацієнтів, які приймали розувастатин та відомі дані клінічних досліджень свідчать про її низьку частоту.

Вплив на скелетну мускулатуру.

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (у тому числі міозит) та рідко рабдоміоліз, з гострою нирковою недостатністю або без неї, спостерігалися при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при застосуванні доз > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівнів КФК (КФК) у більшості випадків явище було слабким, асимптомним та тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищені (> 5 разів верхньої межі норми (ВМН)), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку.

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне підвищення рівня трансаміназ; в більшості випадків явище було слабким, асимптомним і тимчасовим.

При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівнів НbА1с.

При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі побічні явища:

розлади статевої функції; окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо у разі тривалої терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була вищою при застосуванні дози 40 мг.

Відомо, що в процесі клінічного застосування розувастатину ідентифіковано таку небажану реакцію як летальна та нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно з популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням розувастатину.

Зрідка при клінічному застосуванні повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад, погіршення пам'яті, забудькуватість, амнезія, сплутаність свідомості), які асоціюються із застосуванням статинів.

Про такі когнітивні проблеми повідомлялося у зв'язку з усіма статинами. Явлення, про які йдеться в повідомленнях, зазвичай мають легкий характер і проходять після відміни статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від одного до кількох років) та до їхнього зникнення (медіана - 3 тижні).

Діти.

Підвищення рівня КФК > 10 разів вище за верхню межу норми та симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у дітей порівняно з дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Однак профіль безпеки розувастатину у дітей був подібним до такого у дорослих.

Специфічного лікування передозування немає. Лікування симптоматичне, рекомендується підтримуюча терапія. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Неймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.

Зберігати у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Клівас - це гіполіпідемічний лікарський засіб. Інгібітор ГМГ - КоА - редуктази для лікування гіперхолестеринемії, профілактики серцево-судинних порушень.