Гемцитабін Ебеве 40мг/мл 50мл (2000мг) №1 концентрат для розчину для інфузій

По 50 мл (2000 мг) у флаконі разом з інструкцією для медичного застосування, по 1 флаконі у коробці.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтий розчин.

Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні клітинні культури пухлин миші та людини. Дія гемцитабіну залежить від фази клітинного циклу, препарат у першу чергу знищує клітини, в яких відбувається синтез ДНК (S-фаза) та в певних умовах блокує перехід з G1‑фази у S-фазу клітинного циклу. Цитотоксичний ефект гемцитабіну in vitro залежить від його концентрації та тривалості впливу.

Гемцитабін (dFdC), який є антиметаболітом піримідину, піддається метаболічному перетворенню на внутрішньоклітинному рівні з участю нуклеозидкінази з утворенням активного нуклеозиддифосфату (dFdCDP) та нуклеозидтрифосфату (dFdCTP). Цитотоксичний вплив гемцитабіну зумовлений інгібуванням синтезу ДНК внаслідок подвійного механізму дії метаболітів dFdCDP та dFdCTP. По-перше, dFdCDP пригнічує рибонуклеотидредуктазу, яка є єдиним ферментом – каталізатором реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів (dCTP), необхідних для синтезу ДНК. Внаслідок інгібування цього ферменту метаболітом dFdCDP відбувається зниження концентрацій дезоксинуклеозидів загалом і dCTP зокрема. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP за включення у ланцюг ДНК (самопотенціювання).

Так само у невеликих кількостях гемцитабін також може вбудовуватись у ланцюг РНК. Таким чином, зниження внутрішньоклітинної концентрації dCTP сприяє активнішому включенню dFdCTP у ДНК. ДНК-полімераза епсилон не здатна до виведення вбудованого гемцитабіну та репарації зростаючого ланцюга ДНК. Після вбудовування ДНК гемцитабіну в зростаючий ланцюг ДНК включається ще один нуклеотид. Після цього подальший синтез ДНК повністю блокується (маскований обрив ланцюга). Після включення у ДНК гемцитабін індукує процеси запрограмованої загибелі клітин, відомої як апоптоз.

Фармакокінетичні характеристики гемцитабіну визначали за даними 353 пацієнтів, включених до 7 досліджень, а саме – 121 жінки та 232 чоловіків віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % із цих пацієнтів отримували терапію у звʾязку з недрібноклітинним раком легенів та 35 % – у звʾязку з раком підшлункової залози. При введенні гемцитабіну дозами від 500 до 2592 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю від 0,4 до 1,2 години були визначені такі фармакокінетичні характеристики.

Максимальна концентрація гемцитабіну у плазмі крові (досягалась протягом 5 хвилин після закінчення інфузії) становила від 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введенні дозою 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій концентрація початкової сполуки у плазмі крові перевищувала 5 мкг/мл протягом приблизно 30 хвилин після закінчення інфузії та понад 0,4 мкг/мл ще протягом години.

Розподіл.

Обʾєм розподілу гемцитабіну в центральному відділі становив 12,4 л/м²  для жінок та 17,5 л/м² для чоловіків (індивідуальне коливання показників становить 91,9 %). Обʾєм розподілу гемцитабіну у периферичному відділі становив 47,4 л/м². Обʾєм розподілу гемцитабіну у периферичному відділі не залежить від статі.

Звʾязування гемцитабіну з білками плазми крові є незначним.

Тривалість періоду напіввиведення коливається від 42 до 94 хвилин, залежно від віку та статі пацієнта. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне напіввиведення гемцитабіну відбувається протягом 5-11 годин після початку інфузії. При введенні 1 раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі.

Метаболічне перетворення.

Гемцитабін піддається швидкому метаболічному перетворенню з участю цитидиндезамінази у печінці, нирках, крові та інших тканинах. Внаслідок внутрішньоклітинного метаболічного перетворення гемцитабіну утворюється гемцитабіну моно-, ди- та трифосфат (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними метаболітами вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти гемцитабіну не були виявлені у плазмі крові або сечі. Головний метаболіт гемцитабіну, 2ʾ-дезокси-2ʾ,2ʾ-дифторуридин (dFdU), не є активним і виявляється у плазмі крові та сечі.

