Кардак таблетки по 40 мг, 30 шт.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 40 мг по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у пачці з картону.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 40 мг: рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з одного боку мають тиснення «А», а з іншого – «03».

Після прийому внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, гідролізується в печінці з утворенням відповідного бета-гідроксикислотного похідного, що володіє високою інгібуючою активністю щодо ГМГ-КоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглютарил; ферменту, перетворення ГМГ-КоА на мевалонат, початкову та найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину.

Доведено, що Кардак знижує нормальні та підвищені рівні холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). ЛПНЩ утворюється з ліпопротеїну дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і катаболізується головним чином рецепторами з високою спорідненістю до ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту препарату Кардак може полягати як по зниженню концентрації ХС ЛПДНЩ, так і по стимуляції рецепторів ЛПНЩ, призводячи до зменшеного продукування та збільшеного катаболізму холестерину ЛПНЩ. Рівень аполіпопротеїну B також значно падає під час лікування препаратом Кардак.

Крім того, Кардак помітно збільшує ХС ЛПЗЩ та знижує рівень тригліцеридів у плазмі. Внаслідок цих змін знижується співвідношення загального ХС до ХС ЛПВЩ та ХС ЛПНЩ до ХС ЛПВЩ.

Симвастатин є неактивним лактоном, що легко гідролізується, перетворюючись in vivo на бета-гідроксикислоту, потужного інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається головним чином печінці; швидкість гідролізу у плазмі людини дуже мала. Фармакокінетичні властивості оцінювалися за участю дорослих. Фармакокінетичні дані про дітей та підлітків відсутні.

Абсорбція. У людини симвастатин добре всмоктується та проходить первинний екстенсивний печінковий метаболізм. Виділення печінку залежить від кровотоку в печінці. Печінка є первинним центром активної форми. Було виявлено, що доступність бета-гідроксикислоти до системного кровообігу після пероральної дози симвастатину становить менше 5%. Максимальна концентрація активних інгібіторів у плазмі досягається через 1-2 години після прийому симвастатину. Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію. Фармакокінетика одноразової та багаторазової дози симвастатину продемонструвала, що не відбувається накопичення лікарського препарату після багаторазового дозування.

Розподіл. Зв'язування симвастатину та його активного метаболіту з білками плазми становить >95%.

Висновок. Симвастатин є субстратом CYP3A4 (див. Протипоказання, Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Найбільшими метаболітами симвастатину, представленими в плазмі людини, є бета-гідроксикислота та чотири додаткові активні метаболіти. Після введення людині пероральної дози радіоактивного симвастатину за 96 годин 60% міченого препарату було виділено у стільці та 13% – у сечі. Виявлену в стільці кількість представляє еквівалентний абсорбований лікарський препарат, що виділяється з жовчю, а також неабсорбований лікарський препарат. Після внутрішньовенної ін'єкції метаболіту бета-гідроксикислоти його період напіввиведення становить у середньому 1,9 години. У формі інгібіторів із сечею в середньому виводиться лише 0,3% дози.

Симвастатинова кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника ОАТР1В1.

Поліморфізм SLCO1B1

У носіїв алелю c.521T>C гена SLCO1B1 спостерігається зменшена активність білка ОАТР1В1. Середня експозиція (AUC) головного активного метаболіту – симвастатинової кислоти – становить 120% у гетерозиготних носіїв (СТ) алелі С та 221% у гомозиготних (СС) носіїв порівняно з пацієнтами, що мають найбільш поширений генотип (ТТ). Алель З у європейській популяції зустрічається із частотою 18%, у своїй гомозиготний генотип СС виявляють із частотою 1,5%. У пацієнтів з поліморфізмом гена SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що може збільшувати ризик розвитку рабдоміолізу (див. «Особливості застосування»).

Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А01.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Фармакодинамічна взаємодія

Взаємодії з ліпідознижувальними лікарськими засобами, які при прийомі окремо можуть спричинити міопатію. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується при супутньому прийомі з фібратами. Крім того, існує фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, що призводить до підвищення рівня симвастатину в плазмі (див. нижче Фармакокінетична взаємодія та розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). При супутньому прийомі симвастатину та фенофібрату немає доказу того, що ризик міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного окремого препарату. Немає достатніх даних фармаконагляду та фармакокінетичних даних про інші фібрати. Іноді випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетична взаємодія

Нижче в таблиці узагальнено рекомендації щодо призначення препаратів взаємодії (див. розділ "Спосіб застосування та дози", "Протипоказання", "Особливості застосування"). Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що асоціюється з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу.

Ефекти інших лікарських коштів на симвастатин

Взаємодія з інгібіторами CYP3A4.  Симвастатин – це субстрат цитохрому P450 3A4. Потужні інгібітори цитохрому P450 3A4 збільшують ризик міопатії та рабдоміолізу шляхом підвищення концентрації інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази в плазмі під час терапії симвастатином. До таких інгібіторів відносяться ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, тілапревір, нефазодон та лікарські засоби. Супутній прийом ітраконазолу призводив до підвищення більш ніж 10 разів експозиції симвастатинової кислоти (активного метаболіту бета-гідроксикислоти). Телітроміцин спричинив 11-кратне підвищення експозиції симвастатинової кислоти. Комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, тілапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телитроміцином та нефазодоном протипоказана. Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час прийому цих препаратів. Слід з обережністю проводити комбінування симвастатину з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом або дилтіаземом (див. «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Флюконазол. Зрідка повідомлялося про випадки рабдоміолізу, що асоціювалися з супутнім прийомом симвастатину та флюконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає при поєднаному призначенні циклоспорину з симвастатином; тому застосування з циклоспорином протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Хоча механізм дії не повністю зрозумілий, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує інгібіторів AUC ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC для симвастатину відбувається насамперед частково через пригнічення CYP3A4 та/або білка ОАТР1В1.

Донозол. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу зростає при поєднанні призначення даназолу із симвастатином; тому застосування з даназолом протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Гемфіброзіл. Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 рази, можливо через пригнічення шляху глюкуронізації та/або білка ОАТР1В1 (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Супутнє застосування із гемфіброзилом протипоказане.

Фузидинова кислота. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися при супутньому прийомі системної фузидинової кислоти та статинів. Супутнє застосування цієї комбінації може призвести до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі. Механізм такої взаємодії (фармакодинаміка або фармакокінетика, або обидва механізми) нині невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію. Якщо вважається за необхідне застосування фузидинової кислоти, в даний час лікування симвастатином слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Аміодарон. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується при супутньому прийомі симвастатину з аміодароном (див. «Особливості застосування»). У ході клінічного дослідження міопатії повідомили 6% пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг та аміодарон. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо аміодарону.

Блокатори кальцієвих каналів

• Верапаміл. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується при прийомі верапамілу з симвастатином 40 мг або 80 мг (див. розділ «Особливості застосування»). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з верапамілом призвів до 2,3-кратного збільшення експозиції до симвастатинової кислоти насамперед частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають препарат з верапамілом.
• Ділтіазем. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується при супутньому прийомі дилтіазему з симвастатином 80 мг (див. «Особливості застосування»). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом з дилтіаземом призвів до 2,7-кратного підвищення експозиції в симвастатинову кислоту насамперед, частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат, супроводжуючи дилтіазему.
• Амлодипін. Пацієнти, які приймають амлодипін, супроводжують симвастатину, мають підвищений ризик розвитку міопатії. Під час фармакокінетичного дослідження супутній прийом з амлодипіном призвів до 1,6-кратного збільшення експозиції до симвастатинової кислоти. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат, супроводжуючи амлодипін.
• Ломітапід. Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні ломітапіду та симвастатину. Отже, для пацієнтів із ГоСГ при одночасному призначенні з ломітапідом доза симвастатину не повинна перевищувати 40 мг на добу.

Помірні інгібітори CYP3A4. Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутні симвастатину, особливо з вищими дозами симвастатину, мають підвищений ризик появи міопатії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори білка-переносника ОАТР1В1. Симвастатинова кислота є субстратом білка-переносника ОАТР1В1. Супутнє призначення лікарських засобів, відомих як інгібітори білка-переносника ОАТР1В1, може призводити до збільшення концентрації симвастатинової кислоти в плазмі крові та підвищення ризику розвитку міопатії.

