Івакард 5 мг №56 таблетки

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється з таблеток і добре розчиняється у воді (10 мг/моль). Івабрадин є S-енантіомером з відсутністю біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом в організмі людини є N дезметильоване похідне івабрадину.

Абсорбція та біодоступність

Івабрадин швидко і практично повністю всмоктується після прийому внутрішньо з максимальною концентрацією в плазмі приблизно за 1 годину. Біодоступність таблеток, покритих плівковою оболонкою, становить близько 40%, що зумовлено ефектом «першого проходження» через кишечник та печінку.

Їжа затримує всмоктування приблизно на 1 годину та збільшує концентрацію у плазмі крові на 20-30%. Для зменшення індивідуальної варіабельності концентрації препарат рекомендується приймати одночасно з їдою (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв'язування івабрадину з білками плазми становить приблизно 70%, обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 100 л. Максимальна концентрація у плазмі крові після тривалого застосування у рекомендованих дозах по 5 мг 2 рази на добу становить приблизно 22 нг/мл (коефіцієнт варіації = 29%). Середня рівноважна концентрація у плазмі крові становить 10 нг/мл (коефіцієнт варіації = 38%).

Метаболізм

Івабрадин значною мірою метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окислення цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом є N-дезметильоване похідне (S18982), концентрація якого становить 40% від дози івабрадину. Метаболізм активного метаболіту івабрадину також відбувається із залученням CYP3A4. Івабрадин має малу спорідненість до CYP3A4, не індукує і не гнітить його. У зв'язку з цим малоймовірно, що івабрадин впливає на метаболізм чи концентрацію субстратів ферменту CYP3A4 у плазмі крові. З іншого боку, потужні інгібітори або індуктори можуть значно впливати на концентрацію івабрадину в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Висновок

Період напіввиведення івабрадину в плазмі становить 2:00 (70-75% показника площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження [AUC]), ефективний період напіввиведення становить 11:00. Загальний кліренс івабрадину – 400 мл/хв, нирковий кліренс івабрадину – 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається в однакових кількостях з фекаліями та сечею. Близько 4% від прийнятої дози виводиться сечею у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність

Кінетика івабрадину є лінійною в діапазоні доз 0,5-24 мг.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку фармакокінетичні показники (AUC та Cmax) суттєво не відрізняються у групах пацієнтів похилого віку. віку (≥ 65 років) або пацієнтів віком від 75 років та пацієнтів загальної популяції.

• Порушення функції нирок вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15-60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину невеликий, оскільки лише близько 20% івабрадину та його основного метаболіту S18982 виводиться нирками (див. розділ «Спосіб застосування та дози»

• Порушення функції печінки у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (до 7 балів за шкалою Чайлд-П'ю) AUC вільного івабрадину та його основного метаболіту на 20% більше, ніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Дані щодо застосування івабрадину у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю обмежені та не дозволяють зробити висновок про особливості фармакокінетики препарату у цій групі пацієнтів. Доступні дані про застосування івабрадину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні (див. Розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Діти:

фармакокінетичний профіль івабрадину у пацієнтів віком від 6 місяців до 18 років з хронічною серцевою недостатністю подібний до фармакокінетики, описаної у дорослих при застосуванні схеми титрації на підставі віку та маси тіла.

Фармакокінетичні / фармакодинамічні (ФК/ФД) відношення

Аналіз відношення ФК/ФД показав, що ЧСС зменшується майже лінійно зі збільшенням концентрації івабрадину та його основного метаболіту у плазмі крові при прийомі в дозах до 15-20 мг двічі на добу. У більш високих дозах зменшення ЧСС не має пропорційної залежності від концентрації івабрадину в плазмі та характеризується тенденцією до досягнення плато. Високі концентрації івабрадину, яких можна досягти при комбінації з сильними інгібіторами CYP3A4, можуть призводити до надмірного зменшення ЧСС, однак цей ризик нижчий при комбінації з помірними інгібіторами CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання», « іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій »).

Ставлення ФК/ФД івабрадину у пацієнтів віком від 6 місяців до 18 років із хронічною серцевою недостатністю аналогічне відношенню ФК/ФД у дорослих.