Виведення.

Показники системного виведення гемцитабіну коливаються від 29,2 до 92,2 л/год/м² залежно від статі та віку пацієнта (індивідуальне коливання показників становить 52,2 %). Показники виведення препарату з організму жінок є приблизно на 25 % нижчими, ніж з організму чоловіків. Показник виведення гемцитабіну знижується з віком як у жінок, так і в чоловіків, хоча виведення залишається швидким. При введенні гемцитабіну рекомендованою дозою 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій знижені показники виведення препарату як у жінок, так і чоловіків не є підставою для зниження дози гемцитабіну.

Виведення із сечею: менше 10 % введеного препарату виводиться із сечею в незміненому вигляді.

Показники ниркового кліренсу коливаються від 2 до 7 л/год/м².

Протягом тижня після введення гемцитабіну з організму виводиться від 92 % до 98 % введеної дози, 99 % – із сечею, переважно у формі dFdU, і 1 % введеної дози виводиться з калом.

Кінетика dFdСТР.

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарних клітинах периферичної крові, отже, наведена нижче інформація стосується саме цих клітин. При введенні гемцитабіну дозами від 35 до 350 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій рівноважна внутрішньоклітинна концентрація dFdСТР пропорційно зростає з 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрації гемцитабіну у плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність цих клітин.

Термінальний період напіввиведення dFdCTP становить 0,7-12 годин.

Кінетика dFdU.

Максимальна концентрація dFdU у плазмі крові (досягається через 3-15 хвилин після закінчення 30-хвилинної інфузії дозою 1000 мг/м² поверхні тіла) становить 28-52 мкг/мл.

Мінімальна концентрація dFdU у плазмі крові при введенні гемцитабіну 1 раз на тиждень становить 0,07-1,12 мкг/мл без очевидного накопичення.

Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середня тривалість періоду напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон − 33-84 години).

Утворення dFdU з початкової сполуки: 91-98 %.

Середній обʾєм розподілу dFdU у центральному відділі – 18 л/м² (діапазон − 11-22 л/м²).

Середній обʾєм розподілу dFdU при динамічній рівновазі (V_SS) – 150 л/м² (діапазон − 96-228 л/м²).

Тканинний розподіл – екстенсивний.

Середній кліренс dFdU – 2,5 л/год/м² (діапазон 1-4 л/год/м²).

Виведення із сечею – повне.

Комбінована терапія гемцитабіном та паклітакселом.

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і паклітакселу фармакокінетичні характеристики обох препаратів не змінюються.

Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином.

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і карбоплатину фармакокінетичні характеристики обох препаратів не змінюються.

Порушення функції нирок.

Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня тяжкості (рівень гломерулярної фільтрації − від 30 до 80 мл/хв) не завдає стійкого, вірогідного впливу на фармакокінетичні характеристики гемцитабіну.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01В С05.

Специфічних досліджень взаємодії не проводили.

Радіотерапія.

Супутня радіотераnія (разом або ≤ 7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загрозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагіту та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією із очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовували разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м² 4 рази) та цисплатину (80 мг/м² 2 рази) упродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до або після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної памʾяті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомляли про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої гарячки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

Діюча речовина: гемцитабін;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 40 мг гемцитабіну (у формі гідрохлориду гемцитабіну);

інші складові: хлористоводнева кислота розведена, вода для ін'єкцій.

Дослідження впливу гемцитабіну на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Однак відомо, що гемцитабін може спричиняти легку або помірну сонливість, особливо у комбінації з алкоголем. Тому пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортом або роботи з механізмами, поки вони не переконаються у відсутності у них сонливості.