Ніацин (нікотинова кислота). Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти). Під час фармакокінетичного дослідження супутній прийом одноразової дози 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з симвастатином 20 мг призвів до помірного підвищення AUC симвастатину та симвастатинової кислоти та концентрацій Cmax симвастатинової кислоти у плазмі.

Сік грейпфруту. Сік грейпфруту містить один або більше компонентів, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищити концентрацію в плазмі крові препаратів, що метаболізуються під впливом CYP3A4. Збільшення активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази після стандартного вживання 250 мл соку на день є мінімальним (становить приблизно 13% інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові та вимірюється площею під кривою «концентрація-час&raquo клінічного значення. Однак споживання великого обсягу соку значно підвищує рівень інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові, тому необхідно уникати вживання соку грейпфрута при застосуванні симвастатину (див. розділ «Особливості застосування», міопатія/рабдоміоліз).

Колхіцин. Були повідомлення про міопатію та рабдоміоліз при супутньому прийомі колхіцину та симвастатину у пацієнтів з нирковою недостатністю. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг пацієнтів, які приймають цю комбінацію.

Рифампіцин. Оскільки рифампіцин є потужним стимулятором CYP3A4, у пацієнтів, які проходять тривалу терапію рифампіцином (наприклад, при лікуванні туберкульозу) можлива втрата ефективності симвастатину. Під час фармакокінетичного дослідження за участю здорових добровольців площа під кривою концентрація-час (AUC) для симвастатинової кислоти зменшилася на 93% при супутньому введенні рифампіцину.

Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів. Симвастатин не має інгібуючого впливу на цитохром P450 3A4, тому не очікується, що симвастатин впливатиме на концентрації в плазмі речовин, що метаболізуються за участю цитохрому P450 3A4.

Пероральні антикоагулянти. Під час двох клінічних досліджень, одне з яких проводилося за участю здорових добровольців, а інше – за участю пацієнтів з гіперхолестеринемією, симвастатин у дозі 20-40 мг на день дещо підвищував ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, що визначається як міжнародне нормалізоване співвідношення, зростав у здорових добровольців від вихідного показника 1,7 до 1,8, а у пацієнтів з гіпер – від 2,6 до 3,4. Дуже рідко повідомлялося про підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення. У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час слід визначати до початку терапії симвастатином, а також досить часто на початку лікування, щоб переконатися, що не відбувалося жодної значної зміни протромбінованого часу. Як тільки досягається стабільний рівень протромбінового часу, його подальший контроль слід проводити з інтервалами, які зазвичай рекомендуються для пацієнтів, які отримують терапію кумариновими антикоагулянтами. При зміні дозування або припиненні прийому симвастатину слід проводити контроль протромбінового часу. Терапія симвастатином не асоціюється з кровотечею або змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймали антикоагулянти.

діюча речовина: симвастатин;

1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить 10 мг, або 20 мг, або 40 мг симвастатину;

інші складові: кислота аскорбінова (E 300), лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, кислота лимонна, моногідрат (E 330), бутилгідроксіанізол (E 320), магнію стеарат, опадрай 52 по 40 мг.

Кардак незначно впливає на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Однак при керуванні автомобілями або роботі з іншими механічними засобами слід врахувати, що протягом періоду постмаркетингового застосування зрідка надходили повідомлення про запаморочення.

Вагітність. Кардак протипоказаний вагітним (див. розділ «Протипоказання»). Безпека застосування препарату у вагітних не встановлена. Не було проведено жодних контрольованих клінічних досліджень симвастатину за участю вагітних. Були отримані рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоматкової експозиції до інгібіторів ГМК-КоА-редуктази.

Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення прийому ліпідознижувальних засобів під час вагітності має незначно впливати на віддалений ризик, пов'язаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин Кардак не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або є підозра, що вони вагітні. Кардак слід призупинити на весь термін вагітності або доти, доки не буде підтвердження, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипоказання»).