Кардіологічні засоби. Інші кардіологічні засоби. 

Код ATH S01E S01E V17.

Фармакодинамічна взаємодія

Одночасне застосування не рекомендується

Ліки, що подовжують інтервал QT

• Серцево-судинні ліки, які подовжують інтервал QT (наприклад, хінідин, дизопірамід, беприділ, соталол, ібутилід, аміодарон).

• Ліки, які не впливають на серцево-судинну систему , подовжують інтервал QT (наприклад, пімозід, зіпрасідон, сертиндол, мефлохін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин).

Одночасне застосування цих ліків з івабрадином не рекомендується, оскільки подовження інтервалу QT може бути посилене зменшенням швидкості серцевих скорочень. При необхідності комбінації потрібен суворий контроль серцевої діяльності (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з обережністю

Некалійзберігаючі діуретики (тіазиди та петлеві діуретики): гіпокаліємія може збільшити ризик аритмії. Оскільки івабрадин може спричинити брадикардію, гіпокаліємія одночасно з брадикардією є фактором схильності до початку тяжкої аритмії, особливо у пацієнтів із синдромом подовження інтервалу QT як уродженого походження, так і спричиненого лікарськими засобами.

Фармакокінетична взаємодія

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4)

Івабрадин метаболізується лише за допомогою CYP3A4, і він є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Було підтверджено, що івабрадин не впливає на метаболізм та концентрацію в плазмі інших субстратів CYP3A4 (слабкі, помірні та сильні інгібітори). Інгібітори та індуктори CYP3A4 здатні взаємодіяти з івабрадином та клінічно значуще змінювати його метаболізм та фармакокінетику. Дослідження, у яких вивчали взаємодії препаратів, підтвердили, що інгібітори CYP3A4 збільшують концентрації івабрадину у плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 знижують їх. Підвищена концентрація івабрадину в плазмі може бути пов'язана з підвищеним ризиком брадикардії (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказане одночасне застосування

Протипоказано одночасне застосування івабрадину та таких сильних інгібіторів CYP3A4 як протигрибкові засоби, що відносяться до групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин всередину, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (Про;); . Такі сильні інгібітори CYP3A4 як кетоконазол (200 мг 1 раз на добу) та джозаміцин (1 г двічі на добу) підвищують середню концентрацію івабрадину в плазмі у 7-8 разів.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії: дослідження специфічної взаємодії на здорових добровольцях та пацієнтах показали, що комбінація івабрадину з дилтіаземом або верапамілом призводить до збільшення концентрації івабрадину (2-3 рази за показнику AUC) та додаткового зменшення ЧСС на 5 ударів на хвилину. Одночасне застосування івабрадину з цими ліками протипоказане (див. «Протипоказання»).

Одночасне застосування не рекомендується

Грейпфрутовий сік: при одночасному застосуванні з грейпфрутовим соком дія івабрадину збільшується у 2 рази. Тому застосування грейпфрутового соку має бути виключено.

Одночасне застосування з обережністю

• Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад, флуконазол). Одночасне застосування з івабрадином можливе з початковою дозою 2,5 мг двічі на добу, якщо частота серцевих скорочень у стані спокою вище 70 ударів на хвилину та контролю частоти серцевих скорочень.

• Індуктори CYP3A4 (рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, Hypericum perforatum (трава звіробою продірявленого)) можуть зменшити дію та активність івабрадину. При одночасному застосуванні індукторів CYP3A4 може знадобитися корекція дози івабрадину. Комбіноване застосування івабрадину в дозі 10 мг двічі на добу та трави звіробою продірявленого показало зменшення AUC івабрадину наполовину. Тому слід уникати застосування звіробою при лікуванні івабрадіном.

Одночасне застосування інших ліків

• Дослідження специфічної лікарської взаємодії не виявило клінічно значущого впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку івабрадину наступних лікарських препаратів: інгібітори протонного насоса (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоА редукіди , дигоксин та варфарин. Крім того, був відсутній клінічно значущий вплив івабрадину на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину, варфарину та фармакодинаміку аспірину
• В основній III фазі клінічних досліджень такі лікарські препарати застосовували з івабрадином без впливу на безпеку: інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину II, блокатори β-адренорецепторів, діуретики, антагоністи альдостерону, нітрати короткої та тривалої дії, інгібітори ГМГ- фібрати, інгібітори протонного насоса, пероральні протидіабетичні засоби, аспірин та інші антитромботичні засоби.

