Гордокс розчин для ін'єкцій по 10 мл в ампулі, 10 000 КІОД / мл, 25 шт.

По 10 мл у ампулі з безбарвного скла; по 5 ампул у пластиковій формі, 5 пластикових форм у картонній коробці з інструкцією із застосування.

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або трохи забарвлений розчин. Інтенсивність фарбування не більше BY5 - BY4, Y5 - Y4.

Апротинін являє собою молекулу інгібітору протеаз широкого спектру дії, має антифібринолітичну активність. Утворюючи зворотний стехіометричний комплекс фермент-інгібітор, апротинін у людини інгібує трипсин, плазмін, калікреїн у плазмі крові та тканинах, що призводить до інгібування фібринолізу.

Крім того, він пригнічує контактну фазу активації згортання крові, є фактором запуску процесу коагуляції та стимуляції фібринолізу.

Апротинін застосовують під час операцій в умовах штучного кровообігу, оскільки він послаблює запальні реакції, що призводить до зниження потреби в трансфузії алогенної крові та зниження крововтрати, а також до зменшення необхідності повторного дослідження середостіння з приводу кровотечі.

У пацієнтів, яким проводили операцію аортокоронарного шунтування, частота підвищення рівня креатиніну в сироватці крові на 0,5 мг/дл порівняно з вихідним рівнем була достовірно вищою у пацієнтів, які отримали повну дозу апротиніну порівняно з групою плацебо. Найчастіше післяопераційне порушення функції нирок мало оборотний і був серйозним; частота підвищення рівня сироваткового креатиніну по відношенню до вихідного рівня на 2 мг/дл і більше була однаковою у групі, яка отримала повну дозу апротиніну, та у групі плацебо.

Після введення апротинін швидко розподіляється по всьому позаклітинному простору, що супроводжується швидким зниженням концентрації апротиніну у плазмі крові, період напіввиведення становить від 0,3 до 0,7 години. Пізніше, зокрема, через 5 годин після введення, настає термінальна фаза елімінації, при якій час напіввиведення становить від 5 до 10 годин.

Плацента, ймовірно, не зовсім непроникна для апротиніну, проте пенетрація, очевидно, відбувається вкрай повільно.

Метаболізм, елімінація та екскреція.

Молекула апротиніну в нирках під дією лізосомальних ферментів розщеплюється на короткі пептиди або амінокислоти. У людини із сечею виводиться менше 5% від введеної дози апротиніну. Після введення здоровим добровольцям апротиніну з міткою 131I від 25% до 40% зазначена речовина виділяється протягом 48 годин із сечею у вигляді метаболітів. Ці метаболіти не мали жодної фермент-інгібуючої активності.

Даних щодо застосування препарату у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності ще немає, однак у пацієнтів з порушенням функції нирок не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних змін або очевидних побічних ефектів. У зв'язку з цим спеціальної корекції дози в таких випадках не потрібні.

Інгібітори фібринолізу. Апротинін. Код АТХ В02А В01.

Апротинін пригнічує дію тромболітичних препаратів, у тому числі стрептокінази, урокінази та альтеплази (р-ТАП = рекомбінантний тканинний активатор плазміногену), причому ефект інгібування залежить від дози препарату. При необхідності можна розводити в 0,9% розчині хлориду натрію або мінімум в 500 мл 5% розчину глюкози. Препарат, розчинений у глюкозі, слід застосовувати близько 4 годин.

Застосування апротиніну може призвести до порушення функції нирок, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Застосування аміноглікозидів також збільшує ризик розвитку порушення нирок.

діюча речовина: апротинін;

1 мл розчину містить 10000 КІЕД апротиніну;

допоміжні речовини: натрію хлорид, спирт бензиловий, вода для ін'єкцій.

Препарат застосовувати лише в умовах стаціонару.

Адекватних та добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводили. Застосування у період вагітності: результати досліджень на тваринах не вказують на тератогенний або ембріотоксичний ефект апротиніну. Апротинін протипоказаний у І триместрі вагітності і його не слід застосовувати у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, за винятком тих випадків, коли потенційна користь перевищує очікуваний ризик. У разі розвитку серйозних небажаних реакцій (таких як анафілактичні реакції, зупинка серця тощо) та під час їх лікування при оцінці ризику та користі слід брати до уваги потенційну небезпеку заподіяння шкоди плоду (див. розділ «Особливості застосування»).

Невідомо, чи виводиться апротинін у грудне молоко. Інформація про застосування Гордокс під час грудного годування відсутня. Однак, оскільки апротинін не є біодоступним при пероральному прийомі, будь-яка кількість препарату, який потрапив у грудне молоко, не впливатиме на організм дитини.

Ефективність та безпека застосування препарату у дітей не встановлені.

Апротинін показаний для профілактики з метою зниження післяопераційної крововтрати та потреби в гемотрансфузії у дорослих пацієнтів, які мають високий ризик великих крововтрат при проведенні ізольованого серцево-легеневого шунтування (тобто шунтування коронарних артерій, яке не комбінується з іншими серцево ).

Апротинін слід використовувати лише після ретельного вивчення переваг та ризиків, а також звернути увагу на доступні альтернативні методи лікування.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин. У пацієнтів, які мають антитіла IgG, специфічні до апротиніну, при лікуванні апротиніном спостерігається підвищений ризик анафілаксії. У зв'язку з цим терапія апротиніном таким пацієнтам протипоказана.

У разі, якщо проведення тестування на специфічні антитіла IgG проти апротиніну перед початком лікування неможливе, але передбачається, що пацієнт отримував лікування апротиніну протягом попередніх 12 місяців, введення апротиніну протипоказано.

Перед початком введення препарату всім пацієнтам необхідно провести тест на антитіла IgG, специфічні до апротиніна (див. розділ «Протипоказання»).

За винятком випадків, коли характер призначень відрізняється, для дорослих пацієнтів рекомендуються такі дозування препарату:

Тест-доза

Внаслідок ризику розвитку алергічної (анафілактичної) реакції всім пацієнтам слід ввести внутрішньовенно 10000 КІЄД (каллікреїн-інгібуючих одиниць) апротиніну (1 мл) як мінімум за 10 хвилин до введення початкової дози. Якщо початкова доза 1 мл не спричинила алергічної реакції, можна ввести терапевтичну дозу.

Антагоністи H1 та H2 можна вводити за 15 хвилин до проведення тесту з апротиніном. Необхідно мати обладнання для проведення стандартного термінового лікування анафілактичних та алергічних реакцій.

Під час операцій на відкритому серці (з апаратом штучного кровообігу) для зниження крововтрати та потреби в гемотрансфузії

Дозування

Після введення в наркоз (але до проведення стернотомії) рекомендується ввести навантажувальну дозу від 1000000 до 2000000 КВД шляхом повільної ін'єкції або інфузії протягом 20-30 хвилин. Наступні 1000 000-2 000 000 КІЄД слід вводити після включення апарату штучного кровообігу. Щоб уникнути фізичної несумісності апротиніна і гепарину, який додається до розчину первинного заповнення насоса, кожен препарат слід додавати до розчину первинного заповнення насоса в процесі рециркуляції, щоб забезпечити достатнє розведення обох препаратів до того, як вони змішуються один з одним. Після початкової болюсної інфузії у високій дозі слід вводити від 250 000 до 500 000 КІЄД на годину шляхом безперервної інфузії до закінчення операції.

Загалом загальна кількість апротиніну, введеного протягом лікувального циклу, не повинна перевищувати 7000000 КІЕД, що пов'язано із вмістом бензилового спирту в ін'єкційному розчині (див. розділ «Особливості застосування»).

Апротинін для внутрішньовенного введення слід вводити через центральний венозний катетер, який не слід використовувати для введення будь-якого іншого лікарського засобу.

Препарат можна вводити лише пацієнтам, які перебувають у положенні лежачи; введення слід проводити повільно (максимальна швидкість від 5 до 10 мл за хвилину) шляхом внутрішньовенної ін'єкції або короткострокової інфузії.

Пацієнтам з порушенням функції нирок відповідно до накопиченого до цього часу клінічного досвіду корекція дози не потрібна.

Застосування пацієнтам похилого віку відповідно до наявного клінічного досвіду: пацієнти похилого віку не потребують зміни режиму дозування.

Особливості застосування

Апротинін не слід застосовувати при проведенні аортокоронарного шунтування (АКШ) у поєднанні з іншими серцево-судинними операціями, оскільки співвідношення «користь/ризик» застосування апротиніну під час проведення інших серцево-судинних операцій не встановлено.

Лікування апротиніном може супроводжуватися порушенням функції нирок, особливо у пацієнтів, які вже мають ураження нирок. У пацієнтів, яким проводилася операція аортокоронарного шунтування, було показано, що у групі, яка отримувала апротинін, спостерігалося підвищення рівня креатиніну в сироватці крові на 0,5 мг/дл порівняно з нормою (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Відповідно, перед призначенням апротиніну пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, які мають ризик ураження нирок (при одночасному лікуванні аміноглікозидами) необхідна ретельна оцінка співвідношення користі та ризику.

У пацієнтів, які отримували апротинін, відмічено підвищення частоти розвитку ниркової недостатності та летальності порівняно з порівняльною за віком контрольною групою, яка характеризувалася аналогічним медичним анамнезом та в якій також проводилися операції на грудному відділі аорти в умовах штучного кровообігу із зупинкою кровообігу на тлі. глибокої гіпотермії. У таких випадках апротинін можна призначати лише з надзвичайною обережністю. Необхідно проводити відповідне антикоагулянтне лікування гепарином.

Цей препарат містить бензиловий спирт. Бензиловий спирт може спричинити анафілактоїдні реакції.

При застосуванні апротиніна необхідна ретельна оцінка співвідношення користі та ризику, особливо у пацієнтів, які раніше вже застосовували апротинін (у тому числі фібриновий пломбувальний матеріал, що містить апротинін), оскільки у них може розвинутись алергічна реакція (див. Розділ «Побічні реакції&ra ;). Хоча в більшості випадків анафілаксія розвивається після введення дозволеної дози протягом 12 місяців, є окремі повідомлення про випадки, коли анафілактична реакція виникла при повторній експозиції через 12 місяців. При проведенні терапії апротиніном необхідно мати засоби екстреної допомоги для лікування алергічних та анафілактичних реакцій.

Усім пацієнтам, які отримують лікування апротиніном, необхідно спочатку ввести тестову дозу, для того щоб оцінити наявність схильності до алергічних реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тестову дозу слід вводити пацієнтові в операційній.

Проведення моніторингу лабораторних показників антикоагуляції під час проведення аортокоронарного шунтування.

Застосування апротиніну не знижує кількість необхідного гепарину, тому дуже важливо, щоб адекватна антикоагулянтна активність, зумовлена застосуванням гепарину, підтримувалась під час терапії апротиніном. У пацієнтів, які отримували лікування апротиніном, під час проведення операції та протягом декількох годин після операції очікується підвищення часткового тромбопластинового часу (ЧТЧ) та активованого часу згортання крові.

Тому показник часткового тромбопластинового часу (ЧТЧ) не слід використовувати для контролю за підтриманням адекватної антикоагулянтної активності за допомогою гепарину. У пацієнтів, які підлягають операції аортокоронарного шунтування із застосуванням апротиніну, для підтримки адекватної антикоагулянтної активності рекомендується використовувати один із трьох методів: Активований час зсідання крові (АВС), введення фіксованих доз гепарину або титрування доз гепарину (див. нижче).

Додаткові зауваження щодо застосування препарату в умовах штучного кровообігу

Для підтримки адекватної антикоагулянтної активності на фоні штучного кровообігу при одночасному застосуванні апротиніну рекомендується використання будь-якого з таких методів:

1. Активований час згортання (АВС): АВС не може розглядатися як стандартний тест на коагуляцію; Інтерпретація результатів цього тесту залежить від присутності апротиніну. Крім того, на результати тесту впливають відмінності, пов'язані з розведенням, і температура, яка використовується в умовах штучного кровообігу. Незважаючи на різноманітність протоколів, рекомендується проводити 750-секундний тест АВС з використанням діатомової землі або 480-секундний тест АВС з використанням каоліну в присутності апротиніну, незалежно від ступеня гемодилюції та гіпотермії. За консультацією щодо інтерпретації результатів аналізу в присутності апротиніну необхідно звернутися до виробника реактивів для тесту АВС.
2. Введення постійних дозувань гепарину: стандартна навантажувальна доза гепарину, яка вводиться в катетеризації серця, а також кількість гепарину, що додається до розчину первинного заповнення апарату штучного кровообігу, який може становити не менше 350 МО/кг. Додаткова доза гепарину визначається з урахуванням маси тіла пацієнта та тривалості втручання в умовах штучного кровообігу.
3. Титрування гепарину/протаміну: на результати застосування цього методу не впливає присутність апротиніну, тому він є прийнятним для вимірювання рівня гепарину. Взаємозв'язок між дозою гепарину та відповіддю на неї слід оцінювати за допомогою титрування протаміну перед введенням апротиніну (для визначення навантажувальної дози гепарину).

Додаткову кількість гепарину можна вводити з урахуванням концентрації гепарину, яка виміряна за допомогою титрування з протаміном. Концентрація гепарину в умовах штучного кровообігу не повинна знижуватися нижче за рівень 2,7 Од/мл (2 мг/кг) або нижче за дозу, визначену при тестуванні залежності відповіді від дози гепарину, яке проводилося до введення апротиніну.

Після закінчення штучного кровообігу, якщо пацієнт отримував ін'єкції апротиніну, гепарин слід нейтралізувати запровадженням протаміну. Кількість протаміну слід розраховувати виходячи з фіксованого співвідношення, яке визначається за кількістю введеного гепарину або розраховується за допомогою методу титрування протаміну.

Важливо: застосування апротиніну не знижує кількість необхідного гепарину; апротинін не можна застосовувати як гепарин-ощадний засіб.

Кров із системи для введення апротиніну не слід використовувати для збереження трансплантату.

Резюме профілю безпеки

Безпека апротиніну була оцінена в ході понад 45 досліджень ІІ-ІІІ фази за участю понад 3800 пацієнтів, які отримували апротинін. Загалом у 11% пацієнтів, які отримували апротинін, розвивалися побічні реакції. Найбільшою серйозною побічною реакцією був інфаркт міокарда. Побічні реакції слід оцінювати у контексті хірургічних втручань.

Алергічні/анафілактичні реакції

У пацієнтів, які отримують вперше апротинін, розвиток алергічних або анафілактичних реакцій малоймовірний. У разі повторного запровадження частота розвитку алергічних (анафілактичних) реакцій може досягати 5%. При ретроспективному аналізі алергічних (анафілактичних) реакцій було показано, що їхня частота підвищується у разі, якщо повторне введення має місце протягом 6 місяців після первинного лікування (частота становить 5% при повторній експозиції протягом 6 місяців та 0,9% при повторній експозиції після закінчення 6 місяців). Крім того, при ретроспективному аналізі було показано, що частота тяжких анафілактичних реакцій додатково збільшується у пацієнтів, які протягом шести місяців отримували апротинін більше 2 разів. Навіть у випадку, якщо пацієнт добре переніс повторне лікування апротиніну, подальше введення може спричинити тяжку алергічну реакцію або, в дуже рідкісних випадках, анафілактичний шок із летальним кінцем.

Симптоми алергічних або анафілактичних реакцій:

• з боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія;
• з боку системи травлення: нудота;
• з боку дихальної системи: бронхіальна астма (бронхоспазм);
• з боку шкіри та її придатків: свербіж, кропив'янка, висип.

Якщо алергічна реакція розвивається під час ін'єкції або інфузії, введення препарату слід негайно припинити. Слід використовувати стандартні заходи екстреної допомоги, у тому числі запровадження адреналіну, кортикостероїдів, інфузійну терапію.

Серцево-судинна система.

У пацієнтів, яким проводили операцію аортокоронарного шунтування, не вдалося продемонструвати суттєвих відмінностей щодо кількості випадків інфаркту міокарда порівняно з випадками лікування плацебо. У деяких дослідженнях спостерігалася тенденція до збільшення частоти інфаркту міокарда при введенні апротиніну, тоді як в інших дослідженнях, навпаки, відмічено зниження кількості випадків інфаркту міокарда.

Оскільки завданням вищезгаданих досліджень не було виявлення відмінностей у частоті розвитку інфаркту міокарда, підвищення ймовірності розвитку клінічно значущих побічних ефектів не може бути статистично достовірно виключено.

Побічні ефекти, що спостерігалися протягом постмаркетингового застосування, відзначені курсивом.

У рамках окремих частотних категорій небажані реакції вказані в порядку зниження тяжкості.

Симптоми передозування або інтоксикації не описані. Специфічного антидоту немає. Рекомендується проведення симптоматичного лікування.

Зберігати при температурі не вище 30 ^оС в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Гордокс розчин для ін'єкцій використовується з метою зниження післяопераційної крововтрати та потреби в гемотрансфузії у дорослих пацієнтів, які мають високий ризик великих крововтрат при проведенні ізольованого серцево-легеневого шунтування.