Годування грудьми. Невідомо, чи виділяється симвастатин або його метаболіти в молоко матері. Оскільки значна кількість ліків виділяється в материнське молоко, а також через великий ризик серйозних побічних реакцій, жінкам, які приймають Кардак, слід утриматися від годування груддю (див. "Протипоказання").

Безпеку та ефективність симвастатину для пацієнтів віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали під час контрольованого клінічного дослідження за участю молодих вікової стадії Таннера II та старших та дівчат, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл.

Профіль побічних ефектів у пацієнтів, які приймали симвастатин, був схожий на пацієнтів, які приймали плацебо. Дози понад 40 мг не досліджувалися у цієї групи пацієнтів. У цьому дослідженні не було зафіксовано вплив симвастатину на ріст та статевий розвиток дітей, а також на тривалість менструального циклу у дівчаток (див. Спосіб застосування та дози, Побічні ефекти). Дівчаток слід проконсультувати за наявними методами контрацепції при застосуванні симвастатину (див. «Протипоказання», «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Для пацієнтів до 18 років ефективність та безпека не досліджували протягом періодів лікування тривалістю довше 48 тижнів; видалені ефекти на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомі. Симвастатин не досліджувався у пацієнтів віком до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.

Гіперхолестеринемія

Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії як доповнення до дієти, коли відповіді на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) недостатньо.

Лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та іншого ліпідознижуючого лікування (наприклад, аферезу ліпідів низької щільності).

Серцево-судинна профілактика

Зниження серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом, з нормальними або підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та іншої кардіопротективної терапії.

• Гіперчутливість до симвастатину або будь-якої складової препарату.
• Захворювання печінки в активній фазі або незрозуміле та стійке підвищення рівнів трансаміназ сироватки.
• Вагітність та період годування груддю (див. розділ «Особливості застосування»).
• Супутній прийом потужних інгібіторів CYP3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше), таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, тілапревір, ліки що містять кобіцистат (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Супутній прийом гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу.
• Пацієнтам з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримують ломітапід та кардак у дозах понад 40 мг.

Діапазон дозування Кардака – від 5 до 80 мг перорально раз на добу ввечері. Підбір дози Кардака, при необхідності, слід здійснювати з інтервалами не менше 4 тижнів до максимальної добової дози 80 мг, що приймається один раз на день увечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли цілей лікування нижчими дозами, і коли очікується, що користь буде превалювати потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакодинаміка ). Симвастатин у дозах 80 мг може застосовуватися тільки у тих пацієнтів, які приймали принаймні останні 12 місяців симвастатин у дозі 80 мг за відсутності проявів токсичності.

Гіперхолестеринемія. Пацієнту слід призначити стандартну холестериноснижувальну дієту, яку він повинен дотримуватися протягом усього курсу лікування Кардаком.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Виходячи з результатів контрольованого клінічного дослідження, рекомендована початкова доза симвастатину – 40 мг на добу одноразово ввечері. Кардак слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижуючого лікування (наприклад, аферез у ЛПНГ) або якщо таке лікування недоступне.

Для пацієнтів, які одночасно з Кардаком приймають ломітапід, доза Кардаку не повинна перевищувати 40 мг на добу.

Серцево-судинна профілактика. Звичайна доза Кардака для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг на добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна розпочати одночасно з дієтою та фізкультурою. Підбір доз, за необхідності, слід проводити у спосіб, викладений вище.

Супутня терапія

Дозування при нирковій недостатності. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю немає потреби у дозуванні. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату в дозі 10 мг/добу і, якщо таке дозування вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.

Застосування пацієнтів похилого віку. Не потрібно коригувати дозу.

Застосування для дітей та підлітків (10-17 років). Для дітей та підлітків (хлопці вікової стадії Таннера II та старші та дівчата, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл) у віці 10-17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг один раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну холестериноснижувальну дієту, яку слід дотримуватися при лікуванні симвастатином. Рекомендовані дози – 10-40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з цілями лікування, за рекомендаціями лікування в педіатрії (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакодінаміка»). Підбір дози слід проводити з інтервалами 4 тижні або більше. Досвід застосування симвастатину для дітей препубертатного віку обмежений.