Діти.

Дослідження взаємодії було проведено лише у дорослих.

діюча речовина: ivabradine;

1 таблетка містить 5 мг або 7,5 мг івабрадину (у вигляді івабрадину гідрохлориду) 

крохмаль кукурудзяний мальтодекстрин; кремнію діоксид колоїдний лактоза моногідрат, магнію стеарат

оболонка (Опадрай II оранжевий 31F240016): лактоза моногідрат, титану діоксид (Е 171) гіпромелоза; макрогол 4000; заліза оксид жовтий (Е172) заліза оксид червоний (Е 172).

У здорових добровольців було проведено специфічне вивчення можливого впливу івабрадину на здатність керувати транспортними засобами, не виявило змін цієї здатності. Однак у постреєстраційних спостереженнях було зазначено випадки погіршення здатності керувати транспортними засобами внаслідок зорових симптомів. Івабрадін може викликати тимчасове виникнення зорових феноменів, головним чином як фосфен, які зазвичай виникають у результаті раптового зміни інтенсивності світла. Можливість таких зорових феноменів слід враховувати при керуванні автотранспортом або механізмами у випадках раптової зміни інтенсивності світла, особливо під час їзди вночі.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку під час лікування слід використовувати відповідні засоби контрацепції.

Вагітність

Дані про застосування івабрадину вагітним жінкам обмежені або відсутні, потенційний ризик для людей невідомий. Дослідження на тваринах показали токсичну дію івабрадину на репродуктивність, а також наявність ембріотоксичної та тератогенної дії. Тому застосування івабрадину протипоказано в період вагітності.

Годування грудьми

Дослідження на тваринах показали, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому застосування івабрадину у період годування груддю протипоказане. Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування груддю та вибрати інший спосіб годування дитини.

Фертильність

У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок та самців виявлено не було.

Безпека та ефективність івабрадину при лікуванні хронічної серцевої недостатності у дітей віком до 18 років не встановлені.

Доступні дані описані в розділах «Фармакологічні» та «Фармакокінетика», але неможливо дати рекомендації щодо дозування.

• Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Івабрадин рекомендується застосовувати для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, з нормальним синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень 70 ударів на хвилину. Препарат слід призначати:

• при непереносимості або наявності протипоказань до застосування блокаторів β-адренорецепторів у дорослих,

• у комбінації з блокаторами β-адренорецепторів у пацієнтів, стан яких недостатньо контрольований при застосуванні оптимальної дози блокаторів β-адренорецепторів.

• Лікування хронічної серцевої недостатності.

Івабрадин рекомендується застосовувати при хронічній серцевій недостатності (II-IV функціональний клас за класифікацією NYHA) із систолічною дисфункцією у пацієнтів із синусовим ритмом та частотою  сердечных сокращений ≥75 ударов в минуту в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию блокаторами β-адренорецепторов, или при противопоказаниях к применению блокаторов β-адренорецепторов, а также их непереносимости.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату

• частота серцевих скорочень у стані спокою менше 70 ударів на хвилину до початку лікування;

• кардіогенний шок

• гострий інфаркт міокарда

• тяжка артеріальна гіпотензія (АТ - тяжка печінкова недостатність

• синдром слабкості синусового вузла;

• синоатріальна блокада

• нестабільна або гостра серцева недостатність

• Наявність у пацієнта штучного водія ритму (частота серцевих скорочень контролюється виключно за допомогою штучного водія ритму)

• нестабільна стенокардія

• AV блокада III ступеня

• одночасне застосування з потужними інгібіторами цитохрому Р450 3А4, такими як протигрибкові засоби групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), антибіотиками групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телитроміцин), інгібіторами ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармако&;

• одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, які є помірними інгібіторами CYР3А4 із властивостями знижувати частоту серцевих скорочень (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

• вагітність, період годування груддю та жінки репродуктивного віку, які не користуються належними методами контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Івакард® слід призначати дорослим пацієнтам.

