Гемцитабін необхідно застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії.
Рекомендовані дози.
Рак жовчних проток.
Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза Гемцитабін-Віста – 1000 мг/м2, що слід вводити внутрішньовенно впродовж 30 хвилин. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.
Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін-Віста у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м2 у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити Гемцитабін-Віста у дозі 1250 мг/м2. Гемцитабін-Віста вводити у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.
Рак легенів недрібноклітинний
Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза становить 1000 мг/м2 і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень впродовж 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогoсь одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.
Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м2 поверхні тіла та вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хвилин у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/ м2 1 раз на 3 тижні циклу.
Рак підшлункової залози
Дорослі. Рекомендована доза Гемцитабін-Віста становить 1000 мг/м2, що вводиться шляхом внyтpішньовенногo вливання впродовж 30 хвилин 1 раз на тиждень впродовж 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневиx інфузій упродовж 3 тижнів поспіль з перервою кожного 4-го тижня. 3меншення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.
Рак сечового міхура
Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза Гемцитабін-Віста – 1000 мг/м2, що вводиться шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м2 у перший день після Гемцитабін-Віста або в другий день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.
Рак молочної залози
Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін-Віста у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м ) вводити у 1-й день упродовж 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м ) упродовж 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсолютна кількість гранулоцитів щонайменше 1500 (х10 /л).
Рак яєчників
Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін-Віста у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після Гемцитабін-Віста вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.
Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю.
Модифікація дози, пов’язана із негематологічною токсичністю.
Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклy можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.
Загалом при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу Гемцитабін-Віста можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.
Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю.
На початку циклу лікування.
У пацієнтів, які одержують Гемцитабін-Віста, перед застосуванням кожнї дози слід визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (×106/л), а тромбоцитів – 100000 (×106/л).
Упродовж циклу лікування.
У разі необхідності дозу Гемцитабіну-Віста можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності, як описано нижче:
Модифікація дози Гемцитабіну-Віста впродовж циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні з цисплатином |
Абсолютна кількість гранулоцитів (×106/л) |
- |
Кількість тромбоцитів
(×106/л)
|
Відсоток стандартної дози
Гемцитабіну-Віста(%)
|
> 1000
500-1000
< 500
|
та
чи
чи
|
> 100000
50000-100000
< 50000
|
100
75
Відкласти введення дози*
|
*Від введення дози впродовж циклу слід утримуватися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (×106/л), а тромбоцитів – 50000 (×106/л).
Модифікація дози Гемцитабіну впродовж циклу лікування за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселем |
Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л) |
- |
Кількість тромбоцитів
(х106/л)
|
Відсоток стандартної дози Гемцитабін-Віста (%) |
> 1200
1000-1200
700-1000
< 700
|
та
чи
та
чи
|
> 75000
50000-75000
≥ 50000
< 50000
|
100
75
50
відкласти введення дози*
|
*Введення дози не буде відновлено впродовж циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).
Модифікація дози Гемцитабіну впродовж циклу лікування за показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином |
Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л) |
- |
Кількість тромбоцитів
(х106/л)
|
Відсоток стандартної дози Гемцитабін-Віста (%) |
> 1500
1000- 1500
< 1000
|
та
чи
чи
|
≥ 100000
75000-100000
< 75000
|
100
75
відкласти введення дози*
|
*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).
Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для усіх показань
Дози Гемцитабіну слід зменшити до 75 % від первісної дози, що вводилася на початку лікування, у випадку таких проявів гематологічної токсичності:
- Абсолютна кількість гранулоцитів < 500×106/л упродовж понад 5 діб
- Абсолютна кількість гранулоцитів < 100×106/л упродовж понад 3 діб
- Фебрильна нейтропенія
- Кількість тромбоцитів < 25000×106/л
- Відкладення циклу у зв’язку з проявами токсичності більш ніж на 1 тиждень.
Методи застосування
Гемцитабін добре переноситься впродовж проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку екстравазації необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.
Особливі групи пацієнтів.
Пацієнти літнього віку(˃65 років). Препарат добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.
Діти. Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’язку з тим, що недостатньо даних з ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів.
Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю.
Гемцитабін з обережністю призначати пацієнтам із печінковою недостатністю або нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.
Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Єдиним випробуваним розчинником для стерильного порошку Гемцитабін-Віста є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.
Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Гемцитабіну-Віста після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, тому таких концентрацій потрібно уникати.
- Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.
- Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну, або 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 2000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну), та 52,6 мл (флакони, що містять 2000 мг гемцитабіну). Збовтати, щоб розчинити. Кожне з цих розведень забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що враховує об’єм заміщення ліофілізату. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватого кольору.
- Засоби для парентерального введення необхідно перевіряти перед введенням на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. При наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.
Невикористаний розчин або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.
Особливості застосування
При збільшенні тривалоcтi інфузії і частоти введення доз підвищується токсичність.
Гематологічна токсичність. Застосування Гемцитабіну-Віста може спричинити мієлосупресію, що проявляється у лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії, а це в окремих випадках вимагає припинення лікування. Лікування пацієнтів з порушенням кістково-мозкової функції слід розпочинати з обережністю. Як і при застосуванні інших методів цитотоксичної терапії, при застосуванні Гемцитабіну-Віста з одночасним використанням інших методів хіміотерапії слід враховувати можливість виникнення кумулятивної мієлосупресії.
Пацієнти, які одержують Гемцитабін-Віста, повинні перебувати під пильним наглядом. Перед початком кожного курсу необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Дозу Гемцитабіну-Віста можна зменшувати або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.
Кількість периферичних клітин крові може знижуватися і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.
Печінкова та ниркова недостатність. Застосування Гемцитабіну-Віста пацієнтам із супутніми метастазами у печінці чи гепатитом, алкоголізмом або цирозом печінки в анамнезі може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).
Гемцитабін-Віста слід з обережністю призначати пацієнтам з печінковою недостатністю або нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.
Супутня радіотерaпія.
У ході супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомляли про токсичність.
Живі вакцини.
Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.
Синдром зворотної задньої енцефалопатії.
Повідомляли про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном у якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомляли про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути і інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.
Вищевказаний стан (синдром) діагностується за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.
Серцево-судина система. Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначені Гемцитабіну-Віста пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.
Cиндром «капілярного просочування».
Повідомляли про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомляли і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомляли про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.
Респіраторна система.
Повідомляли про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування Гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.
Видільна та сечостатева система.
Гемолітико-уремічний синдром (ГУС.)
Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували Гемцитабін-Віста. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад, при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.
Фертильність.
У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.
Згідно з доклінічними даними гемцитабін є мутагенним у мутаційному тесті in vitro та у мікронуклеарному тесті на клітинах кісткового мозку in vivo.
Натрій.
Пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст натрію у наступній кількості:
1 флакон Гемцитабіну-Віста, дозування по 1000 мг, містить 17,81 мг (<1 ммоль) натрію, тобто натрій майже відсутній.