Особливості застосування

Міопатія/рабдоміоліз. Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може викликати міопатію, що виявляється у вигляді м'язового болю, болю чи слабкості і супроводжується зростанням активності креатинкінази більш ніж у 1 разів вище за верхню межу норми. Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу, з або без гострої ниркової недостатності, обумовленої міоглобінурією; дуже рідко визначалися летальні випадки. Ризик міопатії збільшується за рахунок високих рівнів інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові. Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату.

У базі даних клінічних досліджень, у яких 41413 пацієнтів приймали симвастатин, 24747 (приблизно 60%) з яких були залучені до досліджень із середнім періодом спостереження не менше 4 років, частота появи міопатії становила приблизно 0,03%, 0,08 % та 0,61% відповідно при дозах 20, 40 та 80 мг/день. Під час цих досліджень пацієнти ретельно спостерігали та були виключені деякі лікарські засоби, які вступали у взаємодію. У ході клінічного дослідження, у якому пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі приймали симвастатин 80 мг/день (середній період спостереження 6,7 років), частота міопатії становить приблизно 1,0% порівняно з 0,02% для пацієнтів, які приймали 20 мг /День. Приблизно половина цих випадків міопатії мала місце протягом першого року лікування. Частота появи міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1% (див. «Побічні реакції», «Фармакодинаміка»).

Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують терапію, засновану на інших статинах з подібною ефективністю зниження холестерину ЛПНГ. Тому дозу симвастатину 80 мг слід застосовувати лише пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування на нижчих дозах, і коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким необхідний препарат взаємодії, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або альтернативний статин режим з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. нижче «Заходи для зниження ризику появи міопатії, викликаної взаємодією з іншими лікарськими засобами» ;). ).

У клінічному дослідженні, у якому пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували симвастатин у дозі 40 мг/день (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), частота розвитку міопатії становила приблизно 0,05% серед пацієнтів-некитайців ( n = 736), порівняно з 0,24% серед пацієнтів-китайців (n=5468). Незважаючи на те, що в цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена лише китайцями, слід обережно застосовувати симвастатин пацієнтам з азіатами та призначати їм найменшу дозу.

Знижена функція білків-переносників

При зниженій функції печінкових білків-переносників із сімейства ОАТР може підвищуватися системна експозиція симвастатинової кислоти та підвищуватися ризик міопатії та рабдоміолізу. Знижена функція може виникнути як наслідок інгібіції взаємодіючих засобів (наприклад, циклоспорин) або у пацієнтів, які є носіями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипу.

У пацієнтів, які несуть алель гена SLCO1B1 (c.521T>C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти та підвищений ризик міопатії. Без прив'язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов'язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить приблизно 1%. Результати дослідження SEARCH показують, що гомозиготні носії алелі С (які позначають як СС), які приймають симвастатин у дозі 80 мг, мають 15% ризик розвитку міопатії протягом року, тоді як ризик гетерозиготних носіїв алелі С (СТ) становить 1,5%. . Відповідний показник ризику у пацієнтів із найпоширенішим генотипом (ТТ) становить 0,3% (див. розділ 5.2). Подібне специфічне генотипування не поширене у клінічній практиці. По можливості, перш ніж призначати симвастатин у дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати за доцільне проведення у них генотипування на наявність алелі С в рамках оцінки співвідношення користі-ризику, та уникати призначення високих доз тим, хто виявиться носієм генотипу СС. Однак відсутність цього гена за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.

Вимірювання креатинкінази. Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівнів креатинкінази на початку (більше 5-кратного порівняно з верхньою межею норми) рівні слід повторно виміряти через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Перед лікуванням. Всіх пацієнтів, які починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким була збільшена доза симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-якого м'язового болю. неясного характеру, болю в м'язах або м м'язової слабкості. Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів із сприятливими факторами розвитку рабдоміолізу. З метою встановлення відповідного вихідного значення рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування у таких ситуаціях:

• літній вік (вік ≥ 65 років);
• жіноча стать;
• порушення функції нирок;
• неконтрольований гіпотиреоз;
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м'язів;
• наявність в анамнезі м'язової токсичності, викликаної статином або фібратом;
• зловживання спиртним.

У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати щодо можливої користі, а також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше пацієнт мав порушення м'язів при прийомі фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу слід починати з обережністю. При значному початковому підвищенні рівнів креатинкінази (більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми) лікування не слід розпочинати.

Під час лікування. У разі виникнення болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину слід виміряти рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні за відсутності серйозних фізичних навантажень значно підвищені (більш ніж у 5 разів вищі за верхню межу норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м'язів є важкими і викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази менш ніж у 5 разів вищі за верхню межу норми, слід розглянути необхідність припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з іншої причини, лікування слід припинити. Якщо симптоми зникли і рівні креатинкінази повернулися в норму, слід розглянути повторний прийом того ж таки статину або альтернативного статину в низькій дозі та під ретельним контролем. Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг. Рекомендується проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії. Терапію симвастатином слід тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання виборних великих оперативних втручань, а також після медичних чи хірургічних втручань.

Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії, викликаної взаємодією з іншими лікарськими засобами (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, теллітроміцин, інгібітори ВІЛ. Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. "Протипоказання").

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину (див. Спосіб застосування та дози, Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при супутньому застосуванні фузидинової кислоти зі статинами. У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду та симвастатину цей ризик зростає (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час прийому даних препаратів (і розглянути варіант застосування альтернативного статину). Більше того, слід обережно одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Слід уникати супутнього прийому грейпфрутового соку та симвастатину. Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказане (див. "Протипоказання"). Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. Спосіб застосування та дози, Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Слід з обережністю призначати фенофібрат із симвастатином, оскільки кожен із цих препаратів може спричинити міопатію, якщо приймається окремо.

Симвастатин не слід приймати одночасно з фузидиновою кислотою. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи кілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам, для яких застосування системної фузидинової кислоти є життєво важливим, лікування статином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою. Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря з появою у нього будь-яких симптомів слабкості у м'язах, болю чи болючості. Терапію статином можна повернути через сім днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти.

У виняткових випадках, коли необхідне тривале системне лікування фузидинової кислотою, наприклад для лікування важких інфекцій, необхідність супутнього прийому симвастатину та фузидинової кислоти слід розглядати тільки в кожному окремому випадку та під ретельним медичним наглядом. Комбіноване застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати. У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду та симвастатину ризик міопатії зростає (див. Спосіб застосування та дози, Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутні симвастатину, особливо з високими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, що збільшують AUC приблизно в 2-5 разів), може знадобитися коригування дози симвастатину. У разі супутнього застосування деяких помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад, дилтіазему, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину (див. «Спосіб застосування та дози»). Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом інгібіторів ГМК-КоA-редуктази та ліпідомодифікуючих доз (1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти); кожен із цих препаратів може спричинити міопатію.

У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), в якому брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань та з добре контрольованим рівнем холестерину ЛПНГ на фоні прийому симвастатину в дозі 40 мг/день разом з езетимибом дозі мг або без нього, додаткова користь для серцево-судинної системи при додаванні ліпідомодифікуючих доз (1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) не відзначалася. Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин, повинні добре зважити потенційну користь і ризики. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами щодо появи болю в м'язах, хворобливості або слабкості, зокрема у перші місяці терапії, та при збільшенні дози будь-якого з цих лікарських препаратів.

У дослідженні частота розвитку міопатії склала приблизно 0,24% серед пацієнтів-китайців, які приймали симвастатин у дозі 40 мг або езетимиб/симвастатин у дозі 10/40 мг, порівняно з 0,24% пацієнтів-китайців, яким призначали симвастатин. у дозі 40 мг або езетимиб/симвастатин у дозі 10/40 мг разом із комбінованим препаратом модифікованого вивільнення нікотинової кислоти/ларопіпрантом 2000 мг/40 мг. Незважаючи на те, що в цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена лише китайцями, оскільки частота розвитку міопатії серед пацієнтів-китайців вище, ніж серед пацієнтів-некитайців, призначати пацієнтам-азіатам одночасний прийом симвастатину та ліпідомодифікуючих доз (≥ день (нікотинової кислоти) не рекомендується.

Аципімокс структурою схожий на ніацин. Незважаючи на те, що аципімокс не досліджувався, ризик розвитку токсичних м'язових ефектів на фоні прийому препарату не виключений.

Проміжний аналіз поточного дослідження клінічних результатів незалежного комітету з моніторингу безпеки визначив більшу, ніж очікувалося, частоту розвитку міопатії у пацієнтів китайської національності, які приймали симвастатин 40 мг та нікотинову кислоту/ларопіпрант 2000 мг/40 мг. Тому слід з обережністю лікувати пацієнтів китайської національності симвастатином (у тому числі дозами 40 мг або вище) супутні ліпідомодифікуючим дозам (1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратам, що містять ніацин. Оскільки ризик міопатії при прийомі статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не рекомендується застосування симвастатину 80 мг з ліпідомодифікуючими дозами (1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопатії у інших пацієнтів азіатського походження, які приймають симвастатин супутні ліпідомодифікуючі дози (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратам, що містять ніацин.

Вплив на печінку. Під час клінічних досліджень у кількох дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки (у 3 рази вище верхньої межі норми). При перерві прийому симвастатину або відміні препарату у цих пацієнтів активність трансаміназ зазвичай поступово поверталася до початкового рівня. Перед початком лікування, а потім, відповідно до клінічних показань, усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, у яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, додаткові функціональні печінкові проби слід проводити до початку титрування, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад, 1 раз на півроку) протягом першого року лікування.

Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функції печінки слід повторити негайно та частіше проводити надалі. Якщо рівень трансаміназ наростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази верхньої межі норми, препарат необхідно відмінити. Слід зазначити, що аланінамінотрансфераза може виходити з м'язової тканини, тому підвищення аланінамінотрансферази з креатинкіназою може вказувати на міопатію (див. міопатія/рабдоміоліз). У постмаркетинговий період рідко повідомлялося про фатальну та нефатальну печінкову недостатність у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі симвастатину. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемії або жовтяниці під час лікування препаратом Кардак слід негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, не слід знову починати прийом препарату Кардак.

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають спиртним. При лікуванні симвастатином, як і іншими ліпідознижувальними засобами, повідомлялося про помірне (менше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами і не вимагали відміни терапії.

Цукровий діабет. Деякі докази вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статину судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Стан пацієнтів з ризиком розвитку цукрового діабету (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла 30 кг/м2, підвищені тригліцериди, артеріальна гіпертензія) слід контролювати як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних установок. /p>

Інтерстиціальне захворювання легень. Про випадки інтерстиціальної хвороби легень повідомляли при прийомі деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо під час тривалої терапії (див. розділ «Побічні явища»). Відповідні прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров'я (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвинулася інтерстиційна хвороба легень, терапію статином слід припинити.

Офтальмологічне обстеження. За відсутності будь-якого медикаментозного лікування, збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком старіння. Відомі на сьогоднішній день дані тривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування пацієнтам похилого віку. Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих старше 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, оцінювалася щодо зниження рівнів загального та холестерину ЛПНГ і виявлялася такою самою, як і для популяції в цілому. Збільшення частоти побічних ефектів, що виявлялися клінічно або за лабораторними показниками, не відзначено. Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими розладами непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні приймати препарат.

Частота нижченаведених побічних явищ, про які повідомили під час клінічних досліджень та/або в період постмаркетингового застосування, класифікована за оцінкою їх рівнів у ході великих тривало плацебо-контрольованих клінічних досліджень, включаючи HPS та 4S за участю відповідно 20536 та 4444 пацієнтів. У HPS відзначалися лише серйозні побічні явища, а також міалгія, підвищення трансаміназ сироватки та креатинкінази. У 4S записувалися всі наведені нижче побічні явища. Якщо в ході цих досліджень рівні при прийомі симвастатину були нижчі або подібні до тих, що і при прийомі плацебо, і подібні спонтанні повідомлення про явища, які мали обґрунтований причинний зв'язок, ці побічні явища класифікувалися як рідкісні.

У ході дослідження HPS за участю 20536 пацієнтів, які приймали 40 мг/день симвастатину (n = 10269) або плацебо (n = 10267), профілі безпеки були порівняні у пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг, та пацієнтів, які приймали плаце у В протягом 5 років дослідження. Рівні припинення участі через побічні ефекти можна порівняти (4,8% у пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг, та 5,1% у пацієнтів, які приймали плацебо). Частота міопатії становила 0,1% у пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг. Підвищення трансаміназ (>3 рази вище за верхню межу норми, підтверджене повторним аналізом) відбулося у 0,21% (n = 21) пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг, порівняно з 0,09% (n = 9) пацієнтів, які приймали плацебо .

Категорії частоти побічних явищ: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), рідко (≥ 1/1000, < 1/100), рідко ( ≥ 1/10000, < 1/ 1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не можна підрахувати за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи. Рідко анемія.

Психічні порушення. Дуже рідко: безсоння. Невідомо: депресія.

З боку нервової системи. Рідко: головні болі, парестезія, запаморочення, периферична невропатія. Дуже рідко: порушення пам'яті.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Невідомо: інтерстиційна хвороба легень (див. «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту. Рідко: запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.

Гепатобіліарні порушення. Рідко: гепатит/жовтяниця. Дуже рідко: летальна та нелетальна печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин. Рідко: висипання, свербіж, алопеція.

З боку скелетно-м'язового апарату та сполучної тканини. Рідко: міопатія* (включаючи міозит), рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»), міалгія, м'язові спазми.

* - Під час клінічних досліджень, міопатія виникала в основному у пацієнтів, які приймали симвастатин у дозі 80 мг на день, порівняно з пацієнтами, які приймали 20 мг на день (0,1% проти 0,02% відповідно). /p>

Невідомо: тендинопатія, інколи ускладнена розривом, імунопосередкована некротична міопатія**

** - Дуже рідко спостерігалися випадки імунопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії під час або після лікування статинами. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м'язів та підвищенням рівня креатинкінази в сироватці, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів, ознаками некротичної міопатії на біопсії м'язів без значного запалення, поліпшенням при застосуванні імунодепресивних засобів (див. розділ «Особливості застосування.quo ;).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Невідомо: еректильна дисфункція.

Загальні порушення та порушення умов прийому: рідко: астенія. Зрідка повідомляли про синдром гіперчутливості, який включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена ШОЕ, артрит та артралгія, чутливість, кропив'янка.

За дослідженнями

Рідко: підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та гамма-глютамілтранспептидази) (див. розділ «Особливості застосування», «Вплив на печінку»); підвищення рівня лужної фосфатази; підвищення рівнів сироваткової креатинкінази (див. розділ «Особливості застосування»). При прийомі статинів, включаючи симвастатин, повідомлялося про підвищення HbA1c та рівнів глюкози сироватки у стані натще. У ході постмаркетингового періоду зрідка були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад, втрата пам'яті, забудькуватість, порушення пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. В цілому, випадки були не серйозними та оборотними після припинення прийому статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до років) та зникнення симптомів (в середньому 3 тижні) було різним.

Під час прийому деяких статинів повідомляли про додаткові побічні явища: розлади сну, включаючи нічні кошмари; статева дисфункція; цукровий діабет: частота появи залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Діти та підлітки (вік 10-17 років)

У ході 48-тижневого дослідження за участю дітей та підлітків (хлопчики віку стадії Таннера II та вище та дівчата, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл) у віці 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією (n = 175 ) профіль безпеки та переносимості у пацієнтів, які приймали симвастатин, був схожий на пацієнтів, які приймали плацебо. Довготривалі ефекти на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомі. Немає достатньої кількості даних після одного року лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

На сьогоднішній день відомо кілька випадків передозування. Максимальна прийнята доза становила 3,6 г. Усі пацієнти одужали без наслідків. Немає специфічного лікування передозування. При передозуванні слід застосовувати симптоматичні та підтримуючі заходи.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.

Препарат відноситься до групи монокомпонентних гіполіпідемічних лікарських засобів, інгібіторів одного з типів редуктази.