Таблетки приймати внутрішньо двічі на добу, тобто вранці та ввечері під час їжі.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії

Рекомендується, щоб рішення про початок або зміну терапії приймали під час регулярного контролю частоти серцевих скорочень, ЕКГ або цілодобового амбулаторного моніторингу.

Початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг двічі на добу у пацієнтів віком до 75 років.

Якщо у пацієнтів, які приймають івабрадин по 2,5 мг або 5 мг двічі на добу, після 3-4 тижнів лікування продовжуються симптоми стабільної стенокардії дозу можна збільшити до наступної за умови хорошої переносимості початкової дози і якщо ЧСС у стані спокою залишається на рівні > 60 уд/хв Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7,5 мг двічі на добу.

Якщо протягом 3 місяців після початку лікування симптоми стенокардії не зменшаться, лікування івабрадином має бути припинено.

Крім того, лікування має бути припинено, якщо протягом 3 місяців симптоматичне поліпшення незначне або якщо не спостерігається клінічно значущого зменшення частоти серцевих скорочень у стані спокою.

Якщо при лікуванні частота серцевих скорочень у стані спокою зменшується

Лікування хронічної серцевої недостатності

Лікування слід проводити лише для пацієнтів із стабільною серцевою недостатністю. Потрібно, щоб лікар мав досвід лікування хронічної серцевої недостатності.

Рекомендована початкова доза івабрадину - 5 мг двічі на добу. Після двотижневого курсу лікування дозу можна збільшити до 7,5 мг двічі на добу, якщо частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно більше 60 ударів на хвилину або зменшити до 2,5 мг двічі на добу (половина таблетки 5 мг двічі на добу), якщо частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно менше 50 ударів на хвилину або за збереження симптомів брадикардії, таких як запаморочення, втома або артеріальна гіпотензія. Якщо частота серцевих скорочень становить 50-60 ударів на хвилину, дозу івабрадину 5 мг двічі на добу слід залишити незмінною.

Якщо під час лікування ЧСС у стані спокою стабільно менше 50 ударів на хвилину або якщо у пацієнта відзначаються симптоми брадикардії, доза повинна бути знижена до наступної меншої дози у пацієнтів, які отримували 7,5 мг двічі на добу або 5 мг двічі на добу. . Якщо у пацієнтів, які отримували 2,5 мг двічі на добу або 5 мг двічі на добу, частота серцевих скорочень у стані спокою стабільно більше 60 ударів на хвилину, доза може бути збільшена до наступної вищої дози (див. розділ «Особливості застосування» ).

Лікування має бути припинено, якщо частота серцевих скорочень залишається менше 50 ударів на хвилину або у пацієнта зберігаються симптоми брадикардії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку

У пацієнтів віком від 75 років лікування починати з меншою початкової дози (2,5 мг двічі на добу, тобто половина таблетки препарату Івакард, таблетки по 5 мг двічі на добу). За необхідності подальшого зменшення частоти серцевих скорочень дозу можна поступово підвищити.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнтам з нирковою недостатністю та кліренсом креатиніну 15 мл/хв корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Через відсутність достатньої кількості даних хворим з кліренсом креатиніну

Пацієнти з печінковою недостатністю

Patsiyentam s legkoy stepen'yu pechenochnoy nedostatochnosti korrektsiya dozy ne trebuyetsya. Sleduyet soblyudat' ostorozhnost' pri primenenii ivabradina u patsiyentov s umerennoy pechenochnoy nedostatochnost'yu. Ivabradin protivopokazan patsiyentam s tyazheloy pechenochnoy nedostatochnost'yu, poskol'ku yego primeneniye takim patsiyentam ne izuchali, a takzhe iz-za vozmozhnosti znachitel'nogo uvelicheniya kontsentratsii preparata v krovi (sm. Razdely «Protivopokazaniya» i «Farmakokinetika»).

Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не потрібна. Слід бути обережними при застосуванні івабрадину у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, оскільки його застосування таким пацієнтам не вивчали, а також через можливість значного збільшення концентрації препарату в крові (див. Розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Івабрадін вивчали під час клінічних досліджень за участю приблизно 45 000 пацієнтів. Найчастіші побічні реакції івабрадину - зорові феномени (фосфен) та брадикардія, що мали залежний від дози характер і були пов'язані з фармакологічною дією івабрадину.