Вагітність. Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність. У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої адʾювантної/неоадʾювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначати антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легенів недрібноклітинний. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін «Ебеве» як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою або метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін «Ебеве» показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін «Ебеве» показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими або метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Терапію із застосуванням гемцитабіну призначає винятково лікар-онколог, який має достатню кваліфікацію для проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендується доза Гемцитабіну «Ебеве» 1000 мг/м², вводити шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати у перший, восьмий і пʾятнадцятий дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м² у перший день після Гемцитабіну «Ебеве» або в другий день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза Гемцитабіну «Ебеве» становить 1000 мг/м², вводити шляхом внутрішньовенного введення протягом 30 хвилин 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного четвертого тижня. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Пацієнти літнього віку. Рекомендована доза становить 1000 мг/м², вводити шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м² поверхні тіла, вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин у перший та восьмий дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/ м² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м² ) вводити у перший день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м²) протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у перший і восьмий дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якою зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсолютна кількість гранулоцитів щонайменше 1,500 (×10⁶/л).

Рак яєчників.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у перший та восьмий дні 21-денного циклу. У перший день циклу після Гемцитабіну «Ебеве» вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза Гемцитабіну «Ебеве» – 1000 мг/м², вводити внутрішньовенно протягом 30 хвилин. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім

1 тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити Гемцитабін «Ебеве» у дозі 1250 мг/м². Гемцитабін «Ебеве» вводити в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності, індивідуальний підбір дозu, методи припинення лікування.

Модифікація дози повʾязана із негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне обʾєктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу Гемцитабіну «Ебеве» можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до насупної градації. (Поки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися).

Модифікація дози, повʾязана з гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують Гемцитабін «Ебеве» , перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (×10⁶/л).

Протягом циклу лікування.

У разі необхідності дозу Гемцитабіну «Ебеве» можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

*Від введення дози протягом циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 50000 (×10⁶/л).

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не < 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (×10⁶/л).

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (×10⁶/л).

Модифікація дози, повʾязана із гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для усіх показань.

Дозу Гемцитабіну «Ебеве» необхідно зменшити до 75 % від повної дози, що вводилась на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

Абсолютна кількість гранулоцитів < 500×10⁶/л протягом понад 5 діб.

Абсолютна кількість гранулоцитів < 100×10⁶/л протягом понад 3 діб.

Фебрильна нейтропенія.

Кількість тромбоцитів < 25 000×10⁶/л.

Відкладення циклу у звʾязку з проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначати пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (˃ 65 років). Препарат добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Метод застосування.

Препарат слід розводити перед застосуванням. Для введення препарату рекомендовано обирати великі судини для запобігання ушкодження судин та екстравазації.

Необхідну кількість розчину слід помістити в інфузійний мішок або пляшку, дотримуючись вимог стерильності. Препарат застосовувати в отриманій концентрації або після подальшого розведення 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози. Розчин ретельно перемішувати, акуратно похитуючи мішок або пляшку.

Гемцитабін «Ебеве» добре переноситься протягом проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку виникнення гематоми необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливості щодо застосування

Особливі заходи безпеки

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м² шляхом

30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

Зберігати при температурі 2-8 °С. Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими речовинами, окрім 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози.

Дані щодо стабільності після першого відкриття флакона:

Хімічна та фізична стабільність була продемонстрована протягом 28 днів при температурі 2-8 °С та при кімнатній температурі (15-25 °C).

З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід вводити негайно. Якщо його не використати негайно, визначення тривалості періоду та умов зберігання покладається на відповідальність користувача; як правило, тривалість зберігання не повинна перевищувати 24 годин при температурі 2-8 °C, якщо відкриття флакону не було проведено в контрольованих та атестованих стерильних умовах.

Термін придатності після розведення:

Хімічна та фізична стабільність приготовленого розчину лікарського засобу шляхом розведення 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду, була продемонстрована протягом 28 днів при температурі 2-8 °С та при кімнатній температурі.

З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід вводити негайно. Якщо його не використати негайно, визначення тривалості періоду та умов зберігання покладається на відповідальність користувача; як правило, тривалість зберігання не повинна перевищувати 24 годин при температурі 2-8 °C, якщо приготування розчину не було проведено в контрольованих та атестованих стерильних умовах.

Протипухлинний засіб, що чинить цитостатичну дію, який пов'язаний з інгібуванням синтезу ДНК.