Згадані далі побічні реакції наведені відповідно до класифікації систем органів MedDRA та частоти виникнення: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до

З боку крові та лімфатичної системи

Нечасто – еозинофілія.

З боку серця

Часто - брадикардія, AV блокада І ступеня (подовження інтервалу PQ на ЕКГ), шлуночкова екстрасистолія, фібриляція передсердь.

Нечасто - пальпітація, надшлуночкова екстрасистолія.

Дуже рідко - AV блокади II та III ступеня, синдром слабкості синусового вузла.

З боку судин

Часто - неконтрольований артеріальний тиск.

Нечасто * – артеріальна гіпотензія (можливо, пов'язана з брадикардією).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Нечасто - задишка.

З боку нервової системи

Часто – головний біль (зазвичай під час першого місяця лікування), запаморочення (можливо, пов'язане з брадикардією).

Нечасто * - непритомність (можливо, пов'язана з брадикардією).

З боку метаболізму та харчування

Нечасто – підвищення рівня сечової кислоти у плазмі крові.

З боку органів зору

Дуже часто - зорові феномени (фосфен)

Часто - нечіткість зору.

Нечасто * - диплопія, порушення зору.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Нечасто – вертиго.

З боку шлунково-кишкового тракту

Нечасто – нудота, запор, діарея, біль у животі*.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто * - ангіоневротичний набряк, висипання.

Рідко * - еритема, свербіж, кропив'янка.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Не часто - м'язові судоми.

Загальні порушення та реакції в місці введення

Нечасто * - астенія (можливо, пов'язана з брадикардією), втома (можливо, пов'язана з брадикардією).

Рідко * - нездужання (можливо, пов'язане з брадикардією).

дослідження

Нечасто – підвищений рівень креатину у плазмі крові, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

Опис окремих побічних реакцій

Зоряні феномени (фосфен) спостерігалися у 14,5% пацієнтів у вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору. Зазвичай їх виникнення обумовлено раптовою зміною інтенсивності світла. Фосфен також описують як ореол, декомпозиції зображення (стробоскопічний або калейдоскопічний ефекти), яскраві яскраві спалахи або багаторазове зображення (стійкість сітківки ока). Зазвичай фосфен з'являються перші два місяці лікування, після чого вони можуть з'явитися повторно. Повідомляли переважно про легку чи помірну інтенсивність фосфен. Фосфен зникають під час або після припинення лікування, більшість із них (77,5%) проходило під час лікування. Менше 1% пацієнтів змінили свій розпорядок дня або припинили лікування через виникнення фосфену.

Брадикардія спостерігалася у 3,3% пацієнтів, особливо у перші 2-3 місяці лікування. Тяжкою формою брадикардії з ЧСС ≤ 40 уд/хв мали 0,5% пацієнтів.

У дослідженні SIGNIFY фібриляція передсердь спостерігалася у 5,3% пацієнтів, які приймали івабрадин у порівнянні з 3,8% у пацієнтів групи плацебо. Зведений аналіз результатів всіх подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень ІІ та ІІІ фаз тривалістю не менше 3 місяців за участю понад 40000 пацієнтів показав, що частота виникнення фібриляції передсердь становила 4,86% у пацієнтів, які приймали івабрадин у порівнянні з 4,08% у пацієнтів групи плацебо, що відповідає співвідношенню ризику 1,26, ДІ 95% [1,15-1,39].

Звіт про підозрюваних побічні реакції.

Звіт про підозрюваних побічні реакції у післяреєстраційний період лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг балансу показника « користь / ризик » препарату. Фахівці в галузі охорони здоров'я зобов'язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних ефектів.

Симптоми

Передозування може призвести до важкої та тривалої брадикардії (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування

Тяжку брадикардію слід лікувати симптоматично у спеціалізованих умовах. При брадикардії зі слабкою гемодинамічною толерантністю слід оцінити симптоматичне лікування, включаючи введення таких бета-стимулюючих засобів, як ізопреналін. У надзвичайно важких випадках можна розглянути питання про тимчасове використання електрокардіостимулятора.

Не вимагає спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії.